SK286568B6 - Inhibítory farnezyl proteín transferázy - Google Patents

Inhibítory farnezyl proteín transferázy Download PDF

Info

Publication number
SK286568B6
SK286568B6 SK1173-98A SK117398A SK286568B6 SK 286568 B6 SK286568 B6 SK 286568B6 SK 117398 A SK117398 A SK 117398A SK 286568 B6 SK286568 B6 SK 286568B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
room temperature
benzodiazepine
tetrahydro
solution
Prior art date
Application number
SK1173-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK117398A3 (en
Inventor
Charles Z. Ding
T. Hunt John
Soong-Hoon Kim
Toomas Mitt
Raheev Bhide
Katerina Leftheris
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26683350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286568(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK117398A3 publication Critical patent/SK117398A3/sk
Publication of SK286568B6 publication Critical patent/SK286568B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísané sú benzodiazepínové deriváty, ktoré sú inhibítormi farnezyl proteín transferázy, a farmaceutické prostriedky s ich obsahom určené na inhibovanie prenylových transferáz alebo farnezyl proteín transferáz, na inhibovanie tumorov, liečenie chorôb, ktoré môžu mať vzťah s cestami transdukcie signálu fungujúcimi pomocou Ras-proteínov, liečenie chorôb, ktoré sú spojené s proteínmi posttranslačne modifikovanými enzýmom farnezyl proteín transferázou, alebo na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s proteínmi posttranslačne modifikovanými enzýmom geranylgeranyl proteín transferázou.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka benzodiazepínových derivátov ďalej vymedzených vzorcov a ich farmaceutický prijateľných solí, taktiež farmaceutického prostriedku s ich obsahom a použitia takéhoto farmaceutického prostriedku na inhibíciu opísanú ďalej.
Doterajší stav techniky
Trieda RAS génov u cicavcov zahrnuje tri gény, H-RAS, K-RAS a N-RAS. Proteíny RAS patria do triedy proteínov pre väzbu a hydrolýzu GTP, ktoré riadia rast a diferenciáciu buniek. Nadprodukcia normálnych RAS proteínov alebo mutácie, ktoré inhibujú aktivitu ich GTP-ázy, môže viesť k nekontrolovanému deleniu buniek.
Transformačná aktivita RAS je závislá od umiestnenia proteínu na plazmatických membránach. Väzba na membránu sa deje pomocou radu posttranslačných modifikácií cytosolických RAS proteínov. Prvým a riadiacim krokom v tejto postupnosti udalostí je famezylácia proteínov. Reakcia je katalyzovaná enzýmom farnezyl proteín transferázy (FPT) a famezyldifosforečnanom (FPP), ktorý v tejto reakcii slúži ako donorovú skupina famezylu. RAS C-zakončenia obsahujú sekvenčný motív označovaný „Cys-AaarAaa2-Xaa“ box (CAAX box), kde Cys je cysteín, Aaa je alifatická aminokyselina a Xaa je serín alebo metionín. Famezylácia prebieha na cysteinylovom zvyšku CAAX boxu (cys-186), pripojením prenylovej skupiny na proteín pomocou tioéterovej väzby.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny zvolené zo súboru, ktorý obsahuje
(R)-7-ky ano-2,3,4,5 -tetrahydro-1 -(1 Η-4-imidazolylmety 1)-4-( 1 -oxobuty l)-3 -(fény lmety 1)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(2-metyl-1 -oxopropyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
SK 286568 Β6
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4benzodiazepin
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-[( 1 -metyletyl)-sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-l ,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(fluórfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3 -(fenylmetyl)- IH-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(3-kyanofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-1,4-benzodiazepín
(R)-4-[(3-brómfenyl)sulfonyl]-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylinetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
(R)-N-{5-[(7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzo-4-diazepmyl)sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl}-acetamid
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(fenylsulfony 1)-3-( fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín-7-karbonitril
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfony 1)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-[(5-bróm-2-tienyl)sulfonyl]-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-3 -(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepín
SK 286568 Β6 (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(pyridylmety 1)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-2-imidazolylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodÍazepm-7-karbonitril
(R)-4-benzoyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)- 1H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-lH15 -1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(2-trifluórmetylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(2-trifluórmetoxyfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-f(2-metoxykarbonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
(R)-7-kyano-4-[(2-metylsulfonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tvoriť soli, ktoré sú tiež zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Prednosť sa dáva farmaceutický prijateľným soliam (teda netoxickým, fyziologicky prijateľným), hoci ostatné soli sú tiež užitočné, napríklad pri izolácii alebo čistení zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tvoriť soli s alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík a lítium, s kovmi alkalických zemín, ako sú vápnik a horčík, s organickými bázami, ako sú dicyklohexylamín, tribufyl-amúi, pyridín a aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín a podobne. Takéto soli sa môžu získať, napríklad výmenou protónov karboxylovej kyseliny v zlúčeninách podľa tohto vynálezu, pokiaľ tieto karboxylovú kyselinu obsahujú, s požadovaným iónom v prostredí, v ktorom sa soľ vyzráža, alebo vo vodnom prostredí s následným odparením. Ostatné soli môžu byť tvorené spôsobmi známymi odborníkom v odbore.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tvoriť soli s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Takéto soli zahrnujú tie, ktoré sa tvoria s chlorovodíkom, kyselinou hydroxymetánsulfónovou, bromovodíkom, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou maleínovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou a rôzne ďalšie (napríklad nitráty, fosfáty, boráty, tartráty, citráty, sukcináty, benzoáty, askorbáty a salicyláty). Takéto soli môžu byť tvorené reakciou zlúčenín podľa tohto vynálezu s ekvivalentným množstvom kyseliny v prostredí, v ktorom sa soľ vyzráža alebo v prostredí vodnom, s následným odparením.
Navyše môžu byť tvorené zwiterióny („vnútorné soli“).
Ďalej bude jasné, že solváty (napríklad hydráty) zlúčenín podľa tohto vynálezu sú tiež v rozsahu uvedeného vynálezu. Postupy solvatácie sú v odbore všeobecne známe.
Použitie a prospešnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítory famezyl proteín transferázy. Sú teda užitočné pri liečení rozličných rákovín vrátane nasledujúcich (bez toho, aby boli obmedzené iba na ne):
- karcinóm vrátane karcinómov močového mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc vrátane rakoviny malej pľúcnej bunky, vaječníka, prostaty, semenníkov, pankreasu, pažeráka, žalúdka, žlčníka, krčka maternice, štítnej žľazy a kože vrátane rakoviny dlaždicových buniek,
- hematopoetické tumory miazgové vrátane leukémie, akútnej lymfocytickej leukémie, akútnej lymfoblastic kej leukémie, lymfóm B-buniek, lymfóm T-buniek, Hodkinov lymfóm, ne-Hodkinov lymfóm, lymfóm vlasovej bunky a Burkettov lymfóm,
- hematopoetické tumory myeloidné vrátane akútnych a chronických myelogénnych leukémií, myelodysplastického syndrómu a promyelocytickej leukémie,
- tumory centrálneho a periférneho nervového systému vrátane astrocytómu, neuroblastómu, gliómu a schwannómov,
- tumory mezenchymálneho pôvodu vrátane fíbrosarkómu, rabdomyosarkómu a osteosarkómu,
- ostatné tumory vrátane melanómu, pigmentózneho xenoderma, keratoaktantómu, seminónu, tyreotorického folikulámeho karcinómu a teratokarcinómu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú obzvlášť užitočné pri liečení tumorov, ktoré majú vysoký výskyt RAS postihnutia, ako sú tumory hrubého čreva, pľúc a pankreasu a tumorov, pri ktorých prenyl transferáza prispieva k udržiavaniu, rastu či vývoja tumoru. Podávaním prostriedkov obsahujúcich jednu zlúčeninu (alebo ich kombinácií) podľa tohto vynálezu, je zoslabený vývoj tumoru u cicavca alebo je znížená závažnosť tumoru, alebo je výsledkom regresia tumoru.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež inhibovať angiogenézu tumoru, a tým ovplyvňovať rast tumorov. Takéto anti-angiogenetické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť tiež užitočné pri liečení určitých foriem slepoty, majúcich vzťah k retinálnej vaskularizácii.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež môžu byť užitočné pri liečení iných chorôb, ako rakovina, ktoré môžu mať vzťah s cestami transdukcie signálu, fungujúcimi pomocou RAS, napríklad neurofibroblastémia, ateroskleróza, fibróza pľúc, artritída, lupienka, glomeruláma nefritída, restenóza, nasledujúca po angioplastike alebo vaskulámej operácii, tvorba hypertrofických jaziev, polycystická choroba obličiek alebo endotoxický šok. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť užitočné ako antifungálne prostriedky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu spôsobiť alebo inhibovať apoptózu, fyziologický postup odumierania buniek, rozhodujúci o normálnom vývoji a homeostáze. Zmena apoptotických ciest prispieva k patogenéze mnohých chorôb u človeka. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu ako modulátory apoptózy budú užitočné pri liečení mnohých ľudských chorôb s odchýlkami v apoptóze vrátane rakoviny (najmä, nie však obmedzené len na folikuláme lymfómy, karcinómy s mutáciami p53, od hormónov závislé tumory prsníka, prostaty a vaječníkov a prekancerogénne poškodenia, ako je rodinná adenomatózna polypóza), vírusová infekcia (vrátane alebo bez obmedzenia len na herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein-Barrovej, vírus Sindbis a adenovírus), autoimúnne choroby (vrátane, ale bez obmedzenia len na systemický lupus erythematosus, imunitou zapríčinené glomeruláme nefritídy, reumatické artritídy, lupienky, zápalové črevné choroby a autoimunitný diabetes mellitus), neurodegeneratívne poruchy (vrátane, ale bez obmedzenia len na Alzheimerovu chorobu, demencie zapríčinené AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, pigmentové zvrhlosti sietnice, atrofie chrbtových svalov a mozočkové atrofie), AIDS, myelodysplastické syndrómy, aplastické anémie, ischemické traumy spojené s myokardiálnymi infarktmi, mŕtvica a reperfuzne poškodenia, arytmie, ateroskleróza, choroby pečene vyvolané toxínmi alebo vyvolané alkoholom, hematologické choroby (vrátane, ale bez obmedzenia len na chronické anémie a aplastické anémie), degeneratívne choroby muskuloskeletálnej sústavy (vrátane, ale bez obmedzenia len na osteoporózy a artritídy), na aspirín citlivá rinosinusitída, cystická fibróza, roztrúsená skleróza, choroby obličiek a bolesti pri rakovinách.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež byť užitočné pri liečení chorôb spojených so substrátmi farnezyl transferázy inými, ako je RAS (napríklad pečeňové membrány, transducín, rodopsínkináza, cGMP fosfodiesteráza, TC21, fosforylázakináza, Rap2, RhoB, RhoE, PRL1), ktoré sú tiež posttranslačne modifikované enzýmom famezyl proteín transferázou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež pôsobiť ako inhibítory ostatných prenylových transferáz (napríklad geranylgeranyl transferáza I a II), a teda môžu byť účinné pri liečení chorôb spojených s ostatnými prenylovými modifikáciami (napríklad geranylgeranylácie) proteínov (napríklad produkty génov rap, rab, rac a rho a podobne), napríklad môžu nájsť použitie ako lieky proti infekciám vírusu Hepatitis delta (HDV), ako naznačuje nedávne zistenie, že geranylgeranylácia veľkej izoformy delta antigénu HDV je nutnou podmienkou na produktívnu vírusovú infekciu (J. S. Glen a kol., Science, 256,1331 (1992)).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež užitočné v kombinácii so známymi protirakovinovými a cytotoxickými prostriedkami a ošetreniami vrátane ožarovania. Ak sú pripravované ako pevné dávky, takéto kombinovanie produktov používa zlúčeniny podľa tohto vynálezu v rozsahu dávkovania opísanom ďalej a ostatné farmaceutický účinné prostriedky v ich schválenom rozsahu dávkovania. Pokiaľ je spoločná príprava nevhodná, môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu a známe protirakovinové alebo cytotoxické prostriedky a liečba vrátane ožarovania použité postupne.
Skúšky famezyl transferázy sa môžu vykonať, ako je opísané vo V. Manne a kol., Drug Development Research, 34, 121 - 137 (1995). Zlúčeniny z príkladov 6 až 13, 15 až 20,22 až 24 a 27 až 33 inhibovali famezyl transferázu s hodnotami IC50 medzi 0,1 nM a 100 μΜ.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu spracovávať s farmaceutickým vehikulom alebo rozpúšťadlom na orálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, intraabdominálne, intramuskuláme, rektálne, vaginál
SK 286568 Β6 ne alebo miestne podávanie. Orálne podávanie môže zahrňovať použitie prostriedkov na pomalé uvoľňovanie, ako sú biodegradabilné polyméry alebo východiskové látky. Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravované bežným spôsobom s použitím pevných alebo tekutých vehikúl, rozpúšťadiel a prísad vhodných na požadovaný spôsob podávania. Orálne môžu byť zlúčeniny podávané vo forme tabletiek, kapsúl, granúl, práškov a podobne. Zlúčeniny môžu byť podávané v rozsahu dávkovania od zhruba 0,05 do 200 mg/kg/deô, výhodne menej ako 100 mg/kg/deň, v jedinej dávke alebo v 2 až 4 oddelených dávkach.
Spôsob prípravy
Referenčná schéma 1
m---(CHzJnCHO
I
R«
R,
Z4 = CO, SO2, CO2, CONRs, SO3, SOjNRs, C(NCN)NR5
Krok 1
Prvý krok je dosiahnutý reakciou antranilovej kyseliny s ekvivalentným množstvom fosgénu, ako je fosgén alebo trifosgén v zmesovom rozpúšťadle voda/organické rozpúšťadlo, pri teplote v rozsahu od teploty miestnosti do 50 °C.
Krok 2
Produkt sa nechá reagovať s hydrochloridom aminokyseliny alebo hydrochloridom esteru aminokyseliny v pyridíne pri zvýšenej teplote výhodne pod spätným chladičom. Krok 2 v referenčnej schéme 1 môže byť vykonaný v dvoch krokoch, kde anhydrid kyseliny isatovej je kondenzovaný s aminokyselinou v organickom rozpúšťadle, ako je pyridín pri teplote od 0 °C do teploty varu a výsledná antraniloylaminokyselina je cyklizovaná pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, napríklad použitím HOBt/karbodiimidu v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote od 0 °C do izbovej teploty. Niektoré zlúčeniny 1 schémy 1, kde R] je halogén, nie sú komerčne dostupné. Takéto zlúčeniny 3, 4 alebo 5 z referenčnej schémy 1, kde R| je halogén, môžu byť pripravené halogenáciou zo zlúčenín 3, 4 alebo 5 v referenčnej schéme 1, kde Ri je vodík, napríklad reakciou s brómom v organickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri teplote od 0 °C do izbovej teploty. Zlúčenina 3, kde R] je arylová alebo heteroarylová skupina, môže byť pripravená zo zlúčeniny 3, kde R! je bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, kondenzáciou aryl- alebo heteroaryl-metaloidového derivátu, ako je kyselina fenylboritá v zmesovom rozpúšťadle voda/organické rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofúrán/dimetylformamid/voda, v prítomnosti paládia a bázy, napríklad uhličitanu sodného, pri teplotách od izbovej teploty do 90 °C. (Alternatívne sa zlúčenina z referenčnej schémy 1, kde Ri je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, pripraví zo zlúčeniny 2 z referenčnej schémy 5, kde Ri je bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonyloxy-skupina, reakciou arylmetaloidového derivátu, ako je kyseli na fenylboritá alebo tributylstanylpyridín v bezkyslíkatom organickom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofúrán) alebo v zmiešanej sústave rozpúšťadiel voda/organické rozpúšťadlo, ako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/toluén, v prítomnosti paládiového katalyzátora, súco je tetrakis(trifenylfosfm)paládium pri teplote od izbovej teploty do 100 °C. Odstránenie chrániacich skupín potom poskytne cieľovú zlúčeninu). Alternatívne môže byť takáto Suzukiho alebo Stillova kondenzácia uskutočnená na zlúčenine 1 z referenčnej schémy 1 alebo na zlúčenine 4 z referenčnej schémy 1 alebo na zlúčenine 5 z referenčnej schémy 1, kde neacylovaný benzodiazepínový dusík môže byť prípadne chránený, napríklad trifluóracetylovou skupinou a následne môže byť chrániaca skupina odstránená. Zlúčenina 3, kde Rje alkoxyskupina, sa pripraví alkyláciou zodpovedajúcej hydroxyzlúčeniny pri štandardných podmienkach. Zlúčenina 3, kde Ri je alkylaminoalkylarylová skupina, sa pripraví zo zlúčeniny 3, kde R] je arylaldehydová skupina, reduktívnou amináciou pri štandardných podmienkach.
Krok 3
Potom sa zlúčenina 3 nechá reagovať s redukčným činidlom, ako je tetrahydridohlinitan lítny alebo bóran v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote od izbovej teploty do teploty refluxu. Pokiaľ Ri alebo R2 obsahujú fimkčné skupiny, napríklad CO2R, ktoré sú redukované, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym na, napríklad CH2OH, budú tieto skupiny tiež redukované v kroku 3. Zlúčeniny 4 alebo 6, v ktorých Ri je CN, môžu byť pripravené zo zlúčeniny 4 alebo 6, v ktorej Rj je halogén, nahradením pomocou kyanidu medného v inertnom rozpúšťadle, ako je NMP pri zvýšenej teplote. Zlúčenina 4, v ktorej Ri je CO2H, môže byť pripravená hydrolýzou zlúčeniny 4, v ktorej Rje CN, napríklad zahrievaním s vodným roztokom hydroxidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri 100 °C, potom môže byť produkt, v ktorom Rt je CONRjR^, pripravený pri štandardných kondenzačných podmienkami na tvorbu amidovej väzby.
Krok 4
Potom je produkt acylovaný alebo sulfonylovaný pri štandardných podmienkach pri teplotách od -78 °C do izbovej teploty, napríklad reakciou s kyslým halogenidom R3COX, kde X je Cl alebo Br, v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo v zmesovom vodno/organickom rozpúšťadle, ako je napríklad hydroxid sodný/dichlórmetán, reakciou s O-fenylesterom v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, reakciou s karboxylovou kyselinou v prítomnosti spojovacieho prostriedku, napríklad DCC alebo EDC v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, reakciou s halogénmravčanom, ako je etyl-, izopropyl- alebo 4-nitrofenyl-chlórmravčan v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplotách od 0 °C do izbovej teploty v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín za tvorby karbamátov, z ktorých niektoré, napríklad 4-nitrofenylkarbamát, reagujú s amínom, napríklad Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamínom, pri teplotách od izbovej teploty do 110 °C, za tvorby močovín, reakciou s anhydridom karboxylovej kyseliny alebo sulfonylanhydridom, ako je anhydrid kyseliny jantárovej alebo trifluórmetánsulfonylanhydrid, v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, dichlórmetán alebo pyridín, pri teplotách od 0 °C až do izbovej teploty v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín, reakciou s izokyanátom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, reakciou s karbamoylchloridom RíR^NCOX, kde X je Cl alebo Br, v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamin/dimetylaminopyridín, reakciou so sulfonylhalogenidom R3SO2X, kde X je Cl alebo Br, v zmesovom vodno/organickom rozpúšťadle, ako je napríklad hydroxid sodný/CH2Cl2, reakciou s halogénsulfonátom ROSO2X, v ktorom X je Cl alebo Br, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, reakciou so sulfamoylchloridom RjI^NSO^, v ktorom X je Cl alebo Br, v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín/dimetylaminopyridín, reakciou s N-kyanotiomočovinou NH(CN)C(S)NR5Rý v prítomnosti väzbového prostriedku, ako je karbodiimid, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid pri zhruba teplote miestnosti, reakciou s kyanokarbónimidátom, ako je difenylkyanokarbónimidát vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti bázy ako diizopropyletylamín, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 80 °C, nasledovanom reakciou s amínom, ako je metylamín pri zhruba teplote miestnosti). Zlúčenina 5, v ktorej Ri je halogén, napríklad bróm, môže byť pripravená zo zlúčeniny 5, v ktorej R( je H, reakciou s halogenačným činidlom, napríklad tetrabutylamóniumperbromidom, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, pri zhruba teplote miestnosti. Kde R] alebo R2 obsahujú CH2OH, môže byť acylácia vykonaná spôsobom ako na získanie diamidesteru, ester môže byť potom rozštiepený, napríklad metoxidom sodným v metanole a výsledný alkohol je oxidovaný na kyselinu, napríklad Jonesovým činidlom, Nl amid môže potom byť rozštiepený, napríklad hydroxidom draselným, vo vodnom metanole za varu pod spätným chladičom a kyselina môže byť zlúčená s amínmi pri štandardných podmienkach pre väzbu peptidu za tvorby zlúčeniny 5 z referenčnej schémy 1, v ktorej R| alebo R2 je karboxamid. Kde Ri alebo R2 obsahujú CH2O-Prot, môže byť chrániaca skupina odstránená, napríklad Boe spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán za tvorby zlúčenín 5 alebo 6, v ktorých Ri alebo R2 je CH2OH. Zlúčenina 5, kde R] alebo R2 je aryloxyalkylová skupina, sa pripraví zo zlúčeniny 5, v ktorej R! alebo R2 je
SK 286568 Β6
CH2OH, transformáciou alkoholu na odstupujúcu skupinu, ako je trifluórmetánsulfonát, napríklad spracovaním s anhydridom kyseliny trifluómetánsulfónovej v dichlórmetáne pri -40 °C a nahradením solí aralkoxidu, napríklad v dichlórmetáne pri teplotách rozsahu od -40 °C do izbovej teploty. Zlúčenina 5, v ktorej Ri alebo R2 je CH2NH2, sa pripraví zo zlúčeniny 5, v ktorej Ri alebo R2 je CH2OH, transformáciou alkoholu na odstupujúcu skupinu, ako je trifluórmetánsulfonát, napríklad spracovaním s anhydridom kyseliny trifluórmetánsulfónovej v dichlórmetáne pri -40 °C a nahradením amoniakom, napríklad v dichlórmetáne pri teplotách v rozsahu od -40 °C do izbovej teploty. Amín môže byť následne pripojený na karboxylové kyseliny použitím štandardných podmienok pre amidovú väzbu. Kde je zlúčenina 5 sulfonylovaná β-haloalkylsulfonylhalogenidom, halogenid môže potom byť odstránený zásadou, ako je diizopropyletylénamín a do výsledného nenasýteného sulfónamidu môže byť pridaný nukleofíl, ako je dimetylamín alebo imidazolát sodný, spracovaním v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dichlórmetán pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do teploty refluxu. Keď zlúčenina 5 je acylovaná alebo sulfonylovaná acylačným alebo sulfonačným činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu, napríklad chlorid alebo bromid, môže byť táto odstupujúca skupina nahradená nukleofilmi, napríklad amínmi, ako je dimetylamín alebo N-metylpiperazín, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín pri teplotách od 0 °C až do 110 °C.
Krok 5
Potom môžu byť rozličné produkty podrobené redukčnej alkylácii v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny octovej, redukčného činidla, napríklad nátriumtríacetoxybórhydridu NaBH(OAc)3 v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri zhruba teplote miestnosti. Reduktívna alkylácia môže tiež byť vykonaná použitím vodíka a katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, v rozpúšťadle, ako je etanol, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri zhruba teplote miestnosti.
Potom môže byť zlúčenina z referenčnej schémy 1, kde Rt je halogén, metalovaná a reakcia prerušená, napríklad vodou, za tvorby zlúčeniny, kde Ri je vodík alebo reagovať s oxidom uhličitým za tvorby zlúčeniny, kde R] je CO2H, táto kyselina môže byť zlúčená s amínmi pri štandardných podmienkach pre peptidovú väzbu za tvorby zlúčenín z referenčnej schémy 1, kde R] je karboxamid. Zlúčenina z referenčnej schémy 1, v ktorej Rt je halogén, môže byť metalovaná a prerušená ketónom, ako je cyklohexanón, nasledovaná redukciou alkoholu, napríklad kyselinou trifluóroctovou/bórhydridom sodným, za tvorby zlúčeniny, v ktorej R! je, napríklad cyklohexylová skupina. Zlúčenina z referenčnej schémy 1, v ktorej imidazol obsahuje 2-dimetyl-aminometylovú skupinu, môže byť pripravená pri štandardných podmienkach Mannichovej reakcie. Zlúčenina zo schémy 1, kde Ri je OH, môže byť pripravená zo zlúčeniny schémy 1, v ktorej Rj je OMe, dealkyláciou, napríklad spracovaním s BBr3. Zlúčenina z referenčnej schémy 1, v ktorej R| je aryloalkyl, môže byť pripravená zo zlúčeniny z referenčnej schémy 1, v ktorej R] je HOalkyl Mitsunobuovou reakciou s arylalkoholom. Zlúčenina z referenčnej schémy 1, kde R3 je aryl-NH2 alebo heteroaryl-NH2, môže byť pripravená zo zlúčeniny z referenčnej schémy 1, v ktorej R3 je aryl-NO2 alebo heteroaryl-NO2, redukciou (napríklad chloridom cínatým) pri štandardných podmienkach. Produkt môže byť ďalej acylovaný, sulfonylovaný alebo reduktivne aminovaný pri štandardných podmienkach.
Referenčná schéma 2
H
Rs
Zi = CO, SO2
Krok 1
V referenčnej schéme 2 je východisková látka redukovaná hydrogenáciou v prítomnosti oxidu platiny. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti alkoholu, napríklad etanolu, pri zhruba teplote miestnosti.
Krok 2 a 3
Produkt je ďalej monoacylovaný alebo monosulfonylovaný pri štandardných podmienkach pri teplotách od -78 °C do izbovej teploty (napríklad reakciou s halogenidom kyseliny R2COX, kde X je Cl alebo Br, v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile, alebo v zmesovom vodnom/organickom rozpúšťadle, ako je napríklad hydroxid sodný/ metylénchlorid alebo reakciou so sulfonylhalogenidom R3SO2X, kde 10 X je Cl alebo Br, v organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín). Potom je produkt podrobený reduktívnej alkylácii, ako je naznačené v poslednom kroku schémy 1.
Referenčná schéma 3
H
Zi — CO, SO2 r3
V referenčnej schéme 3 je zlúčenina 1 vhodne chránená, napríklad zerc-butoxykarbonylovou skupinou. Reakcia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofúráne pri zhruba teplote miestnosti. Zlúčenina 2, v ktorej R3 je amín, môže byť selektívne acylovaná, napríklad reakciou s izobutylchlórmravčanom v inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletyl15 amín pri zhruba teplote miestnosti. Zlúčenina 2, v ktorej Rt je R5C0NH, a iný Rt je Br, sa pripraví zo zlúčeniny, v ktorej Rt je R5CONH, bromáciou napríklad tetrabutylamóniumtribromidom, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, pri zhruba teplote miestnosti. Potom sa zlúčenina 2 nechá reagovať so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec R3COC1 v prítomnosti pyridínu v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplotách od zhruba 0 °C do izbovej teploty. Potom je zo zlúčeniny 3 odstránená chrániaca skupina reakciou, napríklad s kyselinou trifluóroctovou v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlóretán, pri zhruba teplote miestnosti. Následne je zlúčenina 4 podrobená reduktívnej alkylácii podľa postupu naznačeného v referenčnej schéme 1.
Referenčná schéma 4
Zlúčenina 1 z referenčnej schémy 4 sa nechá reagovať so zlúčeninou majúcou všeobecný vzorec R2COCO2Me v prítomnosti organickej kyseliny, napríklad kyseliny octovej, redukčného činidla, ako je kyanobórhydrid sodný alebo nátriumtriacetoxybórhydrid, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri zhruba teplote miestnosti. Z medziproduktu sa potom odstráni chrániaca skupina reakciou s napríklad kyselinou trifluóroctovou v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri zhruba teplote miestnosti a uskutoční sa cyklizácia zahrievaním napríklad pri 60 °C za tvorby zlúčeniny 2. Zlúčenina 2 je potom podrobená reduktívnej alkylácii, ako je naznačené v referenčnej schéme 1, za tvorby zlúčeniny 3. Zlúčenina 3 môže byť redukovaná, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym na zlúčeninu 4, ktorá môže podľa referenčnej schémy 12 ďalej reagovať za tvorby zlúčeniny 6. Inou možnosťou je, že zlúčenina 2 je redukovaná na zlúčeninu 5, ako je naznačené v referenčnej schéme 1 a zlúčenina 5 sa nechá reagovať, ako je naznačené v referenčnej schéme 1.
Referenčná schéma 5
Prot
Z, = CO, SO2, COí, CONR& SO3, SO2NR5
V referenčnej schéme 5 je zlúčenina 1 chránená reakciou napríklad s trifenylmetylchloridom alebo anhydridom Boe v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo tetrahydrofuráne, pri teplotách od zhruba izbovej teploty do teploty refluxu. Potom sa zlúčenina 2 nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R4-L, v ktorej L je odstupujúca skupina, ako je trifluórmetánsulfonát, v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách od zhruba -78 °C do izbovej teploty. R4 môže obsahovať chrániacu skupinu, napríklad ftalimid, ktorú možno odstrániť, napríklad hydrazínom. Reakcia z referenčnej schémy 5 s R4-L môže byť tiež vykonaná so zlúčeninou 1 za priameho získania zlúčeniny 3, bez chránenia/odstránenia chrániacej skupiny.
Referenčná schéma 6
Z, = CO, SO2
V referenčnej schéme 6 kyanoacetylaminokyselina reaguje s ditiandiolom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, v prítomnosti báz, ako sú piperidín a trietylamín, pri teplotách od zhruba izbovej teploty do 80 °C. Medziprodukt je potom cyklizovaný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je pyridín, v prítomnosti katalyzátora, ako je hydrochlorid pyridínia, pri zvýšenej teplote, ako je 130 °C. Potom sa zlúčenina 2 nechá reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 1.
Referenčná schéma 7
Z, = CO, SO2, CO2, CONR5, SO2NR5 U, · CO, SO2, CO2, CONR5, SO2NRs alebo chýba
Zlúčenina 1 z referenčnej schémy 7 je podrobená redukcii (napríklad Fe, chloridom cínatým alebo chloridom titanitým) za bežných podmienok. Zlúčenina 2 je acylovaná alebo sulfonylovaná pri štandardných podmienkach (napríklad reakciou s anhydridom a acylačným katalyzátorom, ako je DMAP, reakciou s halogenidom kyseliny, reakciou s karboxylovou kyselinou pri štandardných podmienkach pre peptidovú väzbu, reakciou s alkoxykarbonylchloridom, reakciou s izokyanátom, reakciou so sulfonylhalogenidom alebo reakciou so sulfamoylchloridom) alebo reduktívne alkylovaná pri štandardných podmienkach (napríklad reakciou s aldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanobórhydrid sodný alebo nátriumtriacetoxybórhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri teplotách od zhruba 0 °C do izbovej teploty).
Referenčná schéma 8
CO2H halogén
NH2
r2
Z7 = CO, SO2, CONR5, SO2NRg
SK 286568 Β6
Zlúčenina 1 z referenčnej schémy 8 sa nechá reagovať s etyléndiamínom a produkt 2 je podrobený redukcii, selektívnej acylácii alebo sulfonylácii a reduktívnej alkylácii za vzniku zlúčeniny 3, ako je naznačené v referenčnej schéme 1. Prípadne môže byť krok 1 z referenčnej schémy 8 vykonaný v dvoch krokoch, pri ktorých je etyléndiamín kondenzovaný s halogenovaným heterocyklom buď neriedený alebo v organickom rozpúšťadle pri zvýšenej teplote a výsledná aminokyselina je cyklizovaná pri štandardných podmienkach pre tvorbu amidovej väzby, napríklad použitím HOBt/karbodiimidu v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo pyridín, pri teplotách od 0° C do izbovej teploty. Niektoré zlúčeniny 1 z referenčnej schémy 8, v ktorých Ri je halogén, nie sú komerčne dostupné. Takáto zlúčenina 2 z referenčnej schémy 8, v ktorej Ri je halogén, môže byť pripravená halogenáciou zo zlúčeniny 2 z referenčnej schémy 8, v ktorej Ri je vodík, napríklad reakciou s brómom v organickom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplotách od 0 °C do izbovej teploty. Zlúčenina 2, v ktorej R, je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, môže byť pripravená zo zlúčeniny 2, v ktorej Ri je halogén alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina, štandardnou Suzukiho alebo Stillovou kondenzáciou, ako je opísané pre krok 2 z referenčnej schémy 1. Následne je produkt podrobený redukcii, acylácii alebo sulfonylácii, a reduktívnej alkylácii, ako je naznačené v referenčnej schéme 1. Zlúčenina 2 z referenčnej schémy 8 môže byť samotná podrobená reduktívnej alkylácii s imidazolom obsahujúcim aldehydovú skupinu, ako je naznačené v referenčnej schéme 1, za získania zlúčeniny.
Referenčná schéma 9 (aldehydy imidazolu) •CHO
CH=CHCO2Et (CHs^CHO /N>
H2N(CH2)n—C -η---CH2OH
I Boe
Niektoré aldehydy imidazolu sa pripravia, ako je uvedené ďalej. Imidazol obsahujúci aldehyd sa podrobí Wittigovej reakcii so zlúčeninou typu trietylfosfonoacetátu v prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetoxyetän, pri teplotách od zhruba 0 °C do izbovej teploty. Produkt je hydrogenovaný v alkohole, napríklad etanole, pri zhruba teplote miestnosti a redukovaný reakciou s DIBAL napríklad v dichlórmetáne pri teplote asi -78 °C. Niektoré imidazolylalkanoly obsahujúce aminoalkylovú skupinu, pripravené známymi metódami (napríklad Buschauer a kol., Árch. Pharm., 315,563 (1982)), sú prípadne chránené skupinou Boe, ako je ukázané v referenčnej schéme 3, krok 1 a podrobené oxidácii, napríklad za Swemových podmienok.
Referenčná schéma 10
N MgB/Nx (z jL_CHO ____ { ~CH(NH2)CH2CHCH2
I
Ri
SK 286568 Β6
Referenčná schéma 10 (pokračovanie) —-CH(NHTeoc)CH2CHCH2 ---*- < ^CH(NHTeoc)CH2CHO
N> W
Ri
Zf = CO, SO2
V referenčnej schéme 10 východisková látka reaguje s alylmagnéziumbromidom v prítomnosti lítiumhexametyldisilazidu v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách od zhruba -78 °C do izbovej teploty. Produkt je chránený, napríklad Teoc skupinou, vo vodno/organickom rozpúšťadle, napríklad vodnom dioxáne, pri zhruba teplote miestnosti. Produkt sa oxiduje reakciou napríklad s oxidom osmičelým/jodistanom sodným vo vodnom dioxáne pri zhruba teplote miestnosti. Ďalej sa produkt podrobuje reduk10 tívnej alkylácii, ako je naznačené v referenčnej schéme 1 a následne je z produktu odstránená chrániaca skupina pomocou tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne pri teplotách od izbovej teploty do 50 °C.
Referenčná schéma 11
r3
V referenčnej schéme 11 sa východisková látka redukuje napríklad pomocou tetrahydridohlinitanu lítneho v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad glykoldimetyléteri, pri teplotách od zhruba 0 °C do teploty varu.
SK 286568 Β6
Referenčná schéma 12
Z] = chýba, CO, SO2, CO2, CONR5, SO3, SO2NR5
V kroku 1 referenčnej schémy 12 sa benzodiazepin, chránený jednou skupinou, ako je opísané v referenčnej schéme 3, kondenzuje s prípadne chránenou karboxylovú kyselinu obsahujúcim imidazolom s použitím postupov na tvorbu štandardnej amidovej väzby, ako je izobutylchlórmravčan v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách od -30 °C do izbovej teploty. V kroku 2 referenčnej schémy 12 je výsledný amid redukovaný, napríklad bóranom v organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplotách od izbovej teploty do teploty varu. Zlúčenina 3 z referenčnej schémy 12 môže obsahovať nitroskupinu, ktorá môže byť redukovaná, napríklad chloridom titanitým, na aminoskupinu, ktorá môže byť potom acylovaná alebo sulfonylovaná, ako je opísané v referenčnej schéme 7. V kroku 3 referenčnej schémy 12 je odstránená skupina chrániaca aminoskupinu (napríklad Boe pôsobením kyseliny, ako je TFA v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid). V kroku 4 referenčnej schémy 12 výsledná zlúčenina reaguje pri štandardných podmienkach so širokou paletou aktívnych acylačných alebo sulfonylačných činidiel za tvorby príslušnej zlúčeniny, ako kyseliny za podmienok karbodiimidu alebo chloridu kyseliny na tvorbu amidov, karboxyláty alebo chlórmravčany na tvorbu karbamátov, karbamoylchloridy alebo izokyanáty na tvorbu močovín, sulfonylchloridy na tvorbu sulfónamidov, halogénsulfonáty na tvorbu sulfamátov, sulfamoylchloridy na tvorbu sulfonylmočovín. V kroku 4 referenčnej schémy 12 výsledná zlúčenina alternatívne reaguje pri štandardných podmienkach reduktívnej aminácie s aldehydmi, ako je opísané v kroku 5 referenčnej schémy 1, za tvorby príslušných zlúčenín. Prípadne pokiaľ je imidazol chránený, potom je odstránená chrániaca skupina.
Referenčná schéma 13 ako je v referenčnej schéme 12
Benzodiazepín s jednou chrániacou skupinou, ako je opísaný v referenčnej schéme 3, je v kroku 1 referenčnej schémy 13 reduktívne alkylovaný imidazol obsahujúcim aldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanobórhydrid sodný alebo nátriumtriacetoxybórhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlóretán alebo dimetylformamid, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri teplotách od 0 °C do izbovej teploty. Potom sa produkt nechá reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 12. Produkt 2 môže byť napojený na pevný nosič, napríklad polystyrénovú živicu a reakcie z referenčnej schémy 1 sa môžu vykonávať na látke naviazanej na živicu. Oddelenie od nosiča, napríklad spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, v prítomnosti látky zachytávajúcej vedľajšie produkty, ako je trietylsilán, pri zhruba teplote miestnosti, potom poskytne zlúčeninu 6 z referenčnej schémy 1.
Referenčná schéma 14
napr. referenčná schéma 1 alebo 3
V kroku 1 referenčnej schémy 14 je aminobenzoová kyselina reduktívne aminovaná s N-chráneným aminoaldehydom pri štandardných podmienkach, napríklad reakciou s hydridovým činidlom, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid alebo kyanobórhydrid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo metanol, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri teplotách od 0 °C do zhruba izbovej teploty. Z produktu je odstránená chrániaca skupina, napríklad odstránenie Boe spracovaním s kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo chlorovodík, v prítomnosti vhodnej látky zachytávajúcej produkty reakcie, ako je dimetylsulfid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo dioxán, pri zhruba teplote miestnosti, alebo odstránenie Fmoc spracovaním so sekundárnym amínom v tetrahydrofuráne pri zhruba teplote miestnosti. Ďalej je produkt cyklizovaný pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, ako napríklad spracovaním s difenylfosforylazidom v organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Následne sa nechá produkt reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 1.
SK 286568 Β6
Referenčná schéma 15
V kroku 1 referenčnej schémy 15 je benzodiazepíndión sulfonylovaný kyselinou chlórsulfónovou a výsledný sulfonylchlorid je kondenzovaný s amínom. Ďalej sa produkt nechá reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 1.
Referenčná schéma 16
V kroku 1 referenčnej schémy 16 môže byť benzodiazepín zo schémy 1 podvojné reduktívne alkylovaný imidazol obsahujúcim aldehydom a redukčným činidlom, ako je kyanobórhydrid sodný alebo nátriumtriacetoxybórhydrid, v organickom rozpúšťadle, ako je dichlóretán alebo dimetylformamid, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, pri teplotách v rozsahu od 0 °C do izbovej teploty.
Referenčná schéma 17
r3l
2
V kroku 1 referenčnej schémy 17 môže benzodiazepín z referenčnej schémy 1 reagovať s R3-L v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahydrofiirán alebo metylénchlorid, v prítomnosti bázy, ako je diizopropyletylamín alebo uhličitan draselný, pri teplotách v rozsahu od 0 °C do 100 °C, kde L je odstupujúca skupina, ako je chlorid, bromid, mesylát, tosylát alebo trifluórmetánsulfonát a R3 je substituovaná alkylová skupina, substituovaná arylová skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina. Potom sa produkt nechá reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 1.
Referenčná schéma 18
Ri
V N XHžOAc
NH-Prot
Krok 1
Prvý krok je uskutočnený reakciou pyridínu obsahujúceho chránenú aminoskupinu a metylovú skupinu s oxidačným činidlom, ako je peroxid vodíka, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný roztok kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 75 °C.
Krok 2
Produkt je acylovaný acylačným činidlom, ako je anhydrid kyseliny octovej, a prešmyknutý zahrievaním pri teplote od izbovej teploty do 90 °C vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová.
Krok 3
Produkt je deacylovaný, napríklad vodným roztokom hydroxidu sodného, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 50 °C a oxidovaný na aldehyd pomocou napríklad oxidu manganičitého vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri zhruba teplote miestnosti.
Krok 4
Produkt je reduktívne aminovaný esterom aminokyseliny pri štandardných podmienkach, napríklad hydrogenáciou v inertnom rozpúšťadle, ako je metanol, alebo reakciou s hydridovým činidlom, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid/kyselina octová, pri zhruba teplote miestnosti.
Krok 5
Z produktu sa odstráni chrániaca skupina a produkt je cyklizovaný, napríklad spracovaním s kyselinou polyfosforečnou pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 100 °C.
Krok 6
Produkt je sulfonylovaný, ako je opísané pre krok 4 referenčnej schémy 1.
Krok 7
Produkt je redukovaný, ako je opísané pre krok 3 referenčnej schémy 1. Následne sa produkt nechá reagovať, ako je opísané v kroku 5 referenčnej schémy 1.
Referenčná schéma 19
Prvý krok je uskutočnený reakciou pyrimidinu obsahujúceho halogén a zvyšok karboxylovej kyseliny, s diamínovou skupinou, ktorá je prípadne chránená jednou chrániacou skupinou, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, v prítomnosti katalyzátora, ako je síran meďnatý, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 100 °C. Následne sa produkt nechá reagovať, ako je opísané v referenčnej schéme 14.
Referenčná schéma 20
Krok 1
Prvý krok je uskutočnený reduktívnou amináciou nitrobenzaldehydu esterom aminokyseliny pri štandardných podmienkach, napríklad reakciou s hydridovým činidlom, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid/kyselina octová, pri zhruba teplote miestnosti.
Krok 2
Produkt je sulfonylovaný, ako je opísané pre krok 4 referenčnej schémy 1.
Krok 3
Nitroskupina produktu je redukovaná na aminoskupinu pri štandardných podmienkach, ako je reakcia s chloridom cínatým alebo chloridom titanitým. Zlúčenina, v ktorej Rj je Br, môže byť pripravená bromáciou zo zlúčeniny, v ktorej Ri je vodík, ako je reakcia s tetrabutylamóniumperbromidom v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, pri zhruba teplote miestnosti.
Krok 4
Produkt sa cyklizuje zahrievaním s kyanidom med’ným v inertnom rozpúšťadle, ako je N-metylpyrolidinón, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do 195 °C. Zlúčenina, v ktorej Ri je CN, sa pripraví zo zlúčeniny, v ktorej R] je halogén, za rovnakých podmienok.
Krok 5
Produkt je alkylovaný prípadne chráneným imidazolylalkanolom za Mitsunobových podmienok. Následne produkt prípadne reaguje, ako je opísané v referenčnej schéme 5.
Referenčná schéma 21
Zlúčenina 3 z referenčnej schémy 1 môže byť selektívne redukovaná, napríklad reakciou s redukčným činidlom, ako je bóran, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri zhruba teplote miestnosti. Následne je produkt 2 reduktívne aminovaný, ako je opísané v referenčnej schéme 1.
Krok 1
Zlúčenina 4 z referenčnej schémy 20 môže byť najskôr reduktívne aminovaná, ako je opísané v kroku 5 referenčnej schémy 1.
Krok 2
Prípadne esterifikovaný ester produktu je hydrolyzovaný, napríklad reakciou s hydroxidom alkalického kovu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný alkohol, pri teplotách v rozsahu od izbovej teploty do teploty refluxu.
Krok 3
Produkt je cyklizovaný pri štandardných podmienkach na tvorbu amidovej väzby, napríklad reakciou s BOP v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín, pri zhruba teplote miestnosti.
Referenčná schéma 23
Z, = CO, SO2l SO2NR5
Zo zlúčeniny 2 z referenčnej schémy 12 sa môže priamo odstrániť chrániaca skupina, ako je opísané v kroku 3 referenčnej schémy 12, a reaguje, ako je opísané v kroku 4 referenčnej schémy 12. Alternatívne môže byť zlúčenina 5 z referenčnej schémy 12 pripravená redukciou zlúčeniny 3 z referenčnej schémy 23, v ktorej ΐ.\ nie je CO, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym alebo bóranom.
Referenčná schéma 24
Zi - SO2, SO2NR5
Zlúčenina 5 z referenčnej schémy 1 môže reagovať s imidazol obsahujúcim aldehydom a kyanidom alkalického kovu, ako je kyanid med’ný, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol/acetonitril, pri zhruba teplote miestnosti za tvorby zlúčeniny 2. Zlúčenina 2 sa môže redukovať, napríklad tetrahydridohlinitanom lítnym, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je éter, pri zhruba teplote miestnosti za tvorby zlúčeniny 3. Zlúčenina 3, v ktorej Ri je halogén, napríklad bróm, môže byť pripravená zo zlúčeniny 3, v ktorej Rj je vodík, reakciou s halogenačným činidlom, napríklad tetrabutylamóniumperbromidom, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, pri zhruba teplote miestnosti. Zlúčenina 3 môže byť reduktivne aminovaná pri štandardných podmienkach za tvorby zlúčeniny 4.
Referenčná schéma 25
SK 286568 Β6
Referenčná schéma 25 (pokračovanie)
Z4 - SOg, CO2
V kroku 1 referenčnej schémy 25 sa redukuje ester N-(2-nitroaryl)-aminokyseliny, dostupný reakciou aminokyseliny s l-fluór-2-nitrobenzénom s následnou esterifikáciou, napríklad vodíkom s paládiovým katalyzátorom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, pri zhruba teplote miestnosti. Výsledný amín je cyklizovaný pri redukčných podmienkach na zlúčeninu 2. Zlúčenina 2 je acylovaná alebo sulfonylovaná, ako je opísané v kroku 4 referenčnej schémy 1. Zlúčenina 3 je redukovaná, napríklad búranom, vo vhodnom roz10 púšťadle, ako je metanol, pri zhruba teplote miestnosti. Zlúčenina 3, v ktorej Ri je halogén, napríklad môže byť pripravená zo zlúčeniny 3, v ktorej R] je vodík, reakciou s halogenačným činidlom, napríklad tetrabutylamóniumperbromidom, v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform pri zhruba teplote miestnosti. Zlúčenina 4 je podrobená reduktívnej animácii s imidazol obsahujúcim aldehydom, ako je opísané v kroku 5 referenčnej schémy 1.
Referenčná schéma 26
N^N-FU \=LJ
R4
SK 286568 Β6
Zlúčenina 1 v kroku 1 referenčnej schémy 26 reaguje s metylačným činidlom, ako je Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyldiammometán, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je anhydrid kyseliny octovej a dimetylformamid, pri zhruba teplote miestnosti. Následne sa nechá zlúčenina 2 reagovať s 1,2-fenyléndiamínom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri zhruba 115 °C, pri dehydratačných podmienkach, napríklad s použitím DeanStarkovho nadstavca, v prítomnosti hydrochinónu. Následne je zlúčenina 3 tak redukovaná, ako i reduktívne aminovaná, ako je opísané v kroku 5 referenčnej schémy 1.
Vynález bude teraz ďalej opísaný pomocou nasledujúceho(ch) pracovného(ch) príkladu(ov), ktoré výhodné uskutočnenia podľa tohto vynálezu. Ak nie je uvedené inak, sú všetky teploty v stupňoch Celzia (°C). Výrazom izbová teplota sa vždy myslí teplota miestnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Referenčný príklad 1
Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-( 1 -naftalenyl-karbonyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
A. l,4-Benzodiazepín-2,5-dión
Miešaný roztok anhydridu kyseliny isatovej (16,4 g, 0,1 mol) a hydrochlorid glycínetylesteru v 40 ml pyridínu bol 7 hodín zahrievaný pod spätným chladičom. Výsledná suspenzia bola 18 hodín chladená na 0 “C. Zrazenina bola oddelená a premytá etanolom a éterom za získania zlúčeniny A ako svetložltej pevnej látky.
B. 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepín
Do miešanej suspenzie tetrahydridohlinitanu lítneho (LAH, 3,5 g, 90 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu bola pomaly pridaná zlúčenina A (3,5 g, 20 mmol) po častiach ako pevná látka. Keď sa pridávanie skončilo, bola výsledná suspenzia 18 hodín zahrievaná pod spätným chladičom pod atmosférou argónu, ochladená na 0 °C a pomocou dávkovacieho lievika bola pridaná zmes hydroxidu amónneho (5 ml, kone.) v 30 ml tetrahydrofuránu. Výsledná suspenzia bola počas 1 hodiny miešaná a potom filtrovaná. Filtrát bol odparený vo vákuu za získania zlúčeniny B vo forme oleja.
C. 2,3,4,5-Tetrahydro-4-(l-naftalenylkarbonyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Zmes zlúčeniny B (500 mg, 3,37 mmol) a fenylester kyseliny 1-naftoovej (750 mg, 3,02 mmol) v malom množstve acetonitrilu, v prítomnosti katalytického množstva dimetylaminopyridínu (DMAP) bola 18 hodín zahrievaná pod atmosférou argónu na 110 °C. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti. Produkt bol izolovaný rýchlou stĺpcovou chromatografiou (1:1 etylacetát: hexány) za získania zlúčeniny C vo forme pevnej bielej látky (520 mg).
D. Hydrochlorid 2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(l-naftalenyl-karbonyl)-lH-l,4-benzodiazepínu
Do miešaného roztoku zlúčeniny C (200 mg, 0,66 mmol) a 4-formylimidazolu (110 mg, 1,15 mmol) v zmesí dichlóretánu (2,0 ml) a kyseliny octovej (1,0 ml) bol v jednej dávke pridaný nátriumtriacetoxybórhydrid (190 mg). Zmes bola 30 minút miešaná a zriedená etylacetátom (25 ml) s následným pridaním hydroxidu amónneho (3,0 ml, kone.). Zmes bola pri teplote miestnosti 18 hodín miešaná a vliata do zmesi etylacetátu (50 ml) a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (50 ml). Spojené organické extrakty boli premyté nasýteným roztokom chloridu amónneho (50 ml), vysušené síranom sodným a odparené vo vákuu. Odparok bol rozpustený v metanole (2 ml) a pridal sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (2 ml). Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a odparok bol sušený vo vákuu za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise referenčného príkladu 1 ako svetložltej pevnej látky (240 mg).
MS: (M+H)+ 383+.
Analýza vypočítaná pre C24H22N4O . 1,75 HC1.2,5 H2O:
Vypočítané: C58,67 H5,90 N 11,41 Cl 12,63
Nájdené: C 58,48 H 6,10 N 11,32 Cl 12,46.
Referenčný príklad 2
Hydrochlorid (R)-7-bróm-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-l,4-benzodiazepínu
A. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-2,5-benzodiazepíndión
Miešaný roztok anhydridu kyseliny brómisatovej (150 g, 0,62 mmol) a hydrochlorid metylesteru D-fenylalanínu (127,3 g, 0,59 mmol) v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu (2 g) vpyridíne (1 500 ml) bol 3 dni zahrievaný k varu pod spätným chladičom pod atmosférou argónu. Pyridín bol odparený vo vákuu a odparok bol rozpustený v metylénchloride (3 1). Tento roztok bol premytý 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok bol vysušený a odparený vo vákuu na malý objem. Takto vzniknutá pevná látka bola zhromaždená a vysušená za získania 152 g (71 %) zlúčeniny
A. teplota topenia 242 až 243 °C.
B. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Miešaný roztok zlúčeniny A (30 g, 87 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (870 ml) bol pod atmosférou argónu pri teplote miestnosti spracovaný s roztokom bóran-tetrahydrofúránového komplexu (440 ml IM roztoku, 440 mmol). Roztok sa pomaly zahrieval k varu a pod spätným chladičom sa zahrieval počas 18 hodín. Zmes bola ochladená na 0 °C a pridal sa metanol (150 ml) kvôli rozloženiu nadbytku boránu BH3. Výsledný roztok bol odparený vo vákuu, odparok bol rozpustený v metanole (250 ml) a pridal sa 7N roztok kyseliny chlorovodíkovej (50 ml). Táto zmes bola 2 hodiny zahrievaná na parnom kúpeli. Vzniknutá pevná látka bola zhromaždená, znova suspendovaná vo vode (400 ml) a pH vodnej suspenzie sa upravilo na pH 11 pomocou 5N roztoku hydroxidu sodného a látka sa extrahovala etylacetátom (2 x 300 ml). Tieto organické extrakty boli spojené, vysušené, odparené vo vákuu a zvyšok bol kryštalizovaný z metanolu a vody (9 : 1) za získania 25 g zlúčeniny B vo forme pevnej bielej látky (91 %), teplota topenia 135 až 138 °C.
C. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
Do miešaného roztoku zlúčeniny B (1,5 g, 4,73 mmol) pyridínu (3 ml) a DIEA (1,6 ml, 9,46 mmol) bol pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu pridaný metánsulfonylchlorid (0,55 ml, 7,11 mmol). Výsledná zmes bola 2 hodiny miešaná pri teplote 0 °C a potom sa pridal IN roztok hydroxidu sodného (30 ml). Zmes sa 2 hodiny miešala a organická vrstva bola oddelená, premytá IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x x 100 ml), vysušená a odparená vo vákuu za získania 1,7 g zlúčeniny C vo forme žltej pevnej látky (91 %).
D. Hydrochlorid (R)-7-bróm-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepínu
Do miešaného roztoku zlúčeniny C (18 g, 45,6 mmol) v kyseline octovej (50 ml) a dichlórmetáne (200 ml) bol pri teplote miestnosti pridaný 4-formylimidazol (6,6 g, 68,5 mmol). Zmes bola pri teplote miestnosti miešaná počas 30 minút. Do výsledného roztoku sa pridal nátriumtriacetoxybórhydrid (14,5 g,
68,5 mmol). Zmes bola pri teplote miestnosti 18 hodín miešaná, zriedená etylacetátom (500 ml), ochladená na 0 °C a pH sa upravilo na pH 9 koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho. Zmes bola 2 hodiny miešaná a rozdelená medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva bola oddelená a premytá koncentrovaným roztokom chloridu amónneho, vysušená síranom sodným a odparená vo vákuu. Odparok sa kryštalizoval z metanolu za získania pevnej bielej látky (14 g, 65 %). Pevná látka bola rozpustená v etylacetáte a pridal sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri (60 ml). Rozpúšťadlo
SK 286568 Β6 sa odparilo vo vákuu a pevná látka bola vysušená v sušiarni vo vákuu za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 2 ako biela pevná látka, teplota topenia 180 až 185 °C.
MS (M+H)+ 476.
[a] D20: + 58° (c = 0,4, metanol).
Referenčný príklad 3
Monohydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepinu
A. Kyselina 2-amino-5-fenylbenzoová
Kyselina 2-amino-5-brómbenzoová (30,0 g, 139 mmol), kyselina benzénboritá (18,6 g, 153 mmol) a uhličitan draselný (48,0 g, 348 mmol) boli zmiešané v zmesi vody (300 ml) a tetrahydrofuránu (300 ml). Zmes bola hodinu intenzívne prebublávaná argónom do odplynenia a potom bol počas 1 hodiny prikvapkaný roztok octanu paladnatého (2,52 g, 11,2 mmol) v odplynenom tetrahydrofuráne (50 ml). Zmes bola 16 hodín pri teplote miestnosti miešaná prebublávaním argónom. Zmes bola odparená, filtrovaná vrstvou celitu a lyofilizovaná kvôli odstráneniu vody. Lyofilizát bol rozotrený v 90 % dichlórmetánu a 10 % metanolu (500 ml). Filtrát bol odparený a rekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu/hexánu za získania zlúčeniny A ako hnedej pevnej látky (25 g, 84 %).
MS(M+H)+214.
B. 6-Fenyl-3,l-oxazin-2,4(lH)-dión
Do roztoku zlúčeniny A (25,0 g, 0,117 mol) a trifosgénu (25,0 g, 0,084 mol) v acetonitrile (250 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol v priebehu hodiny prikvapkaný roztok trietylamínu (3,0 g, 4,1 ml, 0,029 mol) v acetonitrile (50 ml). Zmes bola 16 hodín miešaná pri teplote miestnosti a pevná látka bola odfiltrovaná. Filtračný koláč bol premytý dichlórmetánom a vysušený vo vákuu za získania zlúčeniny B vo forme svetlohnedej pevnej látky (17,8 g, 63 %).
MS (M+H)+ 241.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-dión
Zlúčenina B (9,40 g, 0,0392 mol), D-Phe (6,5 g, 0,0392 mol) a pyridín.HCl (22,6 g, 0,196 mol) boli rozpustené v pyridíne (100 ml). Roztok bol 4 hodiny varený pod spätným chladičom, ochladený a odparený. Odparok bol rozdelený medzi vodu (200 ml) a etylacetát (200 mi). Organická vrstva bola premytá vodou (3 x x 100 ml), vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušená (síranom horečnatým) a odparená za získania zlúčeniny C ako nažltlej sklovitej látky (6,0 g, 45 %).
MS (M+H)+ 343.
D. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Zlúčenina C (6,0 g, 0,017 mol) bola rozpustená v tetrahydrofuráne (100 ml) a pridal sa bóran (IM v tetrahydrofuráne, 50 ml, 50 mmol). Roztok bol 4 hodiny varený pod spätným chladičom a potom ochladený na teplotu miestnosti. Metanol (50 ml) sa pridal kvôli rozloženiu zvyškového bóranu a roztok bol odparený. K zvyšku bola pridaná IN kyselina chlorovodíková (100 ml) a zmes bola 4 hodiny varená pod spätným chladičom. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, okyslená na pH 2 pomocou IN roztoku hydroxidu sodného (110 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (3 x 200 ml). Organické vrstvy boli spojené, premyté vodným roztokom chloridu sodného (300 ml), vysušené (síranom sodným) a odparené za získania zlúčeniny D
SK 286568 Β6 ako svetložltej sklovitej látky (5,5 g, 99 %). MS(M+H)+315.
E. (R)-4-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-fenyl-3-(fenvlmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Zlúčenina D (5,0 g, 0,016 mol) bola rozpustená v dichlórmetáne (300 ml) a v jednej dávke sa pridal DIEA (2,06 g, 2,8 ml, 0,016 mol). Potom bol v priebehu 30 minút prikvapkaný roztok anhydridu kyseliny octovej (1,46 g, 1,35 ml, 0,0143 mol) v dichlórmetáne (20 ml). Roztok bol 30 minút miešaný, premytý koncentrovaným hydrogenuhličitanom sodným (3 x 100 ml), vodou (3 x 100 ml), vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušený (síranom sodným) a odparený za získania zlúčeniny E vo forme svetlohnedej sklovitej látky (5,0 g, 88 %).
F. Monohydrochlorid (R)-4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolyl-metyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Zlúčenina E (5,0 g, 14,0 mmol) a 4-formylimidazol (4,45 g, 46,3 mmol) boli rozpustené v 1,2-DCE (100 ml) a kyseline octovej (50 ml). Potom bol naraz pridaný nátriumtriacetoxybórhydrid (4,45 g, 21,0 mmol) a zmes bola pri teplote miestnosti 1 hodinu miešaná. Pridal sa koncentrovaný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) s následným pridaním hydroxidu amónneho (50 ml). Zmes bola 2 hodiny miešaná, odparená a odparok bol rozdelený medzi vodu (100 ml) a etylacetát (200 ml). Organická vrstva bola premytá vodou (100 ml), vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušená (síranom sodným), odparená a spracovaná chromatografiou (silikagél, 5,1 x 15 cm, 95 % dichlórmetánu, 5 % metanolu) za získania voľnej bázy (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)- 1H-1,4-benzodiazepín-7-karbonitrilu ako hnedej pevnej látky (4,9 g). Táto hnedá pevná látka bola ďalej čistená pomocou preparatívnej HPLC (kolóna YMC S-15 ODS, 50 x 500 mm, rozpúšťadlo A, 0,1 % kyselina trifluóroctová v 90 % vody, 10 % metanolu; rozpúšťadlo B, 0,1 % kyselina trifluóroctová v 10 % vody, 90 % metanolu: 20 až 100 % B v priebehu 60 minút, prietoková rýchlosť 25 ml/min.). Frakcie obsahujúce požadovaný produkt boli spojené, odparené a lyofilizované. Tento lyofilizát bol rozpustený v acetonitrile (50 ml) a IN kyseline chlorovodíkovej (50 ml). Táto zmes bola odparená a lyofilizovaná. Tento postup sa opakuje za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise referenčného príkladu 3 vo forme pevnej žltej látky (2,3 g, 35 %).
MS(M+H)+437.
'H NMR (CDiOD, 400 MHz): δ (ppm) 8,95 (1H, m), 7,68 - 7,30 (13H, m), 7,04 (1H, m), 5,21 - 5,10 (1H, m), 4,78 - 4,63 (2H, m), 4,63 - 4,48 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,81 - 3,76 (1H, m), 3,28 - 3,15 (1H, m), 2,98 - 2,93 (1H, m)., 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,09 (2H, s), 1,62 (1H, s).
Referenčný príklad 4
Hydrochlorid etylesteru kyseliny (R)-7-kyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepín-4-karboxylovej
A. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-dión
Do miešaného roztoku anhydridu kyseliny 5-brómisatovej (150 g, 563 mmol) v bezvodom pyridíne (1,51) bol pod atmosférou argónu pridaný hydrochlorid metylesteru D-fenylalanínu (127 g, 590 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (2 g). Výsledný roztok bol tri dni varený pod spätným chladičom a potom ochladený na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo bolo odparené. Odparok bol rozpustený v 3 1 dichlórmetánu a roztok bol premytý 10 % kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysušený bezvodým síranom sodným a odparený za získania peny, ktorá bola suspendovaná v diétyléteri (1,0 1). Zmes bola miešaná a pridal sa dichlórmetán (100 ml) na rozrazenie emulzie. Po 3 hodinách chladenia v ľadovom kúpeli bola pevná látka odfil
SK 286568 Β6 trovaná, premytá dietyléterom a malým množstvom dichlórmetánu a vysušená vo vysokom vákuu za získania 152 g (78,4 %) zlúčeniny A.
13C NMR (DMSO-D6): 33,31, 53,69, 115,94, 123,31, 126,43, 128,22, 129,39, 132,63, 134,97, 136,19, 137,76, 166,45,171,11 ppm.
B. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepin
Do miešaného a chladeného (0 °C, ľadový kúpeľ) roztoku zlúčeniny A (100 g, 290 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (1,5 1) pod atmosférou argónu sa pridal bóran-tetrahydrofuránový komplex (l,0M roztok, 1 450 ml, 1 450 mmol). Výsledný roztok bol cez noc opatrne zahrievaný pod spätným chladičom k varu. Roztok bol ochladený na 0 °C a až do skončenia penenia bol pomaly pridávaný metanol. Rozpúšťadlo bolo odparené do sucha. Odparok bol rozpustený v metanole (900 ml), bol pridaný 25 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (180 ml) a zmes bola pod atmosférou argónu 2 hodiny opatrne zahrievaná pod spätným chladičom k varu. Výsledný roztok bol v ľadovom kúpeli ochladený na 0 °C, pomaly sa pridal dietyléter (300 ml) a zmes bola 1 hodinu miešaná. Pevná látka bola odfiltrovaná. Filtrát bol odparený, odparok a pevný podiel boli spojené, preliate dietyléterom (500 ml) a acetónom (500 ml) a suspendované v dichlórmetáne (2 1) a vode (1 1). Hodnota pH suspenzie bola upravená na 11 pomocou 3N roztoku hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva bola oddelená. Vodná vrstva bola nasýtená chloridom sodným a extrahovaná dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty boli premyté vodným roztokom chloridu sodného, vysušené bezvodým síranom sodným a odparené za získania 89 g (97 % výťažok) zlúčeniny B vo forme svetlohnedej pevnej látky.
I3C-NMR (CDC13): 40,55, 52,19, 54,22, 61,74, 112,52, 120,25, 126,50, 128,60, 129,30, 130,13, 132,09, 133,96, 138,52,148,13 ppm.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-7-karbonitril
Do miešanej suspenzie zlúčeniny B (60 g, 190 mmol) v bezvodom l-metyl-2-pyrolidinóne (600 ml) pod atmosférou dusíka bol pridaný kyanid medný (51 g, 569 mmol). Zmes bola 3,5 hodiny zahrievaná na 200 °C. Zmes bola za silného miešania pomaly pridaná do 15 % roztoku etyléndiamínu vo vode (1,5 1). Po 1 hodine miešania bola vzniknutá suspenzia extrahovaná etylacetátom (3 x 750 ml). Etylacetátové extrakty boli spojené, premyté roztokom 10 % hydroxidu amónneho (2 x 750 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysušené bezvodým síranom sodným a odparené za získania čiernej gumovitej látky. Táto látka bola pretlačená podložkou zo silikagélu (E. Merck, 230 - 400 mesh, 1,2 kg) s vymývaním etylacetátom za získania 40 g (80 %) zlúčeniny C vo forme hnedej pevnej látky.
13C-NMR (CD3OD): 40,84, 49,23, 51,62, 51,71, 62,56, 101,42, 119,14, 120,99, 127,56, 129,66, 130,38, 132,71,134,86,139,82,156,29 ppm.
D. (R)-7-Kyano-l ,2,3,5-tetrahydro-1 -(1 Η-4-imidazolylmetyl)-3 -(fénylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepín
Zlúčenina D bola pripravená zo zlúčeniny C nasledujúcim sledom krokov: 1,1-dimetyletylester kyseliny 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-4-karboxylovej, vykonané bez prítomnosti trietylaminu a s čistením rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom, zmes 4 : 1 hexány : etylacetát, zlúčenina D z príkladu 1, spracovanie so 4M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v zmesi 1 : 1 dioxán : etylacetát.
MS (M+H)+ 344.
E. Hydrochlorid etylesteru kyseliny (R)-7-kyano-l,2,3,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4H-1,4-benzodiazepín-4-karboxylovej
Etylchlórmravčan (0,023 ml, 0,24 mmol) bol pri 0 °C pod atmosférou argónu pridaný do roztoku zlúčeniny D (0,10 g, 0,22 mmol) a DIPEA (0,16 ml, 0,9 mmol) v suchom metylénchloride (1 ml). Po 2,5 dňoch miešania bola reakčná zmes rozdelená medzi roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a trichlórmetán (20 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná trichlórmetánom (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, filtrované a odparené. Produkt bol čistený na kolóne rýchlou chromatografiou s vymývaním etylacetátom (200 ml) a zmesou 19/1 trichlórmetán/metanol (200 ml), spracovaný s IN roztokom hydroxidu sodného kvôli odstráneniu acylových skupín na imidazole a potom spracovaný s chlorovodíkom v éteri za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 4 (0,047 g, 52 %).
MS (M+H)+416.
'H NMR (CD3OD): δ 8,9 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,48 - 7,12 (m, 8H), 6,9 (m, 1H), 5,0 - 4,4 (m, 5H), 4,8 - 3,7 (m, 3H), 3,4 - 3,2 (m, 2H), 2,89 - 2,7 (m, 2H), 1,03 (m, 3H).
Referenčný príklad 5
Monohydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolyl-metyl)-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepinu
A. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]-lH-l,4-benzodiazepín Zlúčenina A bola pripravená vo forme bielej pevnej látky zo zlúčeniny C z príkladu 4.
B. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-1 H-1,4-benzodiazepín
Zlúčenina B bola pripravená zo zlúčeniny A, ako je opísané pre zlúčeninu D z príkladu 1.
C. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Zlúčenina C bola pripravená zo zlúčeniny B spracovaním s 4M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v zmesi etylacetátu a dioxánu v pomere 4:1.
MS (M+H)+244.
D. Monohydrochlorid (R)-4-acetyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolyl-metyl)-3-(fenylmetyl)-
-1 H-1,4-benzodiazepinu
Zlúčenina D bola pripravená zo zlúčeniny C spracovaním s DIEA, EDC, HOBT a kyselinou octovou v dimetylformamide počas 14 hodín. Čistenie preparatívnou HPLC (gradient vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej) a prevedenie na hydrochlorid lyofilizáciou z IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej poskytlo zlúčeninu pomenovanú v nadpise príkladu 5 vo forme pevnej látky. MS (M-H)+ 386.
Referenčný príklad 6
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-( 1 -oxobutyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepínu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise tohto príkladu bola ako pevná látka pripravená zo zlúčeniny C z refe renčného príkladu 5 a kyseliny maslovej, ako je opísané pre zlúčeninu D z referenčného príkladu 5. MS (M-H)+ 414.
Referenčný príklad 7
Me
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(2-metyl-l-oxopropyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-l ,4-benzodiazepínu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise referenčného príkladu 7 bola pripravená vo forme pevnej látky zo zlúčeniny C z referenčného príkladu 5 a kyseliny izomaslovej, ako je opísané pre zlúčeninu D z referenčného príkladu 5.
MS (M-H)+414.
Referenčný príklad 8
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfony 1)-1 H-1,4-benzodiazepínu
A. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Do roztoku zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 (37,4 g, 0,142 mol) a DIEA (38 ml, 0,23 mol) v dichlórmetáne (500 ml) bol pri teplote miestnosti pridaný roztok 2-tiofénsulfonylchloridu (34,56 g, 0,19 mol) v dichlórmetáne (200 ml). Roztok bol 48 hodín miešaný a potom odparený. Odparok bol rozdelený medzi dichlórmetán (500 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500 ml). Organická vrstva bola vysušená (síranom sodným) a odparená. Zvyšný žltý olej bol čistený rýchlou chromatografiou (20 % a následne 50 % roztok etylacetátu v hexánoch) za získania zlúčeniny A vo forme žltej pevnej látky (55 g, 95 %).
B. Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolyl-metyl)-3-(fenylmetyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-lH-l ,4-benzodiazepínu
Zmes zlúčeniny A (55 g, asi 0,134 mol) a 4-formylimidazolu (51 g, 0,53 mol) v zmesi AcOH a 1,2
-dichlóretánu (140 ml/600 ml) bola 50 minút miešaná pri teplote 55 °C pod atmosférou dusíka. V priebehu 15 hodín sa pridalo celkom 72 g (0,34 mol) nátriumtriacetoxybórhydridu (každé zhruba 1,5 až 2 hodiny bolo pridaných priemerne asi 6 g), kým analýza pomocou HPLC nepreukázala neprítomnosť zlúčeniny A. Pridal sa metanol (250 ml) a rozpúšťadlo sa odparilo. Odparok sa miešal s vodou (100 ml), potom 30 minút so 4 % roztokom hydroxidu sodného (800 ml). Vodný roztok bol extrahovaný etylacetátom (2 x 800 ml). Spojené organické vrstvy boli premyté 5 % roztokom hydroxidu sodného (800 ml) a vysušené síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytlo olej (85 g), ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % roztok metanolu v etylacetáte). Za získania 70 g vlhkej pevnej látky, 400 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri (0,4 mol) sa pridalo do roztoku pevnej látky v etylacetáte (600 ml). Výsledná suspenzia bola 20 minút miešaná a potom odparená. Odparok bol premytý etylacetátom (2 x 500 ml) a éterom (2 x 100 ml) a vysušený za vysokého vákua za získania zlúčeniny B (63 g, 83 %) vo forme sivobielej látky.
MS (M+H)+ 490.
‘H NMR (CD3OD, 300 MHz) delta 2,90 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,3 až 5,1 (m, 4H), 6,40 (d, 7 Hz, 1H), 7,0 až 7,6 (m, 11H), 8,90 (s, 1H).
Príklady 9 až 13
Zlúčeniny z príkladov 9 až 13 boli pripravené zo zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 (príklady 9, 10, 11, 12, 13) a vhodného sulfonylchloridu, ako je opísané pre zlúčeninu pomenovanú v nadpise referenčného príkladu 4.
Príklad 9
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-[(l-metyletyl)-sulfonyl]-3-(fenylmety 1)-1 H-1,4-benzodiazepínu, BMS-214665
Hmotn. spekt. m/z 450 (M+H)
Príklad 10
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(fluórfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu; BMS-218319
Hmotn. spekt. m/z 502 (M+H)
SK 286568 Β6
Príklad 11
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(3-kyanofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepínu; BMS-218320
Hmotn. spekt. m/z 509 (M+H)
Príklad 12
Monohydrochlorid (R)-4-[(3-brómfenyl)sulfonyl]-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3· -(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu; BMS-218735
Hmotn. spekt. m/z 563 (M+H)
Príklad 13
Dihydrochlorid(R)-N-{5-[(7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzo-4-diazepinyl)sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl}-acetamidu; BMS-218736
Hmotn. spekt. m/z 562 (M+H)
Referenčný príklad 14
(R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-[(l-metyl-lH-5-imidazolyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-lH-1,4-benzodiazepín
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Do roztoku zlúčeniny D z referenčného príkladu 3 (0,50 g, 1,3 mmol) a DIEA (0,78 ml, 4,5 mmol) v metylénchloride (20 ml) bol pri teplote -78 °C prikvapkaný metánsulfonylchlorid (0,12 ml, 1,6 mmol). Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín sa miešala, reakcia bola prerušená 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným), filtrované a vo vákuu odparené. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 5/2) za získania zlúčeniny A 0,52 g, 100 %) vo forme žltej pevnej látky.
B. 1-(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-4-imidazolkarboxaldehyd
Di-fôrc-butyldikarbonát (55,4 g, 254 mmol) bol pri teplote miestnosti pridaný do suspenzie 4-formylimidazolu (20,0 g, 208 mmol) a DIEA (36,2 ml, 208 mmol) v 400 ml metylénchloridu. Zmes bola zahriata na 40 °C, pričom sa roztok vyjasnil a zmes sa 16 hodín miešala, ochladila na teplotu miestnosti, reakcia bola prerušená nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (síranom sodným), filtrované a vo vákuu odparené. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (5 až 50 % etylacetátu v hexáne) za získania zlúčeniny B (35,2 g, 87 %) vo forme bielej pevnej látky.
MS (M + NH4 + CH3CN)+ 256.
C. l-Metyl-5-imidazolkarboxaldehyd
Metyltrifluórmetylsulfonát (22,3 ml, 197 mmol) bol pri teplote -78 °C pomaly pridaný do roztoku zlúčeniny B (35,1 g, 179 mmol) v dichlórmetáne (740 ml). Zmes bola nechaná pomaly ohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín miešaná. Výsledná biela zrazenina bola pri teplote miestnosti po častiach premytá nasýteným roztokom uhličitanu draselného (112 g/100 ml vody). Dvojfázový roztok bol 30 minút miešaný pri teplote miestnosti. Fázy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná zmesou dichlórmetánu a izopropylalkoholu v pomere 9 : 1 (4 x 300 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (síranom sodným), filtrované a vo vákuu odparené. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (zmesou trichlórmetánu a metanolu v pomere 19 :1) za získania zlúčeniny C (17,4 g, 88 %) vo forme bielej pevnej látky.
MS(M+H)+ 111.
D. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-[(l-metyl-lH-5-imidazolyl)metyl]-4-(metylsulfonyl)-7-fenyl-3-(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepín
Zlúčenina C (0,065 g, 0,59 mmol) bola pridaná do roztoku zlúčeniny A (0,23 g, 0,59 mmol) a molekulových sít 3 A v roztoku dichlóretánu a kyseliny octovej v pomere 1 : 1 (4 m) a zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote 70 °C. Pridal sa nátriumtriacetoxybórhydrid (0,13 g, 0,59 mmol) a zmes bola pri teplote 70 °C miešaná počas 30 minút. Posledný proces bola dvakrát opakovaný. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, rozriedená metylénchloridom (10 ml), filtrovaná a filtrát bol vo vákuu odparený. Odparok bol zriedený 25 % roztokom hydroxidu amónneho (100 ml) a pri teplote miestnosti 10 minút miešaný. Roztok bol extrahovaný dichlórmetánom (3 x 100 ml), spojené organické extrakty boli vysušené (síranom sodným), filtrované a vo vákuu odparené. Odparok bol čistený preparatívnou HPLC (10 až 90 % roztok metanolu vo vode s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej) a vhodné frakcie boli spojené a odparené vo vákuu. Odparok bol štyrikrát odparený zo zmesi metanolu (5 ml) a 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Odparok bol rozpustený v acetonitrile (3 ml) a vode (3 ml) a lyofilizovaný za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 14 (0,26 g, 80 %) vo forme pevnej bielej látky. Teplota topenia 106 až 114 °C.
MS(M+H)+487.
[a] D = +91° (c = 0,35, metanol).
Analýza vypočítaná pre C28H30N4O2S . HC1.0,9 H2O:
Vypočítané: C 57,88 H 5,17 N 9,06 C14,59 S 5,18
Nájdené: C 57,88 H 5,49 N 9,14 C14.64 S 5,31
Príklad 15
Monohydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(fenylsulfony l)-3 -(fenylmetyl)-1H-1,4-benzodiazepín-7 -karbonitrilu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-7-karbonitril
Do miešaného a chladeného (0 °C, ľadový kúpeľ) roztoku zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 (45 g, 171,54 mmol) obsahujúceho DIEA (50 ml, 287 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (1 1) pod atmosférou argónu sa prikvapkal roztok benzénsufonylchloridu (30 ml, 235 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml). Po dokončení pridávania bola zmes ohriata na teplotu miestnosti a 4 hodiny miešaná. Roztok bol rozriedený dichlórmetánom (500 ml), premytý vodou (2 x 250 ml), 10 % roztokom hydrogensíranu draselného (750 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, potom bol kiyštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu za získania 65 g (94 %) zlúčeniny A vo forme pevnej látky.
MS (M+H)’ 402.
13C-NMR (CDCI3): 40,22, 46,00, 47,23, 61,36, 116,34, 119,55, 120,99, 126,99, 127,11, 128,10, 129,76, 129,40, 131,97,132,09,134,03,136,77,139,53,150,77 ppm.
B. Monohydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín-7-karbonitrilu
Do miešaného roztoku zlúčeniny A (64,3 g, 159 mmol) a 4-formylimidazolu (15,3 g, 159 mmol) v zmesi HOAc (ľadová, 150 ml) a 1,2-dichlóretánu (720 ml) pod argónom bol pridaný nátriumtriacetoxybórhydrid (33,8 g, 159 mmol). Zmes bola 6 hodín zahrievaná na 60 °C. Potom sa pridal ďalší 4-formylimidazol (15,3 g) a nátriumtriacetoxybórhydrid (33,8 g). Toto pridávanie sa opakovalo trikrát, kým HPLC nevykazovala 7 % nezreagovanej zlúčeniny A. Výsledný roztok bol ochladený na teplotu miestnosti. Potom sa pomaly pridal metanol (250 ml) a zmes bola 30 minút miešaná a odparená. Odparok bol azeotropicky destilovaný s toluénom (2 x 500 ml). Gumovitý zvyšok sa zriedil nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a miešal. Potom bol až do skončenia penenia pridávaný pevný hydrogenuhličitan sodný. Suspenzia bola extrahovaná etylacetátom (3 x 1 1). Spojené etylacetátové extrakty boli premyté nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysušené bezvodým síranom horečnatým a odparené za získania peny. Táto pena bola spracovaná rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu (E. Merck, 230 až 400 mesh, 1,6 kg), s vymývaním zmesou etylacetátu a metanolu v (pomere 95 : 5), za získania voľnej bázy zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 15. Táto látka bola rozpustená v etylacetáte (1,0 1), spracovaná s IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri (250 ml) a zmes bola 30 minút miešaná a potom filtrovaná. Pevná látka bola premytá etylacetátom (500 ml) a dietyléterom (500 ml) a vysušená pri 50 °C za vysokého vákua cez noc, za získania 58 g (70 %) zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 15 ako pevnej látky.
SK 286568 Β6
MS(M+H)+484.
Analýza vypočítaná pre C27H25N5O2S . 0,7 H2O . 1 HC1.0,05 EtOAc . 0,03 éter:
Vypočítané: C 60,85 H 5,25 N 12,99 C16,57 S 5,94
Nájdené: C 60,85 H 5,19 N 13,05 C16,60 S 5,95
Príklad 16
Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-1 H-l ,4-benzodiazepínu
A. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-lH-l,4-benzodiazepín n-Propylsulfonylchlorid (3,4 ml, 34 mmol) bol pri teplote -78 °C prikvapkaný do roztoku zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 (6,0 g, 23 mmol) a DIEA (12 ml, 68 mmol) v metylénchloride (120 ml). Zmes bola nechaná ohriať na teplotu miestnosti a 16 hodín miešaná, reakcia bola prerušená 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovaná metylénchloridom (3 x 75 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným), filtrované a vo vákuu odparené. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 2 :1) za získania zlúčeniny A (7,1 g, 85 %) ako žltej pevnej látky. MS (M+H)+ 370.
Analýza vypočítaná pre C20H23N3O2S . 0,19 H2O: Vypočítané: C 64,42 H 6,32 N 11,27
Nájdené: C 64,43 H 6,25 N 11,09
B. Monohydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolyl-metyl)-3-(fenylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-lH-1,4-benzodiazepínu
Do roztoku zlúčeniny A (6,0 g, 16 mmol) a molekulových sít 3 A v zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 1:1 (80 ml) sa pridal 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol) a zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote 70 °C. Pridal sa nátriumtriacetoxybórhydrid (6,9 g, 33 mmol) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote 70 °C. Potom sa opäť pridal 4-formylimidazol (3,1 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a miešanie pokračovalo 1 hodinu pri teplote 70 °C. Potom bol opäť pridaný nátriumtriacetoxybórhydrid (6,9 g, 33 mmol, 2,0 ekviv.) a zmes sa pri teplote 70 °C miešala 30 minút. Pridávanie ďalšieho formylimidazolu a hydridu sa opakovalo osemkrát. Zmes bola ochladená na teplotu miestnosti, rozriedená metylénchloridom (200 ml), filtrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol zriedený 25 % roztokom hydroxidu amónneho (200 ml). Roztok bol 10 minút miešaný pri teplote miestnosti, extrahovaný dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty boli vysušené (síranom horečnatým), filtrované a odparené. Odparok bol čistený preparatívnou HPLC (gradientom vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej) a vhodné frakcie boli izolované a vo vákuu odparené. Odparok bol rozpustený v metanole (20 ml) a IN HC1 (40 ml) a odparený vo vákuu a tento postup bol 3x opakovaný. Odparok bol rozpustený v acetonitrile (20 ml) a IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a lyofilizovaný za získania zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 16 (6,8 g, 74 %) vo forme pevnej bielej látky.
Teplota topenia 140 až 151 °C.
MS (M+H)+ 450.
Analýza vypočítaná pre C24H27N5O2S . 0,59 H20.1,1 HC1: Vypočítané: C 57,62 H 5,90 N 14,00 C17,79 S 6,41
Nájdené: C 57,61 H 5,70 N 13,97 Cl 7,62 S 6,44 [a] D = +201° (c = 1,41, metanol).
Referenčný príklad 17
Dihydrochlorid(R)-2,3,4,5-Tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(metyl-sulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridyl)-1 H-l ,4-benzodiazepínu
A. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmetyI)-7-(4-pyridyl)- 1H-1,4-benzodiazepín-2,5-dión
Zmes zlúčeniny A z referenčného príkladu 2 (55,6 mmol, 19,2 g), 4-stanylpyridínu (111 mmol, 40,9 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládía (8,24 mmol, 9,6 g) v toluéne (2 000 ml) bola odplynená a 16 hodín zahrievaná na 110 °C. Reakčná zmes bola odparená, rozriedená zmesou éteru a hexánov v pomere 1:1a filtrovaná. Pevná látka bola premytá 500 ml zmesi éteru a hexánov v pomere 1 : 1, za získania 16,7 g zlúčeniny A. Spojené filtráty boli odparené a filtrované za získania 5,8 g zlúčeniny A (celkový výťažok 80 %).
MS (M+H)+ 344.
B. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Suspenzia zlúčeniny A (16,7 g, 32 mmol) v tetrahydrofuráne (250 ml) bola spracovaná s BH3.THF (1,0 M v tetrahydrofuráne). Zmes bola 12 hodín zahrievaná pod spätným chladičom k varu a potom bola reakcia prerušená pomalým pridaním 6N kyseliny chlorovodíkovej (500 ml). Tetrahydrofurán bol odparený za zníženého tlaku a zvyšný roztok bol zalkalizovaný pomalým pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza bola extrahovaná zmesou 10 % izopropylalkoholu v dichlórmetáne (3 x 300 ml), vysušená síranom sodným a odparená za získania 9,0 g (90 % výťažok) zlúčeniny B.
MS(M+H)+316.
C. (R)-2,3,4,5-Tetrahydro-4-(metylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepínu
Do roztoku zlúčeniny B (28,5 mmol, 9,0 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal TEA (142,5 mmol, 20 ml) a metánsulfonylchlorid (37,5 mmol, 2,9 ml). Zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote miestnosti, preliata 2N roztokom hydroxidu sodného (500 ml) a extrahovaná zmesou 10 % izopropylalkoholu v dichlórmetáne (3 x x 250 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, odparené a podrobené azeotropickej destilácii s toluénom za získania zlúčeniny C.
D. Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-(metyl-sulfonyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Surová zlúčenina C bola spolu s nátriumtriacetoxybórhydridom (123 mmol, 26 g) a 4-formylimidazolom (123 mmol, 11,8 g) rozpustená v 300 ml zmesi AcOH a dichlórmetánu v pomere 1:1a zmes bola 3 hodiny zahrievaná na 55 °C. Reakčná zmes bola odparená, rozriedená 2N roztokom hydroxidu sodného (500 ml) a extrahovaná zmesou 10 % izopropylalkoholu v dichlórmetáne (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy boli odparené a odparok bol čistený preparatívnou HPLC (gradientom vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej). Soľ kyseliny trifluóroctovej bola prevedená na hydrochloridovú soľ pomocou IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x 150 ml) za získania zlúčeniny D vo forme pevnej žltej látky (2,9 g, 18 % vzhľadom na zlúčeninu B).
MS(M+H)+491.
Príklady 18 až 20
Príklady 18 až 20 boli pripravené z vhodného sulfonylchloridu alebo zo zlúčeniny C z referenčného príkladu 4, ako je opísané pre zlúčeninu A z príkladu 16 (teploty od 0 °C do teploty miestnosti) a zlúčeninu D z
SK 286568 Β6 príkladu 17 (príklady 18 až 20).
Príklad 18
Dihydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-7-(4-pyridyl)-4-(2-tienylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu; BMS-218962
Hmotn. spektrum m/z 542 (M+H)
Príklad 19
Dihydrochlorid (R)-[(5-bróm-2-tienyl)sulfonyl]-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-l H-1,4-benzodiazepínu; BMS-221766
Hmotn. spekt. m/z 569 (M+H)
Príklad 20
SK 286568 Β6
Dihydrochlorid(R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu; BMS-221970
Hmotn. spekt. m/z 514 (M+H)
Referenčný príklad 21
Tetrahydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(3-pyridylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
A. (R)-7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Roztok bóranu v tetrahydrofuráne (IM, 0,168 mmol) bol pri teplote 0 °C prikvapkaný do roztoku (R)-7-bróm-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-2,5-diónu (pripraveného zanhydridu kyseliny 5-brómisatovej a hydrochloridu metylesteru D-3-pyridylalanínu, ako je opísané pre zlúčeninu C z referenčného príkladu 3, 11,2 g, 32,4 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Keď prestalo penenie, bola zmes 4 hodiny zahrievaná pod spätným chladičom k varu, potom ochladená na 0 °C a pridalo sa ďalšie ekvivalentné množstvo IM roztoku bóranu v tetrahydrofuráne (32,4 ml, 32,4 mmol). Zmes bola 2 hodiny varená pod spätným chladičom, ochladená na 0 °C a reakcia bola prerušená prikvapkaním 6N kyseliny chlorovodíkovej (125 ml), s následným refluxovaním zmesi počas 1 hodiny. Reakcia bola ochladená na teplotu miestnosti a vo vákuu odparená. Pevný podiel bol rozpustený vo vode (100 ml) a roztok bol extrahovaný etyléterom (3 x x 100 ml). Vodná vrstva bola ochladená na 0 °C a bol pridávaný roztok hydroxidu sodného (50 %), pokiaľ roztok nevykazoval zásaditú reakciu. Zásaditý roztok bol extrahovaný zmesou dichlórmetánu a izopropylalkoholu v pomere 9 : 1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (síranom horečnatým), filtrované a odparené vo vákuu, za získania zlúčeniny A (8,0 g, 80 %).
MS (M+H)+318,320.
B. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Do roztoku zlúčeniny A (8,3 g, 26 mmol) v NMP (41,5 ml) prebublávaného dusíkom bol pri teplote miestnosti pridaný kyanid meďný (2,6 g, 29 mmol). Zmes bola 3 hodiny zahrievaná na 195 °C, ochladená na teplotu miestnosti a reakcia prerušená koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (100 ml). Bola pridaná voda a zmes bola extrahovaná zmesou dichlórmetánu a izopropylalkoholu v pomere 9 : 1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli vo vákuu odparené. Odparok bol rozpustený v 6N kyseline chlorovodíkovej (200 ml) a extrahovaný etylacetátom (4 x 200 ml). Vodná vrstva bola ochladená na 0 °C, zalkalizovaná koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho a extrahovaná zmesou dichlórmetánu a izopropylalkoholu v pomere 9 : 1 (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (síranom sodným), filtrované a odparené vo vákuu. Odparok bol spracovaný rýchlou chromatografiou (stupňový gradient, etylacetát, zmes dichlórmetánu a izopropylalkoholu v pomere 19:1, zmes dichlórmetánu, metanolu a trietylamínu v pomere 4 : : 1 : 0,2). Vhodné frakcie boli vo vákuu odparené za získania zlúčeniny B (4,1 g, 60 %), vo forme hnedej pevnej látky.
MS(M+H)+265.
C. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-pyridylmetyl)-4-(metylsulfonyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Metylsulfonylchlorid (0,031 ml, 0,39 mmol) bol pri teplote -78 °C prikvapkaný do roztoku zlúčeniny B (0,070 g, 0,27 mmol) a DIEA (0,14 ml, 0,80 mmol) v metylénchloride (2 ml). Zmes sa nechala ohriať na teplotu miestnosti a pri teplote miestnosti bola 16 hodín miešaná. Reakcia bola prerušená 10 % roztokom hydro genuhličitanu sodného (10 ml) a roztok bol extrahovaný metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným), filtrované a odparené vo vákuu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou (zmesou metylénchloridu a izopropylalkoholu v pomere 19 : 1), za získania zlúčeniny C (0,064 g, 85 %) vo forme pevnej látky.
MS (M+H)+ 343.
D. Tetrahydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolyl-metyl)-3-(3-pyridylmetyl)-4-(metylsulfonyl)- 1H-1,4-benzodiazepínu
Do roztoku zlúčeniny C (0,55 g, 0,16 mmol) a molekulových sít 3A v zmesi dichlóretánu a kyseliny octovej v pomere 1 : 1 bol pridaný 4-formylimidazol (0,062 g, 0,64 mmol) a zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote 70 °C. Pridal sa nátriumtriacetoxybórhydrid (0,034 g, 0,32 mmol) a zmes bola 30 minút miešaná pri teplote 70 °C. Pridal sa 4-formylimidazol (0,032 g, 0,32 mmol) a zmes bola 1 hodinu miešaná pri teplote 70 °C. Potom bol pridaný nátriumtriacetoxybórhydrid (0,34 g, 0,32 mmol) a zmes bola 30 minút miešaná pri teplote 70 °C. Dva posledné kroky boli šesťkrát opakované. Potom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti, rozriedená metylénchloridom (30 ml), filtrovaná a fíltrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol zriedený 25 % hydroxidom amónnym (50 ml) a roztok bol extrahovaný dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli vysušené (síranom sodným), filtrované a odparené vo vákuu. Odparok bol Čistený preparatívnou HPLC (gradient vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej) a vhodné frakcie boli odparené vo vákuu. Odparok bol štyrikrát odparený z metanolu (1 ml) a IN kyseliny chlorovodíkovej (1 ml). Odparok bol rozpustený v acetonitrile (1 ml) a IN kyseline chlorovodíkovej (1 ml) a lyofilizovaný za získania zlúčeniny D (0,040 g, 50 %) vo forme pevnej látky. Teplota topenia: nad 180 °C za rozkladu. MS(M+H)+423.
[a] D = +89° (c = 0,39, metanol).
Analýza vypočítaná pre C2iH22N6O2S. 1,4 H2O . 4 HC1:
Vypočítané: C 42,44 H 4,90 N 14,14 Nájdené: C 42,44 H 4,66 N 14,01
Príklad 22
Hydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-4-(propylsulfonyl)-3-(pyridylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise príkladu 22 bola pripravená vo forme pevnej bielej látky v 15 % výťažku, z n-propánsulfonylchloridu a zlúčeniny B z referenčného príkladu 21, ako je opísané pre zlúčeniny C a D z referenčného príkladu 21.
MS(M+H)+451.
Analýza vypočítaná pre C23H26N6O2S . 2,02 H2O . 2,6 HC1:
Vypočítané: C 47,50 H 5,65 N 14,45
Nájdené: C 47,50 H 5,51 N 14,10
Príklad 23
Hydrochlorid (R)-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-2-imidazolylmetyl)-4-(fenylsulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín-7-karbonitril
Zlúčenina pomenovaná v nadpise príkladu 23 bola pripravená vo forme žltej pevnej látky v 95 % výťažku zo zlúčeniny A z príkladu 15 a 2-formylimidazolu, ako je opísané pre zlúčeninu D z referenčného príkladu 1. MS (M+H)+484,1.
Analýza vypočítaná pre C27H25N5O2S . 0,6 H2O .1,1 HC1:
Vypočítané: C 60,67 H 5,15 N 13,10 S 5,99 Cl 7,29
Nájdené: C 60,34 H 5,16 N 12,81 S 5,74 Cl 7,46
Príklad 24
Monohydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolyl-metyl)-3-(fenylmetyl)-lH-1,4-benzodiazepínu
A. (R)-4-Benzoyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín
Benzoylchlorid (2,2 ml, 1,9 mmol) bol pri teplote 0 °C pod atmosférou argónu pridaný do roztoku zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 a DIEA (0,32 ml, 1,99 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Roztok bol pomaly zahriaty na teplotu miestnosti. V čase 15 a 30 hodín sa pridalo 0,5 ekviv. benzoylchloridu a DIEA. Po dvoch dňoch miešania bola zmes rozriedená chloroformom (20 ml) a roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 ml). Vrstvy boli oddelené, vodná vrstva bola extrahovaná chloroformom (2x15 ml). Spojené organické extrakty boli premyté roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml), vodou (1x10 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (2x10 ml), vysušené síranom horečnatým, filtrované a odparené. Odparok bol čistený na kolóne na rýchlu chromatografiu s vymývaním zmesou 20 % a 30 % etylacetátu v hexáne, za získania zlúčeniny A vo forme žltého oleja 2 (0,21 g, 77 %).
MS (M+H)+ 368.
SK 286568 Bé
B. Monohydrochlorid (R)-4-benzoyl-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Zmes zlúčeniny A (0,1 g, 0,27 mmol), 4-formylimidazolu (0,039 g, 0,40 mmol), AcOH (0,3 ml) v toluéne (1 ml) a molekulových sít 3A bola pod spätným chladičom zahrievaná k varu počas 15 hodín. Pridal sa nátriumtriacetoxybórhydrid (0,086 g, 0,4 mmol) a zmes bola 8 hodín zahrievaná pod spätným chladičom k varu, ochladená na teplotu miestnosti a 15 hodín miešaná. Pridal sa ďalší ekvivalent aldehydu a roztok bol 30 minút miešaný, potom sa pridal ďalší ekvivalent hydridu a roztok sa miešal počas 16 hodín. Potom boli uvedeným spôsobom pridané ďalšie ekvivalenty aldehydu a hydridu a zmes bola 4 hodiny miešaná, rozriedená trichlórmetánom (10 ml), hydroxidom amónnym (5 ml) a roztokom hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a 10 minút miešaná. Vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná trichlórmetánom (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty boli premyté roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného (2 x 10 ml každého), vysušené síranom horečnatým, filtrované a odparené. Produkt bol čistený preparatívnou HPLC (gradient vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej). Vodné frakcie boli odparené vo vákuu. Odparok bol trikrát odparený z metanolu (1 ml) a IN kyseliny chlorovodíkovej. Odparok bol rozpustený vo vode a lyofilizovaný za získania zlúčeniny B vo forme svetložltej pevnej látky (36 mg, 30 %). MS (M+H)+ 448.
Referenčný príklad 25
Trifluóracetát (R)-7-kyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-N-metyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-4-karboxamidu(2: 1)
A. (R)-7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-4-(4-nitrofenyloxykarbonyl)-3 -(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepín
Do roztoku zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 (200 mg, 0,76 mmol) v tetrahydrofiiráne (20 ml) bol pod atmosférou argónu pridaný 4-nitrofenylchlórmravčan (0,88 ml, 0,76 mmol). Roztok bol 8 hodín miešaný, vliaty do vodnej kyseliny chlorovodíkovej (150 ml, IN), extrahovaný etylacetátom (2 x 150 ml), vysušený (síranom horečnatým) a odparený na olej, ktorý bol čistený pomocou rýchlej chromatografie (50 g oxidu kremičitého, zmes hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1) za získania zlúčeniny A (230 mg, 70 %) vo forme číreho oleja.
B. (R)-7-Kyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-N-metyl-3-(fenyl-metyl)-1 H-1,4-benzodiazeρίη-4-karboxamid
Roztok zlúčeniny A (110 mg, 0,26 mmol) v Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamíne (2 ml) bol 18 hodín zahrievaný v uzatvorenej tlakovej trubici na teplotu 110 °C. Roztok bol po ochladení na teplotu miestnosti vliaty do IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml, IN), extrahovaný etylacetátom (2 x 150 ml), vysušený (síranom horečnatým) a odparený vo vákuu za získania surovej zlúčeniny B vo forme hnedej pastovitej látky (výťažok > 100 %).
C. Trifluóracetát (R)-7-kyano-N-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-N-metyl-3-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepín-4-karboxamidu(2:1)
Roztok zlúčeniny B (140 mg, 0,35 mmol), 4-formylimidazolu (68 mg, 0,7 mmol), dichlóretánu (2 ml) a kyseliny octovej (2 ml) bol pri teplote miestnosti 30 minút miešaný a potom sa pridal nátriumtriacetoxybórhydrid (150 mg, 0,7 mmol). Roztok bol zahriaty na 60 °C, 18 hodín miešaný a pridali sa ďalšie dávky 4-formylimidazolu a nátriumtriacetoxybórhydridu (0,2 mmol každého, 4 dávky v priebehu 8 hodín), zmes bola rozriedená etylacetátom (20 ml) a koncentrovaným hydroxidom amónnym (5 ml) a ďalších 30 minút miešaná. Zmes bola extrahovaná etylacetátom (2 x 25 ml) a spojené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (25 ml), vysušené (síranom sodným) a odparené vo vákuu na polotuhú látku. Surová látka bola čistená preparatívnou HPLC (gradient vodného metanolu s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, kolóna C-18) a lyofilizovaná za získania zlúčeniny C vo forme pevnej bielej látky (80 mg, 48 %).
MS (M+H)+ 471.
Analýza vypočítaná pre 027Η33Ν70 .1,1 H2O . 2,1 TFA:
Vypočítané: C 51,27 H 5,14 N 13,42 F 16,38
Nájdené: C 51,60 H 4,93 N 13,47 F 16,28
Referenčný príklad 26
Trifluóracetát (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-[(4-nitrofenyl)sulfonyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise príkladu 26 bola pripravená vo forme pevnej bielej látky v 3 % výťažku zo 4-nitrobenzénsulfonylchloridu a zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 s využitím nasledujúcich krokov: zlúčenina C z referenčného príkladu 21, okrem toho, že reakcia prebiehala pri teplote miestnosti a nevykonávalo sa čistenie, zlúčenina C z referenčného príkladu 25.
MS(M+H)+529.
Príklad 27
Hydrochlorid (R)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-4-[(4-aminofenyl)sulfonyl]-3-(fenylmetyl)- 1H-1,4-benzodiazepínu
Do miešaného roztoku voľnej bázy zlúčeniny pomenovanej v nadpise referenčného príkladu 26 (5 mg) v etylacetáte sa pridal chlorid cínatý. Roztok bol 18 hodín miešaný pri teplote miestnosti. Pridal sa hydroxid amónny a ďalej síran horečnatý. Suspenzia bola filtrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol rozpustený v metanole a pridal sa IN roztok kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Rozpúšťadlo bolo odparené za získania 2,0 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise príkladu 27 (40 %) vo forme žltej pevnej látky.
SK 286568 Β6
Príklady 28 až 33
Príklady 28 až 33 boli pripravené zo zlúčeniny C z referenčného príkladu 4 a vhodného sulfonylchloridu, ako je opísané nasledujúcimi krokmi: zlúčenina A z referenčného príkladu 14, zlúčenina B z referenčného príkladu 16. Vyhovujúce analýzy C, H a N boli získané vo všetkých týchto príkladoch.
Príklad 28
Hydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(2-nitrofenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 -(1 H-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spektrum m/z 529 (M+H)
Príklad 29
Hydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmety 1)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spekt. m/z 498 (M+H)
Príklad 30
Hydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(2-trifluórmetylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spekt. m/z 552 (M+H)
Príklad 31
Hydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(2-trifluórmetoxyfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spekt. m/z 568 (M+H)
Príklad 32
Hydrochlorid (R>7-kyano-4-[(2-metoxykarbonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3-(fenylmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spekt. m/z 568 (M+H)
Príklad 33
SK 286568 Β6
Hydrochlorid (R)-7-kyano-4-[(2-metylsulfonylfenyl)sulfonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l-(lH-4-imidazolylmetyl)-3 -(fény lmetyl)-1 H-1,4-benzodiazepínu
Hmotn. spekt. m/z 562 (M+H)

Claims (5)

1. Zlúčenina vybraná zo súboru pozostávajúceho z alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec
SK 286568 Β6 alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým,že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2.
4. Farmaceutický prostriedok na inhibovanie prenylových transferáz alebo famesyl proteín transferáz, 5 ktorý obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2.
5. Farmaceutický prostriedok na inhibovanie tumorov, liečenie chorôb, ktoré môžu mať vzťah s cestami transdukcie signálu fungujúcimi pomocou RAS, liečenie chorôb spojených s proteínmi, ktoré sú posttranslačne modifikované enzýmom famesyl proteín transferázy alebo na liečenie chorôb, ktoré sú spojené s proteínmi, ktoré sú posttranslačne modifikované enzýmom geranylgeranyl proteín transferázy, ktorý obsahuje
SK1173-98A 1996-02-26 1997-02-24 Inhibítory farnezyl proteín transferázy SK286568B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1226596P 1996-02-26 1996-02-26
US2280596P 1996-07-25 1996-07-25
PCT/US1997/002920 WO1997030992A1 (en) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibitors of farnesyl protein transferase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK117398A3 SK117398A3 (en) 2000-12-11
SK286568B6 true SK286568B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=26683350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1173-98A SK286568B6 (sk) 1996-02-26 1997-02-24 Inhibítory farnezyl proteín transferázy

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6011029A (sk)
EP (2) EP0892797A4 (sk)
JP (1) JP4115529B2 (sk)
KR (1) KR100522983B1 (sk)
CN (2) CN100376569C (sk)
AU (1) AU718676B2 (sk)
BG (1) BG64951B1 (sk)
BR (1) BR9707614A (sk)
CA (1) CA2239187C (sk)
CZ (1) CZ299762B6 (sk)
EE (1) EE04309B1 (sk)
GE (1) GEP20022616B (sk)
HU (1) HUP9902016A3 (sk)
IL (2) IL124197A (sk)
LV (1) LV12150B (sk)
NO (1) NO319395B1 (sk)
NZ (1) NZ330287A (sk)
PL (1) PL191502B1 (sk)
RO (1) RO121118B1 (sk)
RU (1) RU2225405C2 (sk)
SK (1) SK286568B6 (sk)
TW (1) TW496863B (sk)
UA (1) UA52642C2 (sk)
WO (1) WO1997030992A1 (sk)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117641A (en) 1996-04-11 2000-09-12 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents and uses related thereto
US6727082B1 (en) 1996-04-11 2004-04-27 Gpc Biotech Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
CA2251593A1 (en) 1996-04-11 1997-10-16 Mitotix, Inc. Assays and reagents for identifying anti-fungal agents, and uses related thereto
AU709409B2 (en) * 1996-07-15 1999-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1999010525A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6458783B1 (en) * 1997-09-29 2002-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Non-imidazole benzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
EP1027042A4 (en) * 1997-09-29 2004-08-18 Bristol Myers Squibb Co FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
EP1049664B1 (en) * 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
US6423519B1 (en) * 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
US6284755B1 (en) 1998-12-08 2001-09-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2478500A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
NZ511995A (en) * 1999-01-21 2003-11-28 Bristol Myers Squibb Co A ras-farnesyltransferase inhibitor complex that is stable and water soluble and useful as an anti-tumour agent
CA2363169A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU5497000A (en) * 1999-06-18 2001-01-09 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Non-malignant disease treatment with ras antagonists
US20020115696A1 (en) 1999-06-18 2002-08-22 Yoel Kloog Treatment of post-angioplasty restenosis and atherosclerosis with ras antagonists
US7034055B1 (en) 1999-06-30 2006-04-25 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
US6100395A (en) * 2000-01-10 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Reductive alkylation of secondary amines with hydrosilane
JP2003523381A (ja) 2000-02-24 2003-08-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 投与レジメン
TWI310684B (en) * 2000-03-27 2009-06-11 Bristol Myers Squibb Co Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer
AU2001246844A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
ATE434615T1 (de) * 2000-11-21 2009-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
DK1339407T3 (da) * 2000-11-28 2006-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhibitorer til behandling af inflammatorisk tarmsygdom
ES2260316T3 (es) * 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
ATE325116T1 (de) * 2000-12-27 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferasehemmende 4- heterocyclylchinolin- und chinazolinderivate
AU2002236813A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
HU229349B1 (en) 2001-01-25 2013-11-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer
WO2002094019A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eisai Co., Ltd Highly purified antiendotoxin compound
US6905813B2 (en) * 2001-08-29 2005-06-14 Chugai Photo Chemical Co., Ltd. Processing agent for silver halide color photosensitive material and processing method thereof
US20030134846A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-17 Schering Corporation Treatment of trypanosoma brucei with farnesyl protein transferase inhibitors
WO2003041658A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 3,7-disubstituted-2,3,4,5- tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine compounds
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
AU2003214110A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CN1675154A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 科蒂科股份有限公司 抑制巨噬细胞移动抑制因子(mif)的细胞因子或生物活性的萘衍生物
US20040009972A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-15 Ding Charles Z. Benzodiazepine inhibitors of mitochondial F1F0 ATP hydrolase and methods of inhibiting F1F0 ATP hydrolase
EP1534862A4 (en) * 2002-08-07 2007-10-10 Exelixis Inc RABGGT MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
EP1567487A4 (en) * 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
EP1591120A4 (en) * 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
JP2004346059A (ja) * 2003-01-28 2004-12-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動薬
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
JP2007535479A (ja) 2003-08-13 2007-12-06 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター ＧＴＰａｓｅを調節するためのキメラペプチド
US7417026B2 (en) 2003-08-13 2008-08-26 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
JP4691041B2 (ja) 2003-11-20 2011-06-01 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2005089518A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Uch-l1 expression and cancer therapy
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
CA2559221A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272722A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050277629A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US10675326B2 (en) 2004-10-07 2020-06-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising cupredoxins for treating cancer
PT1815247E (pt) * 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
KR20070084325A (ko) 2004-11-18 2007-08-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
JP5009785B2 (ja) * 2005-03-25 2012-08-22 キッセイ薬品工業株式会社 ウレア誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの医薬用途
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
EP1879881A2 (en) * 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US8247419B2 (en) * 2005-06-09 2012-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mutant kit protein
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
AU2006275528B2 (en) 2005-07-29 2012-03-08 Children's Hospital Medical Center GTPase inhibitors and methods of use and crystal structure of Rac-1 GTPase
ATE478069T1 (de) * 2005-08-25 2010-09-15 Schering Corp 3,4-dihydro-2h-benzoä1,4üoxazin- und 3,4-dihydro- 2h-benzoä1,4üthiazin-verbindungen als alpha2c- adrenorezeptor-antagonisten
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
DE602006013501D1 (de) 2005-09-16 2010-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylamine als modulatoren des histamin-h3-rezeptors
WO2007059143A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying and treating individuals exhibiting mdr-1 overexpression with protein tyrosine kinase inhibitors and combinations thereof
EP1983987B1 (en) * 2006-02-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP2021335B1 (en) 2006-04-20 2011-05-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2008013529A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
CA2671492A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna
BRPI0721088B8 (pt) 2006-12-14 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv processo para a preparação de derivados de piperazinil e diazepanil benzamida
WO2008089135A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 University Of South Florida Identification of biomarkers predictive of dasatinib effects in cancer cells
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
CA2685860A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Amr Technology, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
CL2008001633A1 (es) 2007-06-05 2008-12-12 Schering Corp Compuestos derivados de pirrolidin-3-carboxamida; composición farmacéutica; y uso comominhibidores de erk para el tratamiento del cancer.
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
AU2009243756B2 (en) * 2008-05-05 2013-06-27 Sanofi-Aventis Acylamino-substituted fused cyclopentanecarboxylic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
WO2010057006A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
WO2010138487A1 (en) * 2009-05-26 2010-12-02 Exelixis, Inc. BENZOXAZEPINES AS INHIBITORS OF PI3K/m TOR AND METHODS OF THEIR USE AND MANUFACTURE
JP2012529432A (ja) 2009-06-05 2012-11-22 リンク・メディスン・コーポレーション アミノピロリジノン誘導体及びその使用
EP2456790A1 (en) 2009-07-20 2012-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
US8658651B2 (en) 2009-09-30 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
AU2014201036B2 (en) * 2010-04-06 2015-07-16 Nippon Soda Co., Ltd Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
AU2011236155B2 (en) 2010-04-06 2014-01-16 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and method for producing same
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2665493B1 (en) 2011-01-20 2018-03-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
CN104684919A (zh) 2012-07-31 2015-06-03 陶氏环球技术有限责任公司 制备烯烃聚合催化剂活化剂的方法
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
AU2014239542A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
KR20170020527A (ko) 2014-06-27 2017-02-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 배양된 포유동물 윤부 줄기세포, 이를 생성하는 방법, 및 이의 용도
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
PT3385395T (pt) 2015-08-17 2020-05-06 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
MX2019005065A (es) 2016-11-03 2019-08-21 Kura Oncology Inc Metodos de tratamiento de pacientes con cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
SG11201907594TA (en) 2017-02-21 2019-09-27 Kura Oncology Inc Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
KR20200051601A (ko) 2017-08-07 2020-05-13 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암을 치료하는 방법
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
DK3681885T3 (da) 2017-09-15 2024-04-15 Forma Therapeutics Inc Tetrahydro-imidazo-quinolinsammensætninger som cbp/p300-inhibitorer
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
CN116178369A (zh) 2018-06-29 2023-05-30 福马疗法公司 抑制creb结合蛋白(cbp)
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN113286591A (zh) 2018-11-01 2021-08-20 库拉肿瘤学公司 用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法
US20220071941A1 (en) 2018-12-21 2022-03-10 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
WO2020180663A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020190604A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2020205486A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
MX2021014177A (es) * 2019-05-20 2022-04-25 California Inst Of Techn Inhibidores de kras con la mutacion de glicina a cisteina en el codon 12 (g12c) y usos de los mismos.
EP4142879A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Novartis AG Methods and compositions for ocular cell therapy
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
CN115745960A (zh) * 2021-09-02 2023-03-07 中国科学院上海药物研究所 一类含喹啉酮酰胺的化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114230529A (zh) * 2021-11-03 2022-03-25 河南大学 四氢喹喔啉磺酰胺衍生物及其制备方法与用途
WO2023143389A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024097606A1 (en) * 2022-10-31 2024-05-10 Eli Lilly And Company Ahr agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
JPS6168487A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Sumitomo Chem Co Ltd カルバモイルアゾール誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JP2729545B2 (ja) 1991-06-05 1998-03-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU689762B2 (en) * 1992-12-21 1998-04-09 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU6219994A (en) * 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0763537A3 (en) 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
CA2170766A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Gary Louis Bolton Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
AU691290B2 (en) * 1994-05-20 1998-05-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
MX9700041A (es) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
WO1999011642A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2225405C2 (ru) 2004-03-10
NZ330287A (en) 2000-03-27
EP0892797A4 (en) 2004-10-20
JP2000502356A (ja) 2000-02-29
CZ299762B6 (cs) 2008-11-12
LV12150A (lv) 1998-10-20
BG102738A (en) 1999-09-30
NO983892D0 (no) 1998-08-25
EP0892797A1 (en) 1999-01-27
TW496863B (en) 2002-08-01
AU2136697A (en) 1997-09-10
UA52642C2 (uk) 2003-01-15
WO1997030992A1 (en) 1997-08-28
SK117398A3 (en) 2000-12-11
LV12150B (en) 1998-12-20
US6011029A (en) 2000-01-04
BR9707614A (pt) 1999-07-27
EP1481975A1 (en) 2004-12-01
US6455523B1 (en) 2002-09-24
BG64951B1 (bg) 2006-10-31
NO319395B1 (no) 2005-08-08
CN1214685A (zh) 1999-04-21
PL328868A1 (en) 1999-03-01
EE04309B1 (et) 2004-06-15
GEP20022616B (en) 2002-01-25
HUP9902016A2 (hu) 1999-09-28
IL141908A (en) 2003-04-10
CA2239187A1 (en) 1997-08-28
KR19990087250A (ko) 1999-12-15
IL141908A0 (en) 2002-03-10
CZ269698A3 (cs) 1999-10-13
CA2239187C (en) 2003-04-22
NO983892L (no) 1998-08-25
AU718676B2 (en) 2000-04-20
JP4115529B2 (ja) 2008-07-09
EE9800262A (et) 1999-02-15
CN1347881A (zh) 2002-05-08
IL124197A (en) 2003-06-24
PL191502B1 (pl) 2006-05-31
HUP9902016A3 (en) 2000-02-28
RO121118B1 (ro) 2006-12-29
KR100522983B1 (ko) 2006-09-20
CN100376569C (zh) 2008-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286568B6 (sk) Inhibítory farnezyl proteín transferázy
US10053431B2 (en) Tetrahydro-benzodiazepinones
US20030232832A1 (en) Pyrrolotriazinone compounds and their use to teat diseases
JP6141428B2 (ja) 抗増殖性ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
AU735366B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
KR20150041647A (ko) 치환된 헤테로-아제핀온
CZ2003616A3 (cs) Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
NO316117B1 (no) Inhibitorer for farnesyl-protein-transferase, anvendelse av dem og farmasöytiske preparater inneholdende dem
KR20150058222A (ko) 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1h-벤조[b]다이아제핀 및 암 치료에서의 이의 용도
MX2007002248A (es) Triazolobenzodiazepinas y su uso como antagonistas de vasopresina.
HRP20050681A2 (en) Triazole compounds useful in therapy
US20030216441A1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
LT4552B (lt) Farnezilproteintransferazės inhibitoriai
CZ469699A3 (cs) Inhibitory farnesylproteintransferázy
CZ2000877A3 (cs) Pyrrolopyrrolonové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170224