CZ2003616A3 - Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents
Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003616A3 CZ2003616A3 CZ2003616A CZ2003616A CZ2003616A3 CZ 2003616 A3 CZ2003616 A3 CZ 2003616A3 CZ 2003616 A CZ2003616 A CZ 2003616A CZ 2003616 A CZ2003616 A CZ 2003616A CZ 2003616 A3 CZ2003616 A3 CZ 2003616A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbamoyl
- thieno
- pyrrole
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic pyrrolyl amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 645
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 458
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 421
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 319
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 179
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 85
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 54
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 37
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 27
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 12
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 11
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 10
- DWAIOCIOSRZZHO-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyrrole Chemical compound S1C=CC2=C1C=CN2 DWAIOCIOSRZZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NLJLTGAIWNDJGI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]ethyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 NLJLTGAIWNDJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- UYGMKKAFEMEBKS-YMTOWFKASA-N 2,3-dichloro-n-[(1r,2r)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 UYGMKKAFEMEBKS-YMTOWFKASA-N 0.000 claims description 4
- UYGMKKAFEMEBKS-XPTSAGLGSA-N 2,3-dichloro-n-[(1s,2s)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 UYGMKKAFEMEBKS-XPTSAGLGSA-N 0.000 claims description 4
- JNHNHYYHRBHDQY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 JNHNHYYHRBHDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CWEPYRUQSUKFIC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C1=CC(SC(=C2Cl)Cl)=C2N1 CWEPYRUQSUKFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSKSLASJZCOWHQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CCC2=C1 OSKSLASJZCOWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZWIVNBVZLWQSN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC(=O)N1CCOCC1 BZWIVNBVZLWQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VIXSCUOQQOJRRG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-3-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1NC(=O)C1=CC(SC(=C2Cl)Cl)=C2N1 VIXSCUOQQOJRRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLVIPIFAMYRLRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-phenylcyclopropyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NC1CC1C1=CC=CC=C1 OLVIPIFAMYRLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKAMUERYPRRVDB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-phenylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 LKAMUERYPRRVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNICNUOMZXJHOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(5-oxo-3-phenyl-4h-1,2-oxazol-4-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NC1C(=O)ON=C1C1=CC=CC=C1 XNICNUOMZXJHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAGSWVIXOZESBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1NC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 ZAGSWVIXOZESBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWMSIRNIFBXDIS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 QWMSIRNIFBXDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWMLUGDXHFKJAX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[(4-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 RWMLUGDXHFKJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LYCQTQJFUNMFHJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 LYCQTQJFUNMFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTOPMUPVRFMTHZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-2-oxoethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2N1C(=O)CNC(=O)C1=CC(SC(=C2Cl)Cl)=C2N1 DTOPMUPVRFMTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRACKEYFARMVJV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2NC=3C(Cl)=C(Cl)SC=3C=2)=C1 VRACKEYFARMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJOVECIGBDOCMF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 LJOVECIGBDOCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVSIMEHSAYSHGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 BVSIMEHSAYSHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIBLKQVZWYTBLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCNC1=CC=CC=N1 ZIBLKQVZWYTBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACJYBCOMUPCYDN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 ACJYBCOMUPCYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHJSBLVLKRHMLV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCCC1=NN=NN1 XHJSBLVLKRHMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYNXZULAJXHWAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 HYNXZULAJXHWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQDKMZZPUJRMFX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-phenacyl-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 NQDKMZZPUJRMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- JPQPVYASXUNYSU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-3-yl)-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(NC(=O)C=3NC=4SC(Cl)=CC=4C=3)CC2=C1 JPQPVYASXUNYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZFSIXJWMGOBIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C1=CC(C=C(S2)Cl)=C2N1 AZFSIXJWMGOBIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZRMALFHJSPUEZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-phenoxyethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1 LZRMALFHJSPUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVLXGUGUPYRNQK-SFHVURJKSA-N 2-chloro-n-[(1s)-2-phenyl-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=2C=C(SC=2N1)Cl)C=1ON=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVLXGUGUPYRNQK-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- ATTPRGDXYWVKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C=C(Cl)S2 ATTPRGDXYWVKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFETWUGJXIAOJT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCCNC1=CC=CC=N1 FFETWUGJXIAOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSNOBMPPSWRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-[[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1NCCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C=C(Cl)S2 KSNOBMPPSWRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DERXKERCNNBZMF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NC(CN(C)S(C)(=O)=O)C1=NC=CS1 DERXKERCNNBZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDIOKJQXEHMGDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenacyl-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 NDIOKJQXEHMGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SLLCBWHOKBEUCZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-phenoxyethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1 SLLCBWHOKBEUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHRZPIJZBFANQM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(CN(C)S(C)(=O)=O)C1=NC=CS1 AHRZPIJZBFANQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYZWHPXUBJROJE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-phenacyl-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 RYZWHPXUBJROJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VITUATBDFRQRIL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[(2-chloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VITUATBDFRQRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- IEKCPZMYTNYSGW-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-ylmethyl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CNC(=O)C3=CC=4SC(=C(C=4N3)Cl)Cl)=NC2=C1 IEKCPZMYTNYSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYRQXULMAUCNJL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(OCCNC(=O)C=2NC=3C(Cl)=C(Cl)SC=3C=2)=C1 JYRQXULMAUCNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMHCCEWPRHUVJZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(4-acetamidophenoxy)-2-hydroxypropyl]-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCC(O)CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 ZMHCCEWPRHUVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKWIFFHOFWDMHE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VKWIFFHOFWDMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- LUXLMNNGEKJWCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 LUXLMNNGEKJWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- JUWTUIBOKUUITD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(OC)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 JUWTUIBOKUUITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDPWYSDLLSYTBU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-oxo-2-thiomorpholin-4-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC(=O)N1CCSCC1 MDPWYSDLLSYTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEJKKJYMDPBVGI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-phenyl-1-pyridin-3-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NC(C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YEJKKJYMDPBVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSWWVPHAJRVZTR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(4-hydroxy-1,1-dioxothiolan-3-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound OC1CS(=O)(=O)CC1NC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 SSWWVPHAJRVZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZLOACUUCOMYEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 IZLOACUUCOMYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACTUCSTUPDQLEC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-oxoethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 ACTUCSTUPDQLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHGWMYYVPRFEMP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 SHGWMYYVPRFEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWCMDDLQHGAZOB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1OCCN1CCOCC1 FWCMDDLQHGAZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKDUSTKNYVYADQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound S1C(NC(=N)N)=NC(CSCCNC(=O)C=2NC=3C(Cl)=C(Cl)SC=3C=2)=C1 HKDUSTKNYVYADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBNSSIAIWFHFKJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1NCCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 RBNSSIAIWFHFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYBMWNDBQBFBOQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(CN(C)S(C)(=O)=O)C1=NC=CS1 WYBMWNDBQBFBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSJVUARALWRDGD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 MSJVUARALWRDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXICDPWIPSSBBQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-yl)-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C1=CC(C=C(S2)Cl)=C2N1 KXICDPWIPSSBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJAHIGGEXIWVJG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-oxo-3,4-dihydro-1h-quinolin-3-yl)-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1NC(=O)C1=CC(C=C(S2)Cl)=C2N1 LJAHIGGEXIWVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZWBWFKRBMGLKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-thiophen-2-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCCC1=CC=CS1 SZWBWFKRBMGLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHKOEGIODVFMQP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-thiophen-2-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CS1 LHKOEGIODVFMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- AGFXIDUOQOTKNO-AWEZNQCLSA-N ethyl 5-[(1s)-1-[(2-chloro-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]-2-phenylethyl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=NN=C1[C@@H](NC(=O)C=1NC=2SC(Cl)=CC=2C=1)CC1=CC=CC=C1 AGFXIDUOQOTKNO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- LOWMTCZGJBYJNU-ZDUSSCGKSA-N methyl 5-[(1s)-1-[(2-chloro-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]-2-phenylethyl]-1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound N1=COC([C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2NC=3SC(Cl)=CC=3C=2)=C1C(=O)OC LOWMTCZGJBYJNU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- HYSMMFXCEYNSLA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(CNC(=O)C3=CC=4SC(=C(C=4N3)Cl)Cl)=NC2=C1 HYSMMFXCEYNSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYMXBGUBBFKNRL-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetamido-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 KYMXBGUBBFKNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPMRVUOJBIJKJT-UHFFFAOYSA-N n-[1-[acetyl(methyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(C)=O)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 YPMRVUOJBIJKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGYMIWAYGWVTKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(benzylsulfonylamino)ethyl]-3-chloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NCCNS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 LGYMIWAYGWVTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWTXDUHPTGHLNG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]ethyl]-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 KWTXDUHPTGHLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNMZXBZZCUKWLI-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methylmorpholin-2-yl]methyl]-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2OC(CNC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CN(C2)C)=C1 LNMZXBZZCUKWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- DPEDUCZSPJJIQI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-phenoxyethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCOC1=CC=CC=C1 DPEDUCZSPJJIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSFLJXAKVFBADZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[1-(methanesulfonamido)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(NS(=O)(=O)C)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 XSFLJXAKVFBADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGDQLRKRCRIRLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-yl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCN1CC(=O)NC1=O KGDQLRKRCRIRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- BMPQTOZEDDKBBV-UHFFFAOYSA-N n-(1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 BMPQTOZEDDKBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 175
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 73
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 58
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JFGOCNAOOLXIMV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(Cl)=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)O)N2 JFGOCNAOOLXIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- SOGNHUJSAKAIRG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)SC2=C1C=C(C(=O)O)N2 SOGNHUJSAKAIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- FDSMCOSNHJEMMT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound S1C(Cl)=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)NCC(=O)O)N2 FDSMCOSNHJEMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- OWJRYNILRVVVFK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(Cl)=CC2=C1C=C(C(=O)O)N2 OWJRYNILRVVVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXXKGUQVNUYWAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[1-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 DXXKGUQVNUYWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRWCWYGWEVVDLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(N)CC2=C1 HRWCWYGWEVVDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDGNVONVURZBLL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)O)N2 FDGNVONVURZBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 3
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010051161 Hyperglucagonaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 3
- WRZFLCLEKSWAFE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WRZFLCLEKSWAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 3
- 230000035880 hyperglucagonemia Effects 0.000 description 3
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLGHAALCRDNBFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 VLGHAALCRDNBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROUONLKDWVQKNB-NWDGAFQWSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)CC2=C1 ROUONLKDWVQKNB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DMICMWRZNBCKBU-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-1-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](OC)[C@H](N)CC2=C1 DMICMWRZNBCKBU-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- IRTBEZRFNPBIIC-UQKRIMTDSA-N (1s)-2-phenyl-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H](N)C=1ON=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRTBEZRFNPBIIC-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 2
- CWEXMSPEUDRDPH-CSKARUKUSA-N (2e)-2-hydroxyimino-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=N/O)/CC2=C1 CWEXMSPEUDRDPH-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPWBTKXHZVMJPS-UHFFFAOYSA-N (4-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 FPWBTKXHZVMJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEUPSXECSRXQL-UHFFFAOYSA-N (4-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 UIEUPSXECSRXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWBANSGQQXVQRR-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=COC=N1 LWBANSGQQXVQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- VOEHBLDXQOUVBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound CN1C(C)=C(NC(=O)C=2NC=3C(Cl)=C(Cl)SC=3C=2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 VOEHBLDXQOUVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSFFDXIWVZJNNU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(CO)CC1=CC=CC=C1 FSFFDXIWVZJNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWIYWJVBBCPPD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-pyridazin-3-yloxyethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCOC1=CC=CN=N1 YCWIYWJVBBCPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKFDCLSAXTWUPP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-thiophen-2-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CS1 LKFDCLSAXTWUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKYXKTBZJHVQIR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(6-fluoro-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 LKYXKTBZJHVQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEJUSEWIWAPADI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 NEJUSEWIWAPADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVSMDIROKXNRSW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[2-[2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-2-oxoethoxy]phenyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 NVSMDIROKXNRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYLACUTZKRPLNY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 VYLACUTZKRPLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCTPNOHHRLQFSF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[4-(methanesulfonamido)-4-oxobutyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)NCCCC(=O)NS(=O)(=O)C)N2 CCTPNOHHRLQFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDZEGPABRRQRL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3=CC=4SC(=C(C=4N3)Cl)Cl)=CN21 ZWDZEGPABRRQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHOUFHZODDPMPG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 WHOUFHZODDPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FTRWLSZFQILOOD-UHFFFAOYSA-N 2-(methylaminomethyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CNC)CCC2=C1 FTRWLSZFQILOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDPEFXFZFWBAS-HUUCEWRRSA-N 2-[(1r,2r)-1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1[C@H](O)C2=CC=CC=C2C1 ZLDPEFXFZFWBAS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIMSEFZOOYSTDO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(N)CCC2=C1 IIMSEFZOOYSTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEYGYDHGDIVDQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O)C(N)CC2=C1 YEYGYDHGDIVDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNUDPFLTWOKTKQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)CCSC2=CC=CC=C21 VNUDPFLTWOKTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- HGVHLCWMUVTJSJ-WDEREUQCSA-N [(1r,2s)-1-(methanesulfonamido)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NS(=O)(=O)C)[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC2=C1 HGVHLCWMUVTJSJ-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- CGXCOKLWNSZOMM-QWHCGFSZSA-N [(1r,2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC2=C1 CGXCOKLWNSZOMM-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCIGLGSAWHFTO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound ClCCOC1=CC=CC=C1CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPCIGLGSAWHFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SMUNXELNGZWOPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]acetate Chemical compound S1C(Cl)=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)NCC(=O)OCC)N2 SMUNXELNGZWOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-carbamoylbenzoyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O CVACZCMXVLJMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BEMUCZOBFBMGJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound S1C=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)OC)N2 BEMUCZOBFBMGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- HJBVBVBDLHCAJG-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylsulfanyl-3-hydroxypropan-2-yl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(CO)CSCC1=CC=CC=C1 HJBVBVBDLHCAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTXYHWOVCSGHBD-NXEZZACHSA-N n-[(1r,2r)-2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NS(=O)(=O)C)[C@H](N)CC2=C1 KTXYHWOVCSGHBD-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WRTSPOKNUJAVIT-RPCGPGEBSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-(oxan-2-yloxy)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCO1 WRTSPOKNUJAVIT-RPCGPGEBSA-N 0.000 description 2
- CNFLJIVQBBJRKF-QWHCGFSZSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](O)CC2=C1 CNFLJIVQBBJRKF-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- FWAKYMFQMUJGCI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 FWAKYMFQMUJGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRVOPYNYSIAKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 GVRVOPYNYSIAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-bromo-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](Br)CC2=C1 RTESDSDXFLYAKZ-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SCKMSNIQHHKKCV-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(CN)OCCO1 SCKMSNIQHHKKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZRTGHKVPFXNDHE-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC=1C=C([NH3+])SN=1 ZRTGHKVPFXNDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FBSQFLMMNVFTRT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CNC2=C1 FBSQFLMMNVFTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPJEUXBRLCEDZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=NOC2=C1 NJPJEUXBRLCEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=N1 JBCFJMYPJJWIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSMJYYVSRYWBF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 HRSMJYYVSRYWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWOOGWNXZBZSSO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound NCCN1CC(=O)NC1=O WWOOGWNXZBZSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSINDMFALMJNOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1=CNC2=C1SC(Cl)=C2Cl WSINDMFALMJNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHOPBFWXJZTNX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(CO)C1=CC=CC=C1 HGHOPBFWXJZTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGMKKAFEMEBKS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 UYGMKKAFEMEBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATXYZPMRXZLHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1NC(=O)C1=CC(SC(=C2Cl)Cl)=C2N1 JATXYZPMRXZLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKBGXICEONSDL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NCC(O)C1=CC=CC=C1 REKBGXICEONSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKLOOLNTGYSNQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-pyridin-2-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 LYKLOOLNTGYSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRKXLXDQVHJRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCN1CCSCC1 JWRKXLXDQVHJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVWYKRPEVYLNQC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(3-phenylpropyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 YVWYKRPEVYLNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBMLEXOPJGZEU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-(5-hydroxy-2-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-4-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(O)C1NC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=C(Cl)S2 WZBMLEXOPJGZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRSTZZMVUESPY-OMXDBJJSSA-N 2,3-dichloro-n-[(1r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](O)C(NC(=O)C=2NC=3C(Cl)=C(Cl)SC=3C=2)C)=CC=CC=C1 PRRSTZZMVUESPY-OMXDBJJSSA-N 0.000 description 1
- DGWDRHLSUYYYQB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC1(C=2C=CC=CC=2)OCCO1 DGWDRHLSUYYYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXGKFNAGMCELW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[1-(methylamino)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=C2C(NC)C(NC(=O)C=3NC=4C(Cl)=C(Cl)SC=4C=3)CC2=C1 NDXGKFNAGMCELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQQYRVGNDEAMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-(dimethylsulfamoylamino)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=C(Cl)C2=C1C=C(C(=O)NCCNS(=O)(=O)N(C)C)N2 RNQQYRVGNDEAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUATVCVONAUNMU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-[2-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCC1=CC=CC=C1OCC(=O)N1CCOCC1 BUATVCVONAUNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSMHBBUFWXGNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-n-[2-oxo-2-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCC(=O)N1CCS(=O)CC1 FHSMHBBUFWXGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSGOKRCPDXBRS-JTQLQIEISA-N 2,3-dichloro-n-[[(5s)-2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C([C@@H](OC1=O)CNC(=O)C2=CC=3SC(=C(C=3N2)Cl)Cl)N1C1=CC=CC=C1 VLSGOKRCPDXBRS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDRDSUOQMYFRC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=C(F)C=C1 MWDRDSUOQMYFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)phenol Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1O FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNAFSHPNBBLZGU-HZPDHXFCSA-N 2-[(1r,2r)-1-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H]1[C@H](OC)C2=CC=CC=C2C1 GNAFSHPNBBLZGU-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCOOBDMPYWSFN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 MUCOOBDMPYWSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIASSPJRPFYTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1OCCN1CCOCC1 JIASSPJRPFYTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFIMTJBCLEQAS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound NCCOC1=CC=CC(CC(N)=O)=C1 ISFIMTJBCLEQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCGKBQNZVWGRGP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CC(N)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FCGKBQNZVWGRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAHVXCIBWHUQSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-cyanoethyl)-n-phenylacetamide Chemical compound N#CCCN(C(=O)CN)C1=CC=CC=C1 LAHVXCIBWHUQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHNPZUXFKGFRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NCC(O)COC1=CC=CC=C1 MRHNPZUXFKGFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTRDANUSUFFIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3-methyl-1,2-thiazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC=1C=C(NC(=O)CN)SN=1 DLTRDANUSUFFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWIKWIQIRVSIC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-n-methylacetamide Chemical compound NCC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 QWWIKWIQIRVSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZCBJRJVXAQIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzylacetamide Chemical compound NCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 MYZCBJRJVXAQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMQSRVNVZRDPMD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methyl-n-[(1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CN(C)C(=O)CN)CCC2=C1 SMQSRVNVZRDPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBFSGCVJMHEIV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound NCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 RXBFSGCVJMHEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylacetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanamide Chemical compound CCC(N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBJMWYAZGBFFNS-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopropanenitrile Chemical compound N#CC(C)NC1=CC=CC=C1 OBJMWYAZGBFFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUQPTASRUQBLG-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-3-one Chemical compound C1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 DAUQPTASRUQBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=CC2=C1 HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHOLHTVXXSIMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(NC(=O)C=3NC=4SC(Cl)=CC=4C=3)CC2=C1 LRHOLHTVXXSIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHMFEQLJBSDKE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-phenylcyclopropyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NC1CC1C1=CC=CC=C1 GAHMFEQLJBSDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHLOPCFUHOCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=CC=2NC=1C(=O)NCCN1CCSCC1 QAHLOPCFUHOCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKROHIVUCNQKGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C=C(Cl)S2 IKROHIVUCNQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCl)C=C1 ZXNMIUJDTOMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUKNTMNBJTOIO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 HZUKNTMNBJTOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YCBSRVPSWOLVMV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-yloxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CN=N1 YCBSRVPSWOLVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWCKCHEKRDLOB-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC=1N=NNN=1 GKWCKCHEKRDLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ANZIRVOGVJLJHE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(N)CC2=C1 ANZIRVOGVJLJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBGPCAPGLJDQR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-phenylcyclopropyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NC1CC1C1=CC=CC=C1 APBGPCAPGLJDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNLMLKOWMOQOI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-thiomorpholin-4-ylethyl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=CSC=2C=C1C(=O)NCCN1CCSCC1 JNNLMLKOWMOQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGXBHCGHRLROC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl)-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2NC(=O)C1NC(=O)C1=CC(SC=C2Cl)=C2N1 NDGXBHCGHRLROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKHUGFKUQAWRFD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N1)=CC2=C1C(Cl)=CS2 XKHUGFKUQAWRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(=O)Cl)C(=O)C2=C1 STXHPGKNMJVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZSRIHPRAZHIW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound NC1=CC=CC2=C1CC(O)C2 VJZSRIHPRAZHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROFULGABHPXAG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylsulfonylbutanamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)CCCN AROFULGABHPXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEIZVYJDLYMIH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CSC(C=O)=C1 YYEIZVYJDLYMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYFJIOOFDGFIY-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[2,3-b]pyrrole Chemical compound S1C=CC2=C1N=CC2 RCYFJIOOFDGFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZERMXJDKQVOLZ-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbohydrazide Chemical compound S1C=CC2=C1C=C(C(=O)NN)N2 LZERMXJDKQVOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCXAOBUHXRFEM-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical class S1C=CC2=C1C=C(C(=O)N)N2 UWCXAOBUHXRFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- MYTYHLDSYLKPSF-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[2,3-b]pyrrole Chemical compound C1=CSC2=C1C=CN2 MYTYHLDSYLKPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJHSRDDAIOWKW-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-carbohydrazide Chemical compound C1=CSC2=C1C=C(C(=O)NN)N2 BZJHSRDDAIOWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIZFYCMKPOFOU-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamide Chemical class C1=CSC2=C1C=C(S(=O)(=O)N)N2 KCIZFYCMKPOFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241001057184 Axion Species 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRCABQUUZCIIJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)C2=CC3=C(N2)C(=C(S3)Cl)Cl Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)C2=CC3=C(N2)C(=C(S3)Cl)Cl YXRCABQUUZCIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FMAZQSYXRGRESX-UHFFFAOYSA-N Glycidamide Chemical compound NC(=O)C1CO1 FMAZQSYXRGRESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLPDMLNFWLKBI-PPHPATTJSA-N OC(=O)C(F)(F)F.O1C(C(=O)OCC)=NN=C1[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O1C(C(=O)OCC)=NN=C1[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FWLPDMLNFWLKBI-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000009569 Phosphoglucomutase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GDMOSXKITQJUML-UONOGXRCSA-N [(1r,2s)-1-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](OS(C)(=O)=O)CC2=C1 GDMOSXKITQJUML-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- UDAINNGOTNISPM-GHMZBOCLSA-N [(2r,5s)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methylmorpholin-2-yl]methanamine Chemical compound CN1C[C@@H](CN)OC[C@@H]1C1=CC=C(OCO2)C2=C1 UDAINNGOTNISPM-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLPDFNVNDDGCO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]ethyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCCC1=CC=CC=C1OCCN1CCOCC1 BQLPDFNVNDDGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- KDGBBRFBCPCHDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[methyl(methylsulfonyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)S(C)(=O)=O KDGBBRFBCPCHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJAISFCHYMQPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NOC=C1C1=CC=CC=C1 QXJAISFCHYMQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001890 gluconeogenic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NVGZUFPJPZPJBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-aminoethyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1CCN NVGZUFPJPZPJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azidoacetate Chemical compound COC(=O)CN=[N+]=[N-] RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGGLKYGVCJOTP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carbonyl)amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=2SC(Cl)=C(Cl)C=2NC=1C(=O)NC(C(=O)OC)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WEGGLKYGVCJOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDSMYPXQQYCMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-anilinoethyl)-2,3-dichloro-4h-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamide Chemical compound N1C=2C(Cl)=C(Cl)SC=2C=C1C(=O)NCCNC1=CC=CC=C1 IFDSMYPXQQYCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIVBXGYYJPSJX-UHFFFAOYSA-N n-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC DUIVBXGYYJPSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000115 phosphomannomutase Proteins 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002423 protozoacide Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- HCSQZBYHTOEESB-KRWDZBQOSA-N tert-butyl N-[(1S)-2-phenyl-1-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1ON=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HCSQZBYHTOEESB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XAJYUOBKHFIVFN-VXGBXAGGSA-N tert-butyl n-[(1r,2r)-2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](N)CC2=C1 XAJYUOBKHFIVFN-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- NKBFGAUSPZKFTP-QWHCGFSZSA-N tert-butyl n-[(1r,2s)-2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](N)CC2=C1 NKBFGAUSPZKFTP-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- INRAHFZQMHZBOM-PXKIYYGHSA-N tert-butyl n-methyl-n-[(1r,2s)-2-(oxan-2-yloxy)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]carbamate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C2=CC=CC=C2C1)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1CCCCO1 INRAHFZQMHZBOM-PXKIYYGHSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká heterocyklických amidických derivátů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a in vivo hydrolyzovatelných esterů. Tyto heterocyklické amidy mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze a jsou tedy vhodné při léčení —swiavis—se' zvýšenou akLlvifbd— rylázy a jsou tedy potenciálně využitelné při 'léčení teplokrevných živočichů, jako je člověk. Předkládaný vynález se také týká způsobů přípravy jmenovaných heterocyklických amidových derivátů, farmaceutických kompozic, které je obsahují a jejich použití při výrobě léčiv, která inhibují aktivitu glykogenfosforylázy u teplokrevnývh živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Játra jsou hlavním orgánem regulujícím glykémii v postabsorpčním stavu. Dále i když mají menší roli při přispívání k postprandiálnim hladinám glukózy, je odezva.jater na exogenní zdroje glukózy v plasmě klíčová vzhledem ke schopnosti udržet euglykémii. Předpokládá se, že zvýšené vylučování glukózy játry (HGO) hraje důležitou roli při udržování zvýšených hladin glukózy v plasmě při hladovění (FPG), což je zřejmé u diabetiků typu 2; zejména u těch . s FPG FPG > 140mg/dl (7,8 mM). (Weyer a kol., (1999), J. Clin. Invest. 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., a kol., (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).
Protože současné perorální antidiabetické terapie selhávají při snaze udržet FPG v normálním, nediabetickém rozmezí a protože jsou zvýšené hladiny FPG (a glycHbAlc) nebezpečnými faktory jak
• · • · · · • ·
pro makro- (Charles, M.A. a kol., (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. a kol., (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.
E. a kol., (2000) Diabetes Care 23, 34-39) a, tak pro mikrovaskulární onemocnění (DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986); zůstává snížení a normalizace zvýšených hladin FPG cílem léčby diabetů.typu 2.
Odhaduje se, že po nočním půstu 74 % HGO pochází z glykogenolýzy a zbytek z glukoneogenních prekurzorů (Hellerstein a kol., (íyy /) Am. d. mysle.., z/ζ: iícdi. c±yKogenrosrory±aza je kiičovým enzymem při generování prostřednictvím glykogenolýzy glukóza-l-fosfátu a tedy glukózy v játrech a také v dalších tkáních, jako jsou svaly a nervová tkáň.
Aktivita glykogenfosforylázy v játrech je zvýšená na živočišných modelech diabetů, včetně db/db· myší a fa/fa krys (Aiston S a kol. (2000). Diabetalogia 43, 589-597).
Ukázalo se, že inhibice hepatické glykogenfosforylase chlorindolovými inhibitory (CP91149 a CP320626) snižuje jak glukagonem stimulovanou glykogenolýzu, tak vylučování glukózy v hepatocytech (Hoover a kol., (1998) J. Med. Chem.. 41, 2934-8: Martin a kol., (1998) PNAS 95, 1776-81, WO 96/39384 a WO 96/39385). Kromě toho se u db/db a ob/ob myší po léčení těmito sloučeninami snižuje koncentrace glukózy v plasmě.
Studie se stimulací glukagonem u psů při vědomí v nepřítomnosti a přítomnosti jiného inhibitoru glykogenfosforylázy, Bay K 3401, také ukazují potenciální využití těchto činidel, pokud se vyskytuje zvýšená hladina glukagonu v oběhu, jako je to u diabetů typu 1 i typu 2. V přítomnosti Bay R 3401 se vylučování hepatické glukózy a hladiny glukózy v arteriální plasmě po stimulaci glukagonem výrazně sníží (Shiota a kol., (1997), Am. J. Physiol, 273: E868).
4'1 o
-,* λ.
ftft ··
ES 2,081,747 uvádí, že určité amidické deriváty 4H-thieno[3,2bjpyrrolů a 4H-thieno[2,3-b]pyrrolů jsou CCK antagonisty a jsou vhodné při léčení onemocnění žaludeční sekrece a při regulaci chuti k jídlu. Sloučeniny popisované v tomto dokumentu jsou vyloučené z rozsahu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
US 3,706,810 uvádí, že určité N-(aminoalkyl) deriváty thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxamidu jsou vhodné jako analgetická a antidepresivní činidla. Sloučeniny popisované v tomto dokumentu jsou vyloučené z rozsahu sloučenin podle předkládaného vvnálezu.
US 4,751,231 uvádí, že určité thieno[2,3-b]pyrrol-5-sulfonamidy jsou vhodné pro léčení zvýšeného nitroočního tlaku.a glaukomu. Určité amidy se uvádí jako meziprodukty. Sloučeniny popisované v tomto dokumentu jsou vyloučené z rozsahu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
US .4,794,120 popisuje hydrazid 4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-karboxylové kyseliny a hydrazid 6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-karboxylové kyseliny jako . meziprodukty při přípravě odpovídajících (5nitro-2-furanyl)methylenhydrazidů, které jsou antibaktericidy, fungicidy a,„ protozoacidy. Sloučeniny popisované v tomto dokumentu jsou vyloučené, z rozsahu sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Patentová přihláška EP 1088824 uvádí, že sloučenina obecného vzorce A: její stereoizomer, farmaceuticky přijatelná sůl nebo předléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl předléčiva:
Q ί 4 · · • · · · kde:
Q je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, nebo substituovaná heteroarylová skupina;
každá skupina Z a X jsou nezávisle na sobě (atom uhlíku, skupina CH nebo skupina CH2) , atom dusíku, kyslíku nebo síry;
X1 je skupina NRa, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry;
každý symbol ---- je nezávisle vazba nebo není přítomen s podmínkou, že oba symboly----nej sou současně' vazba; .
R1 je atom vodíku, atom halogenu, -O-alkylová skupina obsahu. jící 1 až 8 atomů uhlíku, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů; uhlíku, skupina -CF3, skupina -NH2-, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,'skupina -N(alkyl)2 obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -N02, skupina -CN, sku·'. pina -CO2H, -C02-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 . až 8 atomů uhlíku, -alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo -alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku;
každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
Y je skupina
OH /
nebo není přítomna;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CsC-Si (CH3) 3, -O-alkylová skupina obsahující 1 až 8 «ί i
·· atomů uhlíku, -S-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -CF3, skupina -NH2, -NH-alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina.-N(alkyl)2 obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, skupina -N02, skupina -CO2H, -C02-alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, -alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, nebo -alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, nebo R2 a R3 společně atomy v kruhu, ke kterým jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 0 až 3 a— ..................,—i ..........................
R4 je skupina -C(=O)-A;
A je skupina -NRdRd, skupina -NRaCH2CH2ORa,
(CH )rr rc ^CH2)n^B ^(CH2)n^Bc
N / ' or —N θθ \cH,)n ^Rc <CH2)n^R'
2' každá skupina Rd je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová' skupina, nebo substituovaná heteroarylová skupina;
každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=O)ORa, skupina -0Ra, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, je vhodná pro léčení diabetů, odolnosti vůči insulinu, diabetické neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, kataraktů, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertenze, hyperinsulinemie, hyperlipidemie, aterosklerózy, nebo tkáňové ischémie. Tyto sloučeniny jsou z předkládané přihlášky vyloučeny.
·· ♦· «·
Heterocyklické amidy podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze a očekává se tedy, že budou vhodné pro léčení diabetů typu 2, odolnosti vůči insulinu, syndromu X, hyperinsulinemie, hyperglukagonemie, srdeční ischémie a obezity, zejména diabetů typu 2.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:
kde:
skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5-, skupina -CR4;=CR5-S-, skupina -O-CR4=CR5 skupina -CR4=CR°-O-, skupina -N=CR4-S-, skupina -S-CR4=N-, skupina -NRbCR4=CR5- a skupina -CR4=CR5-NR’;-;
kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu,, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina
obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, · kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 aLumů-uhlíku, N-> N-ii^dikiyd-)-'?isuil'ifiia'ra^ .....skupina* 1 oboahujíoí v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
Pů je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až' 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů ’uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminosku
pina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)amino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v aiKyiove částí '1 dž C aLuiuů· uhlíku, heterocyklická skupina a 'heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin P a kde pokud jmenované heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z R;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové 'skupina, fluormeťhylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, .trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až ·6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl) -N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové ····
části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, sulfamoylaminoskupina, N-(alkyl)sulfamoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N- (alkyl) 2sulfamoylaminoskupina obsahující v každé alkylové čáoéi 1 už 6' atora1»—uhl-Lku> alk^l^ulťon^lďmiao^ujaiaia.
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylamnokarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina .obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;
kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, skupina -C(0)-, skupina -NRa~, skupina -NRC(O)-,. skupina -C(O)NRa-, skupina -:SO2NRa-, skupina -NRaSO2-, skupina -NRaC (0) NRb-, skupina -0C(0)NRa-, skupina -NR3C{0)0-, skupina -NRaS02NRb-, skupina -SO2NRaC (0) - a skupina -C (0) NRaSO2-; kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a.alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou V;
F je alkylenová skupina.obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;
H je vybrná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a kde pokud jmenovaná
heterocyklická skupina bsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n je vybraná z 0 až 4; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé;
P, S a Q jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou rtmU Atom ba 1 ngpnn . n~i trn^knp-j na . kvanoskiipi na .hydroxvl nvá skupina, trifluormethylové skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, , alkoxyskupina - obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)a, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulf amoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů • ·
uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde P, S a Q mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N, řídíme thyl karbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulf inylóvá skupina, ethylsulfinylóvá .skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová. skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N, N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;
R, T a U jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N- (alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová
skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde R, T a U mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů;
s podmínkami, že:
• i ). pokUťA—gVyip-Í π=· -Y-V---?-- jo gVnpina -ς-θη=ΓΗ-. R2- f CR1P3 1 - npmůže být aminoskupina, l-fenyl-5-methyl-lH-l, 5- benzodiazepin2,4(3H,5H)dion-3-ylová skupina, l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina, 2-(4-fenyllť, 2,5, 6-tetrahydropyrid-l-yl) ethylová skupina, 3-(4-fenyl~ 1,2,5, 6-tetrahydropyrid-l-yl)propylová skupina, 2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 2-(N-methyamino)ethylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina nebo 2- (N-methyl-N-benzylamino).ethylová skupina;
ii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=CH-S-, R2- (CR2R3) n- nemůže být aminoskupina nebo l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydrolH-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina;
iii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=C (SO2NH2) -S-, R2(CR^3),,- nemůže být methylová skupina nebo isobutylová skupina; a iv) pokud skupina -X-Y-Z- je taková, jak bylo původně definováno, n je 1, R1 je arylmethylová skupina, substituovaná arylmethylová skupina, heterocyklylmethylová skupina a substituovaná heterocyklylmethylová skupina a R3 je atom vodíku, potom R2 není skupina -C(=O)-A nebo skupina -CH(OH)-C(=0)-A, kde A je skupina NRdRd, skupina -NRaCH2CH2ORa, nebo
• ·
každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8. atomů uhlíku;
každá skupina Ra je nezávisle atom vodíku,, alkylová skupina obsanujici i az « aťomu ΰΉΪ'ί’Κ'ύ,'.....obsahující 1 až 0 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, nebo substituovaná heteroarylová skupina; , každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=O)ORa, skupina -ORa, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, a
X1 .je skupina NRa, skupina -CH?-, atom kyslíku nebo atom síry.
V dalším aspektu se předkládaný.vynález týká sloučenin obecného vzorce I:
R*
O (D
X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-CR4=CR5-, skupina -CR4=CR5-S-, skupina -O-CR4=CR5 skupina -CR4=CR5-O-, skupina -N=CR4-S-, skupina -S-CR4=N-, skupina -NR6-CR4=CR5- a skupina -CR4=CR5-NR6-;
kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina1 obsahující I §2 6 atomů uhlíku, arxanoyioxyskupinaobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2aniinoskup>ina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části .1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupiná obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů, uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů
• '« uhlíku, alkoxyskupina obsahující! až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(0)aobsahující 1 až 6 atomů uhlíku,—kdeU já 0 až 2,—alkOXykátbohylOVá Skupíha Obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N- (alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé a.lkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující až 6 atomů uhlíku,, alkylsulfonyl-N-(alkyl) amino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R* 1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin P a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z R;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů ·* ···· • ·.
uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová “SltCfpTna obsahújíči V Každé alkyloVé části I az t> auomú unii ku,
N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alk.ylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, sulfamoylaminoskupina, N-(alkyl)sulfamoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2sulfamoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;
kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02—, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, skupina -C(0)-, skupina -NRa-, skupina -NRaC(0)-, skupina -C(0)NRa-, skupina -S02NRa-, skupina -NRaS02-, skupina -NRaC (0) NRb-, skupina -0C(0)NRa-, skupina -NRaC(0)0-, skupina -NRaSO2NRb-, skupina -S02NRaC(0)- a skupina -C (0)NRaS02-; kde Ra a Rb jsou nezávisle
na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
F je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;
H je vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n je vybraná z 0 až 4; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R mohou být stejné nebo různé;
R-, S a Q jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová ·· ·«·· ·· ··
skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulf onylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 0 atomů uhlíku,—c.ykloal kýlová—skupina ubsahujlul 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde P, S a Q mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acétoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylsulfamoylová skupina, N, N-diethylsulfamoylová skupina nebo N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina;
·· ···· • · · • * · • · · • * · · • · » · ·* ····
·· ·· ···· ··
R, T a U jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Ν, N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, berizoyluvá skupina a fenylsulfunylová skupina; -;nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo hydrolyzovatelných esterů;
s podmínkami, že:
i) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -S-CH=CH-, R* 2-(CR1R3)n- nemůže být aminoskupina, l-fenyl-5-methyl-lH-l,5-benzodiazepin2, 4(3H, 5H)dion-3-yloyá skupina, l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina, 2-(4-fenyl1, 2,5, β-tetrahydropyrid-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-fenyl1,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)propylová skupina, 2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 2-(N-methyamino)ethylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina nebo 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina;
ii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=CH-S-, R2-(CR1R3)n- nemůže být aminoskupina nebo l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydroΙΗ-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina;
iii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=C (SO2NH2) -S-, R2(CR^^R^Ur,— nemůže být methylová skupina nebo isobutylová skupina; a iv) pokud skupina -X-Y-Z- je taková, jak bylo původně definováno, n je 1, R1 je arylmethylová skupina, substituovaná aryl20 • •44 o
» · 4 « ·· ·· •4 44·· methylová skupina, heterocyklylmethylová skupina a substituovaná heteřocyklylmethylová skupina a R3 je atom vodíku, potom R2 není skupina -C(=O)-A nebo skupina -CH(OH)-C(=0)-A, kde A je skupina NRdRd, skupina -NRaCH2CH2ORa, nebo v
(CH2)rAR c (CH2)ru z(CH2)n ^Rc
N SO2
V V x (CHJrr rc
V y .
x(CH2)ri R nebo každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
•každá skupina Rd je nezávisle atom vodíku, alkylová s.kupina 'obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylové skupina, nebo substituovaná hetěroarylová skupina;
•každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=0)0Ra, skupina -ORa, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, a
X1 je skupina NRa, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry.
V tomto popise zahrnuje termín „alkylová skupina alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ale odkazy na jednotlivé alkylové' skupiny, jako je „propylová skupina se týkají pouze verze s přímým řetězcem. Například „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje skupiny, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, propylová skupina, isopropylová skupina a t-butylová skupina. Avšak odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, jako je „propylová skupina se týkají pouze verze s přímým řetězcem a odkazy na jednotlivé alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je „isopropylová ft • _· • ·· ···· • · · ·
• ftft • ·
• ftft · ftft ftft skupina se týkají pouze verze s rozvětveným řetězcem. Podobné pravidlo platí také pro ostatní skupiny, například „arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje arylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, l-fenylethylovou skupinu a 2-fenylethylovou skupinu. Termín „atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Popud jsou případné substituenty vybrány z „jedné nebo více skupin, rozumí se, že tato definice zahrnuje všechny substituenty vybrané z jedné ze specifikovaných skupin nebo' substituenty vybrané ze dvou nebo více specifikovaných skupin.
„Heterocyklická skupina je nasycená, částečně nasycená nebo nenasycená, mono nebo bicyklická kruhová skupina obsahující 4 aíž 12 atomů z nichž nejméně jeden atom je vybraný z atomu dusíku, atomu síry nebo atomu kyslíku, které mohou být, pokud není uvedeno jinak, vázány k.atomu uhlíku. nebo atomu dusíku, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(Oja kruhový atom síry může být popřípadě oxidován za vzniku Soxidů. Mezi příklady vhodných významů pro termín „heterocykličká skupina patří morfolinoskupina, piperidylová skupina, pyridylová skupina, pyranylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, indolylové skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, thiadiazolylová skupina, piperazinylová skupina, isothiazolidinylová skupina, 1,3, 4-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, 2-oxazolidinonylová skupina, 5-isoxazolonylová skupina, benz-3-azepinylová skupina, 1,4-benzodioxanylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyrrolinylová skupina, homopiperazinylová skupina, 3,5-dioxapiperidinylová skupina, 3-pyrazolin5-onylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina,
pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, 4-pyridonová skupina, 1-isochinolonová skupina, 2-pyrrolidonová skupina, 4thiazolidonová skupina, 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)onová skupina. S výhodou je „heterocyklickou skupinou pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, 1,3-dioxolanylová skupina, isothiazolidinylová skupina,
1,3,4-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-oxazolidinonylová skupina, 5-isoxazolonylová skupina, benz-3-azepinylová skupina, hydantoinylová skupina, 1,4-benzodioxanylová skupina, thiomorfolino, 3-pyrazolin-5-onyl, benzirnidazolyi, benzothiazolylová skupina, imidazo,[ 1 ,'2-a] pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, á 2,3-dihydro-l, 5benzothiazepin-4(5H)-onová skupina.'
Termín „arylová skupina znamená nasycený nebo nenasycený, mono nebo bicyklický kruh obsahující 4 až 12 atomů uhlíku, kde skupina -CH2- může být popřípadě nahrazena skupinou -C(Ó)-. S výhodou je arylovou . skupinou fenylová skupina, naftylová skupina, 1,2, 3, 4-tetrahydronaftylová skupina (tetralinylová skupina) nebo indanylová skupina. Výhodněji je arylovou skupinou fenylová skupina, naftylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina. Nejvýhodněji je arylovou skupinou fenylová skupina, nebo naftylová skupina.
Příkladem „alkanoyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je acetoxyskupina. Příkladem „alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku je alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n- a tbutoxykarbonylová skupina. Příkladem „alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku je methoxykarbonylaminoskupina, ethoxykarbonylaminoskupina, n- a tbutoxykarbonylaminoskupina. Příkladem „alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je methoxyskupina, ethoxyskupina a propo23
xyskupina. Příkladem „alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je formamidoskupina, acetamidoskupina a propionylaminoskupina. Příkladem „skupiny alkylS(0)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2 je alkylsulf onylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina a ethylsulfonylová skupina. Příkladem „alkylsulf onylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je methylsulfonylaminoskupina, ethylsulfonylaminoskupina a propylsulfonylaminoskupina. Příkladem „alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je methylsulfonyl-N-methylaminoskupina, ethylsulfonyl-N-methylaminoskupina a propylsulfonyl-N-ethylaminoskupina. Příkladem „alkanoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, propionylová skupina a acetylová skupina. Příkladem „N-(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je methylaminoskupina a ethylaminoskupina. Příkladem „N,N- (alkyl) 2aminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je di-N-methylaminoskupina, di-(N-ethyl)aminoskupina a N-ethyl-N-methylaminoskupina. Příkladem „alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je vinylová skupina, allylová skupina a 1propenylová skupina. Příkladem „alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku je ethynylová skupina, 1-propynylová skupina a 2-propynylová skupina. Příkladem „N- (alkyl)sulfamoylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je N-(methyl)sulfamoylové skupina a N-(ethyl)sulfamoylové skupina. Příkladem „N,N(alkyl)2sulfamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je Ν,N-(dimethyl)sulfamoylové skupina a N(methyl)-N-(ethyl)sulfamoylové skupina. Příkladem „N-(alkyl)karbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylaminokarbonylová skupina a ethylaminokarbonylová skupina. Příkladem „N,N- (alkyl)2karbamoylové skupiny • · · · • · · · • ·· ·
obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je N,N.(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylaminokarbonylová skupina a methylethylaminokarbonylová skupina. Příkladem „cykloalkylového kruhu obsahujícího 3 až 8 atomů uhlíku je cyklopropylová skupina a cyklohexylová skupina. Příkladem „heterocyklylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je pyridylmethylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina a 2-pyrimid-2ylethylová skupina. Příkladem „cykloalkylalkylově skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6. atomů uhlíku je cyklopropylmethylová skupina a 2cyklohexylpropylová skupina. Příkladem „N-(alkyl)sulfamoylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku je N-(methyl)sulfamoyl ami no skup i na a N-(ethyl)sulfamoylaminoskupina. Příkladem ,jN- (alkyl) 2sulfamoylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je N,N-(dimethyl)sulfamoylamího-, skupina a N-(methyl)-N-(ethyl)sulfamoylaminoskupina. Příkladem .„alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku je methylsulfonylaminokarbonylová skupina, ethylsulfonylaminokarbonylová skupina a propylsulfonylaminokarbonylová skupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny podle předkládaného vynálezu je například kyselá adiční sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která je dostatečně bazická, například kyselá adiční sůl například anorganickou nebo organickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleínovou. Dále jsou vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou dostatečně kyselé, soli alkalických kovů, například sodné nebo draselné soli, soli kovů alkalických zemin, například soli s vápníkem nebo hořčíkem, amoniové soli nebo soli s organickými bázemi, které poskytují fyziologicky přijatelný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu je například farmaceuticky přijatelný ester, který se hydrolyzuje v těle člověka nebo živočicha za získání původní kyseliny nebo alkoholu. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxylové kyseliny patří alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylester, alkanoyloxymethylestery, například pivaloyloxymethylester, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklobexylkarbonyloxyethylester; 1,3-dioxolen-2-onylmetkylestery, například 5-methyl-l,3-dioxolen-2-onylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například. 1-methoxykarbonyloxyethylester a mohou se připravit na jakékoli karboxylové skupině ve' sloučenině podle předkládaného vynálezu.
In vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující hydroxylovou skupinu zahrnuje anorganické estery, jako jsou fosfátestery a α-acyloxyalkylestery a podobné sloučeniny, které jako výsledek in vivo hydrolýzy esterového štěpení poskytnou původní hydroxylovou sloučeninu. Příklady aacyloxyalkylesterů jsou acetoxymethoxyestry a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxyestery. Výběr skupin tvořících in vivo hydrolyzovatelné estery pro hydroxylovou skupinu, zahrnuje, alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, fenylacetylovou skupinu a substituovanou benzoylovou skupinu a fenylacetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu (za získání alkylkarbonátesterů) , dialkylkarbamoylovou skupinu a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoylovou skupinu (za získání karbamátů), dialkylaminoace·· ···· tylovou skupinu a karboxyacetylovou skupinu. Příklady substituentů na benzoylové skupině zahrnují morfolinoskupinu a piperazinoskupinu vázanou z kruhového atomu dusíku prostřednictvím methylenové skupiny k poloze 3 nebo 4 benzoylového kruhu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat chirální centra a/nebo geometrická.izomerní centra (E- a Z-izomery) a rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové optické, diastereoizomerní a geometrické izomery, které mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze.
Předkládaný vynález se týká jakýchkoli a všech 'tautomerních forem, sloučenin obecného vzorce I, které mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze.
Rozumí se také, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v solvatovaných a také nesolvatovaných formách, jako jsou například hydratované' formy. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze.
Výhodné významy R1, R2, R~ý -X-Y-Z- a n jsou následující. Všechny významy se mohou použít, pokud je to vhodné, s jakýmikoli definicemi, nároky nebo provedeními definovanými výše nebo níže.
S výhodou je skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-CR^CR5-, skupina -CR4:=CR5-S-, skupina -O-CR4=CR5- a skupina -N=CR4-S-.
Výhodněji je skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-CR4=CR5- a skupina .-CR4:=CR5-S-.
V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupin -S-CR4=CR5-.
to· ···· » · · > to ·
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je s výhodou skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupin -CR4=CR5-S-.
R4 a R5 jsou s výhodou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodněji jsou R4 a R5 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo methylová skupina.
Zvláště výhodně jsou R4 a R5 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo atom chloru.
Ještě výhodněji jsou R4 a R5 obě atom chloru.
Skupina -X-Y-Z- je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-C(Cl)=C(Cl)-, skupina -S-C(Cl)=CH-, skupina -SCH=C(C1)-, skupina -S-C(Br)=CH-, skupina -S-CH=CH-, skupina OH=CH-S-, skupina -O-CH=CH- , skupina -N=C(Me)-S- a skupina -SCH-CC1-.
Výhodněji je skupina -X-Y-Z- vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-C(Cl)=C(Cl)-, skupina -S-C (Cl)=CH-, skupina -SCH=C(C1)-, skupina -S-C(Br)=CH-, skupina -S-CH=CH~, skupina -CH=CH-S-, skupina -O-CH=CH- a skupina -N=C(Me)-S~.
Nejvýhodněji je skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-C(Cl)=C(Cl)-, skupina -S-C(Cl)=CH- a skupina -SCH=C(C1)-.
Zvláště výhodně je skupina -X-Y-Z- vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -S-C(Cl)=C(Cl)-.
V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je R6 s výhodou atom vodíku.
·· ··♦· *· 9999
9 99 9
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu je R6 s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
R1 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z P; a
P je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodněji je R1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, metboxykarbonylová skupina, benzylová skupina a imidazol-4-ylmethylová skupina; kde RJ může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z P; a
P je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a mesyl-N-(methyl)aminoskupina.
R1 je zejména vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, methoxykarbonylová skupina, mesyl-N-(methyl)aminomethylová skupina, benzylová skupina, hydroxymethylová skupina a imidazol-4-ylmethylová skupina .
R1 je zvláště vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, mesyl-N-(methyl)aminomethylová skupina nebo benzylová skupina.
R2 je s výhodou vybraná ze skupiny, kterou tvoří N,N-(alkyl )2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N, N-(alkyl) 2sulfamoylaminoskupina obsahující
·»·· • « • · *· ·· v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;
kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina —C(0)-, skupina -NRa-, skupina -C (0)NRa-., · skupina .-NRaSO2- a skupina NRaC(0)0-; kde Ra je atom vodíku;
F je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;
H je vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloaikylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a kde pokud jmenovaná ^heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH,-, může být její atom dusíku popřípadě, substituovaný skupinou vybranou z T;
S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl).2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina; kde S může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
Q je hydroxylová skupina;
V je karbamoylová skupina; a
T je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina.
··
Výhodněji je R2 vybraná ze skupiny, kterou tvoří N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylaminoskupina, mesylaminokarbonylová skupina a skupina -E-F-G-H; kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(0)-, skupina -NRa-, skupina -C(O)NRa-, skupina -NRaSO2- a skupina -NRaC(O)O-; kde Ra je atom vodíku;
F je methylenová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;
H je vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, cyklopropylová skupina, thiomorfolinoskupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, morfolinylová skupina, 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin4(5H)-onylová skupina, 5-oxo-3-pyrazolinylová skupina, 2-oxazolidinonylová skupina, 5-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydřo-ben.zo [b] azepin-2-onylová skupina, 5-oxo-2-isoxazolinylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridinylová skupina, benzothiazolylová skupina, 2„ 5-dioxoimidazolidinylová skupina, pyrazinylová skupina, py.ridazinylová.skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tetrazolylová skupina, chinolylová skupina, 1,3dioxolanylová skupina a -thienylová skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými, z S a kde pokud heterocyklciká skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;
S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, N, N-dimethylaminoskupina, acetamidoskupina a fenylová skupina; kde S může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
Q je hydroxylové skupina;
V je karbamoylová skupina; a
T je nezávisle vybraná z methylové skupiny nebo fenylové skupiny.
R2 je zejména vybraná ze skupiny, kterou tvoří N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylaminoskupina, mesylaminokarbonylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, fenoxyskupina, 2-fenylcyklopropylová skupina, thien-2-ylová skupina,
4- fluorfenylová skupina, .benzoylová skupina, thiomorfolinoskupina, anilinokarbonylová skupina, pyrid-2-ylaminoskupina, thiazol-2-ylová skupina, benzylsulfonylaminoskupina, 2,3-dihydro1;·, 5—benzothiazepin—4 (5H) -on-3-ylová skupina, l-fenyl-2,3-dimethyl-5-oxo-3-pyrazolin-4-ylová skupina, 3-fe.nyí-2-oxazolidinon5- ylová skupina,. 5-hydroxy-l, 3,4,5-tetrahydro-benzo [b] azepin-2onylová skupina, 3-fenyl-5-oxo-2-isoxazolin-4-ylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylová skupina, benzothiazol-2-ylová skupina, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ylová skupina, naft-2-ylaminokarbonylová skupina, fenylová skupina, 4-sulfamoylfenethylová skupina, 4-(N, N-dimethylaminó)feriylová skupina,. . 4-sulfamoylfenylová skupina, anilinoskupina, 4-hydroxyfenylová skupina, chinolin-3-ylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2-metboxypyrid-5-ylová skupina, 3-methylisothiazol-5-ylová skupina, 3trifluormethylpyrid-2-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, benzimidazol-2-ylová skupina, 2trifluormethylpyrid-5-ylová skupina, pyridazin-2-ylová skupina, pyridazin-3-yloxyskupina, pyrid-2-ylová skupina, imidazol-5ylová skupina, 4-acetamidofenoxyskupina, 2-ureidoazol-4-ylová skupina, benzylthioskupina, 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina, 4-karbamoylmethylfenoxyskupina, (N-benzylkarbamoylmethyl)skupina, fenethylová skupina, 3-fenylpropylová skupina, skupina [2-(2-hydroxyfenyl)ethyl], skupina -(a,α-dimethylfenethyl), skupina (1-fenylcyklobutyl)methyl), skupina (β-methylfenethyl),
£ .·
skupina (1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl), benzylová skupina, skupina (N-benzyl-N-methylkarbamoylmethyl) , skupina (N-methyl-Nfenylkarbamoylmethyl), skupina [N-(2-kyanoethyl)-N- fenylkarbamoylmethyl], skupina [N-(4-methoxyfenyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(4-fluorfenyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(4-nitrofenyl) karbamoylmethyl] , skupina [N-(2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl ], skupina [N-methyl-N-(4-methylfenyl)karbamoylmethyl], skupina [N-methyl-N-(3-methylfenyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(3-chlorfenyl)-N-methylkarbamoylmethyl], skupina [N(2-hydroxyethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl] , skupina [N-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamoylmethyl ] , skupina [N-(2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(3-hydroxypropyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(4-hydroxybutyl)karbamoylmethyl], skupina (N-[bis(hydroxymethyl)methyl]karbamoylmethyl}, skupina [N-(2,3-dihydroxypropyi)karbamoylmethyl], skupina [N-(4-hydroxymethylfenyl) karbamoylmethyl] , skupina [N-(5-isochinolyl)karbamoylmethyl], skupina [N-(3-hydroxymethyl)fenyl]karbamoylmethyl], {N[4- (2-hydroxyethyl) fenyl] karbamoylmethyl}, skupina [N- (2, 4-difluorfenyl)-N-methylkarbamoylmethyl], skupina' [(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)karbonylmethyl], skupina [N-(2-kyanoethyl)-Nmethylkarbamoyhnethyl], skupina [N-(4-hydroxypiperidino)-karbamoylmethyl], skupina (N-cyklopentylkarbamoylmethyl), skupina (N-isopropyl-karbamoylmethyl), skupina (N-isopropyl-N-methylkarbamo.ylmethyl) , skupina (thiomorfolinkarbonylmethyl) , skupina (morfolinokarbonylmethyl), skupina [(1,1-dioxothiomorfolino)karbonylmethyl], skupina [(1-oxothiomorfolino)-karbonylmethyl], skupina (2-indanyl), skupina (benz[1,2]oxazol-3-ylmethyl), skupina [2-[2-(hydroxymethyl)fenylethyl], skupina (4-fenylisoxazol-3-ylmethyl), skupina {2-[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethyl}, skupina {2-[2-(methoxykarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}, skupina {2-[2-(karboxymethoxy)fenyl]ethyl}, skupina [2-(3-methoxyfenyl)ethyl], skupina (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl), skupina (2-[2-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl}, skupina {2-[2»· · · · · φ · · • · ···· · · · φ · • ·· fc i ·· · * · · · (karbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}, skupina {2—[2—(N— methylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}, skupina {2-[2-(N,N-dimethylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}, 2-[2-(morfolinokarbonylmethoxy)fenyl]ethylová skupina, 2-[2-(N-benzylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethylová skupina, 2-[2-(4-bydroxypiperidinokarbonylmethoxy)fenyl]ethylová skupina, [1-(5-ethoxykarbonyl-l,3, 4-oxadiazo-2-yl)-2-fenyl]ethylová skupina, skupina [l-(4-methoxykarbonyl-oxazo-5yl)-2-fenylethyl], skupina [2-fenylethyl-l-(pyrid-3-yl)], skupina [2-fenylethyl-l-(3-fenyI-l,2,4-oxadiazo-5-yl)], skupina (l-hydroxyindan-2-yl), skupina [(1S,2S)-2-indan-l-ol], skupina [(IR,2R)-2-indan-l-ol], skupina (3-indanyl), skupina (1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl), skupina (6-fluor-l-hydroxyindan-2-yl), skupina (7-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2ý.l), skupina [(3-methylisoxazol-5-yl)methyl], skupina (4-hydroxy-1,l-dioxotetrahydrothiofen-3-yl), skupina {N-methyl-N[(1-oxo-l,2,3,4- tetrahydronaft-2-yl)methyl]karbamoylmethyl}, (3-methylisoxazol-5-yl)methylová skupina, skupina (4-hydroxy1,1-dioxotetrahydrothiofen-3-yl), skupina {N-methyl-N-[(1-oxo1,2, 3, 4-tetrahydronaft-2-yl)methyl]karbamoylmethyl}, skupina (2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl), skupina (1,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl), skupina (l-methyl-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinol-3-yl), skupina (3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[2]azepin-4-yl), skupina (l-methoxyindan-2-yl), skupina {1-[N-(1,1dimethylethoxy)karbonylamino]indan-2-yl}, skupina (1-amihoindan-2-yl)], skupina (l-acetamidoindan-2-yl), [l-(methansulfonamido)indan-2-yl], skupina [1-(methylamino)indan-2-yl] nebo skupina [1-(N-methylacetamido)indan-2-yl].
R2 je zvláště vybrána ze skupiny, kterou tvoří N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylaminoskupina, mesylaminokarbonylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, fenoxyskupina, 2-fenylcyklopropylová skupina, thien-2-ylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, benzoylová skupina, thiomorfolinoskupina, anilinokarbonylová skupina, pyrid-2-ylaminoskupina, thia34 zol-2-ylová skupina, benzylsulfonylaminoskupina, 2,3-dihydro1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-3-ylová skupina, l-fenyl-2,3-dimethyl-5-oxo-3-pyrazolin-4-ylová skupina, 3-fenyl-2-oxazolidinon5-ylová skupina, 5-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-2onylová skupina, 3-fenyl-5-oxo-2-isoxazolin-4-ylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylová skupina, benzothiazol-2-ylová skupina, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ylová skupina, naft-2-ylaminokarbonylová skupina, fenylová skupina, 4-sulfamoylfenethylová skupina, 4-(N,N-dimethylamino)fenylová skupina, 4-sulfamoylfenylová skupina, anilinoskupina, 4-hydroxyfenylová skupina, chinolin-3-ylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2-methoxypyrid-5-ylová skupina', 3-methylisothiazol-5-ylová skupina, 3trifluormethylpyrid-2-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, benzimidazol-2-ylová skupina, 2trifluormethylpyrid-5-ylová skupina, pyridazin-2-ylová skupina, pyridazin-3-yloxyskupina, pyrid-2-ylová skupina, imidazol-5ylová skupina, 4-acetamidofenoxyskupina, 2-ureidothiazol-4ylová skupina, benzylthioskupina, 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina a 4-karbainoylmethylfenoxyskupina.
Nejvýhodněji je R2 vybrána ze skupiny, kterou tvoří N,N-dimethylkarbamoylová skupina, fenoxyskupina, 2-fenylcyklopropylová skupina, thien-2-ylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, benzoylová skupina, thiomorfolinoskupina, anilinokarbonylová skupina, pyrid-2-ylaminoskupina nebo thiazol-2-ylová skupina.
R3 je s výhodou atom vodíku.
n je s výhodou 0 až 3; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé.
Výhodněji je n 0 až 2; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé.
• · · · • ·· ·
V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je n s výhodou 2; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé.
V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je n s výhodou 1.
V jednom aspektu podle předkládaného vynálezu je n s výhodou 0.
V jiném aspektu podle předkládaného vynálezu jsou výhodnými sloučeninami jakékoli sloučeniny uvedené v příkladech nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery.
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
-X-Y-Z- je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5-, skupina -CR4=CR5-S-, skupina -O-CR4=CR5- a skupina -N=CR4-S-;
R4 a R5 jsou nezávisle vybrány ze Skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 íe vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, .hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami P; a
P je vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří Ν,N- (alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;
kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -C(0)-, skupina -NRa-, skupina -C(O)NRa-, skupina -NRaSO2- a skupina -NRC(0)0-; kde Ra je atom vodíku;
F je alkylenová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá, vazba;
H je vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická . skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;
S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina; kde S může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
Q je hydroxylové skupina;
V je karbamoylová skupina; a ··
T je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina;
R3 je atom vodíku;
n je vybraná z 0 až 3; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vio hydrolyzovatelné estery;
s podmínkami, že:
i) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -S-CH=CH-, R2- (ΟΗ'Η3) n- nemůže být l-fenyl-5-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2, 4(3H,5H)dion3-ylová skupina, l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo(E) (1,4)diazepin-3-ylová skupina, 2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)ethylová skupina, 3- (4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)propylová skupina,.2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethylová skupina nebo 2-morfolinoethylová skupina;
ii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=CH-S-, R2- (CR^3) n- nemůže být l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo(E) (1,4)diazepin-3-ylová skupina;
iii) pokud skupina -X-Y-Z- je taková, jak bylo původně definováno, n je 1, R1 je arylmethylová skupina, substituovaná arylmethylová skupina, heterocyklylmethylová skupina a substituovaná heterocyklylmethylová skupina a R3 je atom vodíku, potom R2 není skupina -C(=O)-A nebo skupina -CH(OH)-C(=0)-A, kde A je skupina NR°Rd, skupina -NRaCH2CH2ORa, nebo (CH,)n.
(CH2)rr rc ^CH2)n>X N X' \ y c x(CH2)ri R
SO, nebo
V V (CH,)rrRc ···· ·· ·· ·* ·· každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
každá skupina Rd je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=O)ORa, skupina -ORa, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, a
X1 je skupina NRa, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom siry..
Vtdalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného, vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
skupina -X-Y-Z-.je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SC(Gl)=C(Cl)-, skupina -S-C(Cl)=CH-, skupina -S-CH=C(Cl)-, skupina -S-C(Br)=CH-, skupina -S-CH=CH-, skupina -CH=ČH-S-, skupina -O-CH=CH- a skupina -N=C(Me)-S-;
R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, methoxykarbonylová skupina, mesylN-(methyl)aminomethylová skupina a hydroxymethylová skupina;
R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří N,N-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylaminoskupina, mesylaminokarbonylová skupina, 2-methoxyfenylová skupina, fenoxyskupina, 2-fenylcyklopropylová skupina, thien-2-ylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, benzoylová skupina, thiomorfolinoskupina, anilinokarbonylová skupina, pyrid-2-ylaminoskupina, thiazol-2* ylová skupina, benzylsulfonylaminoskupina, 2,3-dihydro-l,5benzothiazepin-4(5H)-on-3-ylová skupina, l-fenyl-2,3-dimethyl5-oxo-3-pyrazolin-4-ylová skupina, 3-fenyl-2-oxazolidinon-5ylová skupina, 5-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-benzo[B]azepin-2onylová skupina, 3-fenyl-5-oxo-2-isoxazolin-4-ylová skupina, φφ φφφφ imidazo{1,2-a]pyridin-2-ylová skupina, benzothiazol-2-ylová skupina, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ylová skupina, naft-2-ylaminokarbonylová skupina, fenylová skupina, 4-sulfamoylfenethylová skupina, 4-(N,N-dimethylamino)fenylová skupina, 4-sulfamoylfenylová skupina, anilinoskupina, 4-hydroxyfenylová skupina, chinolin-3-ylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 2-methoxypyrid5-ylová skupina, 3-methylisothiazol-5-ylová skupina, 3-trif luorinethylpyrid-2-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, benzyloxykarbonylaminoskupina, benzimidazol-2-ylová skupina, 2trifluormethylpyrid-5-ylová skupina, pyridazin-2-ylová skupina, pyridazin-3-yloxyskupina, pyrid-2-ylová skupina, imidazol-5ylová skupina, 4-acetamidofenoxyskupina, 2-ureidothiazol-4-ylová skupina, benzylthioskupina, 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylová skupina a 4-karbamoylmethylfenoxyskupiná;
R3 je atom vodíku; a n je 0 až 3; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester.
V prvním výhodném aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
skupina -X-Y-Z- je vybraná ze'skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4=CR'-S-, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 ···· až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6. atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl) karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde - a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 'N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
n je 0;
Pí je skupina -E-F-G-H; kde E, F a G jsou každá přímá vazba;
H je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, která je popřípadě kondenzovaná k benzenovému kruhu, kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina,. kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová .skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, -ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, al• · · · · ·
4 4 4 4 44 4 4 44
kanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2ami— noskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy) karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,. alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a .heterocyklická skupina; kďe S může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acétoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skua^·..
4·4· • 4 4 4 4 4
4 4 ·· 0 4 4 4
444 4·4 444 · · « 4 ···· ·
4 4 4 · 44 4 4 44 » pina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-Nethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina, a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné významy skupin R2, R4, a R5 jsou následující. Tyto významy se mohou použít, pokud je to vhodné, v jakékoli definici, nároku nebo provedení definovaném výše nebo níže.
V tomto prvním výhodném aspektu jsou s výhodou R4 a R5 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří· atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto prvním výhodném aspektu je s výhodou H indanylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina nebo cyklopropylová skupina. Výhodněji je H indanylová, skupina nebo 1,2,3,4-tetrahydronaf tylová skupina. Nejvýhodněji je H indanylová skupina.
V tomto prvním výhodném aspektu je S s výhodou nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)kar·· ··♦· bamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů, uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a arylová skupina. Výhodněji' je S vybrána ze skupiny, kterou tvoří hydroxylové skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
V druhém výhodném aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4=CRE-S-;
kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina·, f luormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2karbamová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina ·· ···· toto ···· ·« ···· • · · · · · to to to • · · · to · · · ' · ·· · ·· ·· ·· toto ·· to· obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
n je 0;
R2 je skupina -E-F-G-H; kde E, F a G jsou každá přímá vazba; a
H je cyklický amid vzorce
kde k je 0, 1, 2 nebo 3 a 1 je 0, 1, 2 nebo 3 tak, že součet k a 1 je 2 nebo 3 a kde jeden z atomů uhlíku řízený k nebo 1 může být.nahrazen atomem síry, kde H je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a může být nezávisle popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou vybranou z T;
S je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu,, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku/ N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 •4 ··♦· ·· ···· Φ· ···· ·· · · · φφφ φ • · 4 4 4 4 4 4 4 • · · φ φ « · « · φ * • 4· · φ · · Φ ' * φ Φ φ • 4 ΦΦ ·· ΦΦ φφ ·· atomů uhlíku, Ν, Ν-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfónyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části! až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde S může být popřípadě a nezávisle substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinamivybranými z V a kde pokud heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;
T a U jsóu nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde T a U mohou být popřípadě a nezávisle substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami V;
·· »··· ·· »··* ·· ···* * · · · · · · · ·
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, anilinoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, . N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-díethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina,' N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinos.kupina, morfolinokarbonylová, skupina, N-benzylkarbámoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina; ' nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo iv.vivo hydrolyzovatelný ester.
Výhodné významy skupin R4, . R° a H jsou následující. Tyto významy se mohou použít, pokud je to vhodné, v jakýchkoli definicích, nárocích nebo provedeních definovaných výše nebo níže.
V tomto druhém výhodném aspektu jsou s výhodou R4 a R5 nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V tomto druhém výhodném aspektu je H s výhodou 1,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina, 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolylová skupina, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenz[1,5]thiazepin-3-ylová skupina, 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b]azepinylová sku47 ·· ···· ·· ···· ·· ··»· • · · · · «·· · • · · · 9 · ··· • · · · · · ···· · • ·· · · ·· · · ·· · ·· ·· ·· «· ·· ·* pina, 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b]azepinylová skupina nebo 3oxo-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-benz[c]azepinylová skupina, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S, kde S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a každá je nezávisle popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou vybranou z T, kde T je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodněji je H 2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-ylová skupina,
1- methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-ylová skupina, 4-oxo2>3,4,5-tetrahydrobenz[1,5]thiazepin-3-ylová skupina, 5-hydroxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b]azepin-4-ylová skupina,
2- OXO-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b]azepin-3-ylová skupina nebo
3- oxo-2, 3,4,5-tetrahydro-IH-benz[c]azepin-4-ylová skupina.
V třetím výhodném aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4—CR^-S-; kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n je 1;
R1 je atom vodíku nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R2 je vybraná ze skupiny -E-F-G-H; kde E, F a G jsou každá přímá vazba;
H je nenasycená pětičlenná heterocyklická skupina obsahujcí nejméně jeden atom dusíku a jeden nebo dva kruhové atomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry a kde ·· ···· ·· ···· • Μ» • · · S · ' · · · φ • · · · · · · · · • · · · · · ·«·· · • · · · · · · · · ·· · ·· ·· «· ·· ·· 48
H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, kde S je nezávisle vybraná ze skupiny,. kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxy-lová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylové skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, álkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl ) karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl).2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(0)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1' až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6, atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující' 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a arylová skupina;
je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
·· ···· ·· ···· • · · Λ · · » • · · · ·- · · · · ·· · · · · ···· · • 4 4 » · ·· · ' · ·· ·
9· ·· ·· ·· ·· ··
Výhodné významy R1, R3 a H jsou následující. Tyto významy se mohou použít, pokud je to vhodné, ve všech definicích, nárocích nebo provedeních definovaných výše nebo níže.
V tomto třetím výhodném aspektu je R1 s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo benzylová skupina a výhodněji benzylová skupina.
V tomto třetím výhodném aspektu je R3 s výhodou atom vodíku.
V tomto třetím výhodném aspektu je H s výhodou 1,3,4-oxadiazolylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina nebo
1.2.4- oxadiazolylová skupina. Výhodněji je H 5-ethoxykarbonyl1.3.4- oxadiazol-2-ylová skupina, 4-fenylisoxazol-3-ylová skupina, 3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina, 4-methoxykarbonyloxazol-5-ylová skupina nebo 3-methylisoxazol-5-ylov<á skupina.
V tomto třetím1 výhodném aspektu může být H popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou .tvoří atom halogenu, karboxylová skupina, alkylová skupina obsahující .1 až 6 atomů, uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku> alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až .6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylováv obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a arylová skupina. S je s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina.
Ve čtvrtém výhodném aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I (jak je uvedeno výše), kde:
skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4=CR5-S-, kde R4 a R5 jsou nezávisle násobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n je 0;
R2 je skupina -E-F-G-H;
kde E je přímá vazba;
F je methylenová skupina;
kde G je skupina -C(O)NRa-, kde Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří, atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou V;
H je arylová. skupina, která může být popřípadě substituovaná.na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S;
S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, tfifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2aminoškupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkyl• · · ·
S(0)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde S může být popřípadě a nezávisle substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;
V1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-e.thylkarbamoylová skupina, methylthioskupina,. ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné významy R1, R2, R3, -X-Y-Z- a n jsou následující. Tyto významy se mohou použít, pokud je to vhodné, v jakékoli definici, nárocích nebo provedeních uvedených výše nebo níže.
V tomto čtvrtém výhodném aspektu je H s výhodou arylová skupina .
V tomto čtvrtém výhodném aspektu je V s výhodou kyanoskupina nebo hydroxylové skupina.
Konkrétní· sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou následující:
2.3- dichlor-5-IN-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2— b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; .
2.3- dichlor-5-{N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-(N-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl)-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)-1-(thiazol-2yl) ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
3-chlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
3-chlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
3-chlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)-1-(thiazol-2yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
3-chlor-5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
3-chlor-5- (N- [2- (2-methoxyfenyl) ethyl] karbamoyl}-4H-,thieno [3, 2b]pyrrol;
3-chlor-5- {N- [2 - (2-thienyl) ethyl] karbamoyl}-4H-thieno [3,2b]pyrrol;
3-čhlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2,b] pyrrol; 1
3-chlor-5-{N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
3-chlor-5-[N-(2—fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
3-chlor-5-[N-[2-(l-fenylmethansulfonamido)ethyl]karbamoyl} -4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
3-chlor-5-[N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenz[1,5]thiazepin-3yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
• ·
2-chlor-5- [N- (N-fenylkarbamoylmethyl) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2b]pyrrol;
2-chlor-5-(N—{2—[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlor-5-(N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;
2-chlor-5-(N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2~chlor-5-(N- [2- (4-f luo.rf enyl) ethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol; '
2-chlor-5-(N- [2- (N-methylmethansulfonamido) -1- (thiazol-2yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlo.r-5-{N- [2- (thiomorfolino) ethyl] karbamoyl}-4H-thie.no [3,2b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N- (2,3-dimethyl-5-oxo-l-fenyl-2,5-dihydro-lHpyrazol-4-yl) karbamoyl]-4H-thieno [3,.2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- [N- (4^sulfamoýlfenylmethyl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5- [N- (2-hydroxy-l-fenethyl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N- (2- [ (3-trifluormethylpyrid-2-yl)amino]ethyl)karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5- (N- [3- (5-tetrazolyl)propyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
·· ···· ·· ···· ·· ···· • · ···· ···· ·
2, 3-dichlor-5- [N- (5-oxo-.3-fenyl-4,5-dihydroisoxazol-4-yl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(5-hydroxy-2-oxo~2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b] azepiň-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlor-5-{N-[3-(benzyloxykarbonylamino)propyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[(4-dimethylaminofenyl) methyl ]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
5-[N-(l-benzyl-2-hydroxyethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2- (fenylamino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2,.3-dichlor-5- [Ν- (β- (R) -hydroxy-a-methylfenethyl) karbamoyl] -4H.thieno [3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(β-hydroxyfenethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N- [2- (4-hydroxyfenyl) ethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[ (benzimidazol-2-yl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-[2- (4-chlorfenyl)-2-hydroxy-l-(methoxykarbonyl) ethylkarbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(imidazo[1,2-a]pyrid-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
5-{N-[(benzthiazol-2-yl)methyl]karbamoyl}-2, 3-dichlor-4Hthieno[3,2-blpyrrol;
' v • · • ·
2.3- dichlor-5-{Ν-[ (6-trifluormethylpyrid-3-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-(2-[(2-pyridazinyl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{Ν- [N- (2-hydroxy-3-fenoxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{Ν- [N- (3-methylisothiazol-5-yl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2- (pyridazin-3-yloxy)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
.2-chlor-5- (N— {2— [ (3-trifluormethylpyrid-2-yl) amino] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2,3-dichlor-5-{N-[2- (4-súlfamoylfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2,3-dichlor-5- {N- [2- (2-pyridyl) ethyl].karbamoyl} -4H-thieno [3,2b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-(2-[l-hydroxymethýl-2-{4-imidazolyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N- (2- [ (3-chinolyl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
5-{N- [3- (4-acetamidofenoxy)-2-hydroxypropyl]karbamoyl}-2,3díchlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- {N- [3- (N-methyl sulfonyl karbamoyl) propyl] karbamoyl }-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N- (2-{[2-(guanidino)thiazol-4-yl]methylthio}ethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{Ν-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
5-{N-[2-benzylthio-l-(hydroxymethyl)ethyl]karbamoyl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(dimethyaminosulfonylamino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[(6-methoxypyrid-3-yl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
(S) -2,3-dichlor-5-{N-[(2-oxo-3-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrooxazol5-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;.
2f, 3-dichlor-5- (N— {2— [3- (karbamoylmethyl) fenoxy] ethyl}karbamoyi)-4H-thieno[3,2-b]pyřrol;
I
5-(N-{[6-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-methylmorfolin-2-yl]methyl}.karbamoyl) -2, 3-dichlor-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
5- (N-benzylkarbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-(N-fenethylkarbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(3-fenylpropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3, 2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- [Ν- (a,a-dimethylfenethyl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(1-fenylcyklobutyl)methyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N- (β-methylfenethyl)karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
• ·
2.3- díchlor-5-[N-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
5-[N-(N-benzylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
5-[N-(N-benzyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- {N- [N- (2-kyanoethyl) -N-fenylkarbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2« 3-dichlor-5-{N- [N- (4-methoxyfenyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}4-H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2j 3-dichlor-5-{N-[N-(4-nitrófenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl]4H-ťhieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[N- (2,6-dimethylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl } -4H-.thieno [3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[N-methyl-N-(4-methylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-[N-methyl-N-(3-mefhylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[N- (3-chlorfenyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[N- (2-hydroxyethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
·· ···· ··· ·
2.3- dichlor-5- {Ν- [Ν- (1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-blpyrrol;
2.3- dichlor-5-{Ν-[N-(2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{Ν-[N-(3-hydroxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(4-hydroxybutyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;
2., 3-dichlor-5- (N-{N- [bis (hydroxymethyl)methyl] karbamoylmethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{Ν- (N- (2,3-dihydroxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl } -4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{Ν-[N- (4-hydroxymethylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-(Ν-[N- (5-isochinolyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{Ν-[N- (3-hydroxymethyl)fenyl]karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-(Ν-{N- [4- (2-hydroxyethyl)fenyl]karbamoylmethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-(Ν- [N- (2,4-difluorfenyl)-N-methyl-karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-(N- [ (1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · *
2.3- dichlor-5-{N-[N-(2-kyanoethyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[N-(4-hydroxypiperidino)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(N-cyklopentylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3, 2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(N-isopropylkarbarnoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(N-isopropyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno [3, 2-b]pyrrol;
2», 3-dichlor-5-[N- (thiomorfolinokarbonylmethyl) karbamoyl ]-4Hťhieno[3, 2-b]pyrrol;
2,3-dichlor-5- [N- (morf olinoka.rbonylmethyl) karbamoyl] -4H-thieno[.3,2-b]pyrrol;
2„, 3-dichlor-5- {N- [ (1,1-dioxothiomorfolino) karbonylmethýl ] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol ;
2, 3-dichlor-5-{N- [ (1-oxothiomorfolino)karbonymethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2- b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(2-indanyl)karbamoyl]-6H-thieno[2, 3-b]pyrrol;
5-[N-(benz[1,2]oxazol-3-ylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2,3-dichlor-5-(N-{2-[2-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl]karbamoyl)4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N- (4-fenylisoxazol-3-ylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
φ φ ···· • •φφ ti φφ··
•“ϋ.
2.3- dichlor-5-(N-{2-[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethyljkarbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-(N—{2—[2-(methoxykarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
5-(N-{2-[2-(karboxymethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-2,3-dichlor4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2,3-dichlor-5-(N-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]-4H-thieno [3, 2-b]pyrrol; '
2,„3-dichlor-5- (N- {2- [2- (2-methoxyethoxy) fenyl] ethyl} karbamoyl) 4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
5- (N-{2-[2-(karbamoylmethoxy)fenyl]ethyl)karbamoyl)-2,3d,ichlor-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
2,> 3-dichlor-5- (N-{2- [2- (N-methylkarbamoylmethoxy) fenyl] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor.-5- (N—{2— [2- (N, N-dimethylkarbamoylmethoxy) fenyl] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-(N—{2—[2-(morfolinokarbonymethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)4H-thieno [3,2-b]pyrrol;
5- (N- {2- [2- (N-benzylkarbamoylmethoxy) fenyl] ethyl}karbamoyl) 2.3- dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-(N-{2-[2-(4-hydroxypiperidinokarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
(S) -2-chlor-5- {N- [a- (5-ethoxykarbonyl-l, 3, 4-oxadiazol-2yl) fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
i ·* ΦΦΦΦ »· 4ΦΦΡ> ·· «ΦΦΦ « Φ Φ ΦΦΦ Φ • · · . φ Φ Φ · · Φ • Φ «φφφ φφφφ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ* ΦΦΦΦ (S)-2-chlor-5-{Ν-[α-(4-methoxykarbonyloxazol-5yl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
2-chlor-5-{N-[a-(3-pyridyl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2, 3b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[a-(3-pyridyl)fenethyl]karbamoyl}-4H-thienó[3,2-b]pyrrol;
(S)-2-chlor-5-{N-[a- (3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno [3, 2b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-((1S,2S)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5- [N— ( (IR, 2R) -l-hydroxyindan-2-yl) karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2-chlor-5- [N- (l-hýdroxyindan-2-yl).karbamoyl] -6H-thieno [2, 3 — b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno [3, 2-b] pyrrol;
2, 3-dichlor-5-[N-(6-fluor-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5- [N- (7-methoxy-l-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydronaft-2yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- [N- (2-indanyl) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2-blpyrrol;
2,3-dichlor-5- [N- (3-methylisoxazol-5-yl)methylkarbamoyl] -4Hthieno[3,2-b]pyrrol;
φ· φφφφ φ* φφφ* φφ ··«« e · φφφ φφφ φ φφφ φφφ φ φφ «φ φφφ φ φφφφ φ φφφφ φφφφ φφφφ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ<< ΦΦ
2, 3-dichlor-5-[Ν-(4-hydroxy-l,l-dioxotetrahydrothiofen-3yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5- (N-{N-methyl-N- [.(1-oxo-l, 2, 3,4-tetrahydronaft-2yl) methylkarbamoyl]methyl}karbamoyl) -4H-thieno [3, 2-b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl] -6Hthieno[2,3-b]pyrrol;
2-chlor-5-[N-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinol-3yl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
2-chlori-5- [N- (3-oxo-2, 3,4, '5-tetrahydro-lH-benz [2] azepin-4ýl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-[N-(l-methoxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
2,, 3-dichlor-5- (N- {1- [N- (1,1-dimethylethoxy) karbonylamino] indan2-yl} karbamoyl) -4H-thie.no [3, 2-b]pyrrol ;
5- [N-(l-aminoindan-2-yl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2b]pyrrol;
5- [N-(l-acetamidoindan-2-yl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2.3- dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]karbamoyl}-14H-thieno[3,2-b]pyrrol;
2, 3-dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol; a
2, 3-dichlor-5-{N-[1- (N-methylacetamido)indan-2-yl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol.
Výhodné aspekty podle předkládaného vynálezu jsou ty, které se týkají sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, kdy tento způsob (kde R1, R2, RJ, -X-Y-Z- a n jsou, pokud není uvedeno jinak, stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce I) zahrnuj e:
a) reakci kyseliny obecného vzorce II:
nebo jejího aktivovaného derivátu; s aminem obecného vzorce III: ' '
R1
Η,Ν-f^-R2 (III) a potom, pokud je to nutné:
i) převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce .1;
ii) odstranění všech chránících skupin;
iii) přípravu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru.
Konkrétní reakční podmínky pro výše uvedenou reakci jsou následující:
Způsob a)
Kyseliny obecného vzorce II a aminy obecného vzorce III se mohou kondenzovat v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla. Jako vhodná kondenzační činidla se mohou použít standardní peptidová kondenzační činidla, která jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známá nebo například karbonyldiimidazol, hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiímidu a dicyklohexylkarbodiimid, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru, jako je 1-hydroxýbenzotríazol, dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin, popřípadě v přítomnosti báze, například triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu, nebo 2,6-di-alkylpyridinů, jako je 2,6-lutidin nebo 2,6-di-terc-butylpyridiň. Mezi vhodná rozpouštědla patří, dimethylacetamid, ' dichlormethan, benzen, tetrahydrofuran a dimethylformamid. Kondenzační reakce se může obvykle provádět při teplotě v rozmezí -40 až 40 PC.
Mezi vhodně aktivované deriváty kyselin patří halogenidy kyselin, například chloridy kyselin a aktivované estery, například pentafluorfenylestery. Reakce těchto typů sloučenin s aminy jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, například se mohou reagovat' v přítomnosti báze, jako jsou ty, které jsou popsány výše, a ve vhodném rozpouštědle, jako jsou rozpouštědla popsaná výše. Reakce se může obvykle provádět při teplotě v rozmezí -40 až 40 °C.
Kyseliny obecného vzorce II se mohou připravit podle postupu znázorněného ve schématu 1:
Schéma 1:
• ·
Sloučeniny vzorce Ha a aminy vzorce III jsou komerčně dostupné nebo jsou známými sloučeninami nebo se připraví podle postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Je třeba poznamenat/ že některé z různých substituentů na kruzích ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu, se. mohou zavést pomocí standardní aromatické substituční reakce nebo se mohou generovat pomocí běžných způsobů modifikací funkčních skupin před nebo těsně po způsobu uvedeném výše, a jako takové jsou součástí tohoto způsobového aspektu předkládaného vynálezu. Mezi takové reakce a modifikace patří například zavedení substituentů pomocí aromatické substituční reakce, redukce substituentů, alkylace substituentů a oxidace substituentů. Činidla a reakční podmínky těchto postupů jsou odborníkům v této oblasti techniky dobře známé. Mezi konkrétní příklady aromatické substituční reakce patří zavedení nitroskupiny za použití koncentrované kyseliny dusičné, zavedení acylové skupiny za použití například acylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedel-Craftsovy reakce; zavedení alkylové skupiny za použití alkylhalogenidu a Lewisovy kyseliny (jako je chlorid hlinitý) za podmínek Friedél-Craftsovy reakce; a zavedení atomu halogenu. Mezi konkrétní příklady modifikací patří redukce nitroskupiny na aminoskupinu například pomocí katalytické hydrogenace s niklovým katalyzátorem nebo reakce s železem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové za zahřívání; oxidace alkylthioskupiny na alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu.
• · • · · ·
Je třeba také poznamenat, že při některých reakcích uvedených podle vynálezu může být nezbytné/žádoucí chránit některé citlivé skupiny ve sloučeninách. Případy, kdy je chránění nezbytné nebo žádoucí a vhodné způsoby pro chránění jsou odborníkům v této oblasti známé. Běžné chránící skupiny se mohou použít v souladu s běžnou praxí (pro ilustraci viz. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Pokud tedy reaktanty obsahují skupiny, jako je aminoskupina, karboxylové skupina nebo hydroxylová skupina, může být vhodné chránit skupinu při některých reakcích uvedených výše.
Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo t-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarboňylová skupina, například benzyloxykarbonylová skupina, nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina. Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se nutně různí podle výběru chránící skupiny. Například tedy acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, sé může odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bázi, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, nebo hydroxid lithný. Alternativně se acylová skupina, jako je t-butoxykarbonylová skupina může odstranit, například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarboňylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí, nebo reakcí s Lewisovou kyselinou, například tris(trifluoracetátem) boritým. Vhodnou alternativní chránící skupinou pro primární aminoskupinu je například ftaloylová skupina, která se může • · · ·
| —ří —,9 S «ii^ 9 | ||
| • |
odstranit reakcí s alkylaminem, například dimethylaminopropylaminem, nebo s hydrazinem.
Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina, jako je acetylová skupina, aroylová skupina, například benzoylová skupina, nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky odstranění pro výše uvedené chránící skupiny se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se arylmethylová skupina, jako je benzylmethylová skupina, může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium' na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro· karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například methylová skupina·nebo ethylová skupina, která se může odstranit například pomocí hydrolýzy· bází, jako je hydroxid sodný, nebo například t-butylová skupina, která se může odstranit například reakcí s kyselinou, například organickou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, nebo například benzylová skupina se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí.
Chránící skupiny se mohou odstranit v kterémkoli vhodném stupni syntézy za použití běžných postupů, které jsou odborníkům v oblasti chemie známé.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu vůči glykogenfosforyláze. Tato vlastnost se může testovat například za použití postupu uvedeného dále.
Biologické testování
Aktivita sloučenin se určí měřením inhibičního účinku sloučenin vzhledem k syntéze glykogenu, konverzi glukóza-l-fosfátu na glykogen s uvolněním anorganického fosfátu tak, jak je popsáno v EP 0 846 464 A2. Reakce se provádí v 96jamkových mikrotitračních destičkách v objemulOO μΐ. Změna optické hustoty způsobená vznikem anorganického fosfátu se měří při 620 nm v zařízení Labsystems iEMS Reader MF podle obecného .postupu (Nordhe R. C. a Axion W. J., Methods Enzymology, 1966, 619625). Reakce sé provádí v 50 mM HEPES, 2,5 mM MgCl2, 2,25 mM ethylenglykol-bis(b-aminoethylether)-Ν',Ν',Ν',N'-tetraoctové kyselině, 100 mM KC1, 2mM D-( + )-glukózy pH 7,2, obsahujícím 0,5 mM dithiothreitolu, jako testovacím roztoku, s 0,1 mg glykogenu typu III, 0,15 ug glykogenfosforylázy a (GP a) ze svalů králíka a '0,5 mM glukóza-l-fosfátu. GPa se preinkubuje v roztoku testovacího pufru s glykogenem typu III při 2,5 mg/ml po, dobu 30 minut. K 25 μΐ roztoku testovacího pufru se přidá 40 μΐ roztoku enzymu a reakce se zahájí přidáním 25 μΐ 2mM glukóza-lfosfátu. Sloučeniny, které se mají testovat se připraví v 10 μΐ 10% DMSO v roztoku testovacího pufru při konečné koncentraci 1 % DMSO v testu. Neinhibovaná aktivita GPa se měří v přítomnosti 1.0. μΐ 10% DMSO v roztoku testovacího pufru a maximální inhibice se měří v přítomnosti 30 μΜ CP320626 (Hoover a kol., (1998) J. Med. Chem. 41, 2934-8; Martin a kol., (1998) PNAS 95, 1776-81). Reakce se ukončí po 30 minutách přidáním 50 μΐ kyselého roztoku molybdenanu amonného, 12 pg/ml v 3,48% kyselině sírové s 1% laurylsulfátem sodným a 10 μg/ml kyselinyaskorbové. Po 30 minutách při teplotě místnosti se změří absorbance při 620 nm.
Test se provádí při testovací koncentraci inhibitoru 10 μΜ nebo 100 μΜ. Sloučeniny vykazující významnou inhibici při jedné nebo obou těchto koncentracích mohou být dále hodnoceny za použití ·· ···· ·· ···· ·· ····
rozsahu testovací koncentrace inhibitoru za účelem určení hodnoty IC50, což je koncentrace, o které se předpokládá, že způsobí inhibici reakce enzymu o 50 %.
Aktivita se vypočte následujícím způsbem:
% inhibice = (1-(sloučenina OD620 = plně inhibovaná OD620)/(neinhibovaná OD620-plně inhibovaná OD620))*100.
OD620 = optická hustota při 620 mM.
Typické hodnoty IC5o pro sloučeniny podle.předkládaného vynálezu při testu popsaném výše, se pohybují v rozmezí 100 μΜ až 1 nM.
Aktivita sloučenin se alternativně určí měřením inhibičního účinku sloučenin na degradaci glykogenu, produkce glukóza-1fosfátu z glykogenu se monitoruje pomocí multienzymového kondenzovaného testu, jak je popsáno v EP 0 .846 464 A2, obecný postup Pesce a kol. (Pesce, M. A., Bodourian, S. H., Harris, R.
C., a Nicholson, J. F. (1977) Clinical Chemistry 23., 1171 1717). Reakce se provádějí v 384jamkových mikrotitračních destičkách v objemu 50 μΐ. Změna fluorescence způsobená konverzí kofaktoru NAD na NADH se měří při excitační vlkové délce 34.0 nm,. emisní vlnové délce 465 nm v zařízení Tecan Ultra Multifunctiona! Microplate Reader. Reakce se provádí v 50 mM HEPES,
3,5 mM KH2PO4, 2,2 mM MgCl2, 2,5 mM ethylenglykol-bis(baminoethylether)-Ν',Ν',Ν',N'-tetraoctové kyselině, 100 mM KC1, 8mM D-(+)-glukózy pH 7,2, obsahující 0,5 mM dithiothreitolu, což je roztok testového pufru. Humánní rekombinantní jaterní glykogenfosforyláza a (hrlGPa) 20 nM se preinkubuje v roztoku testového pufru s 6,25 mM NAD, 1,25 mg glykogenu typu III při 1,25 mg/ml v reagentním pufru 30 minut. Kaplovací enzymy, fosfoglukomutáza a glukóza-6-fosfátdehydrogenáza (Sigma) se připraví v reagentním pufru při finální koncentraci 0,25 jed71
notek na· jamku. 20 μΐ hrl GPa roztoku se přidá k 10 μΐ roztoku sloučeniny a reakge se zahájí přidáním 20 ul roztoku kaplovacího enzymu. Sloučeniny, které se mají testovat se připraví v 10 μΐ 5% DMSO v roztoku testového pufru při finální koncentraci 1 % DMSO na test. Neinhibovaná aktivita GPa se měří v přítomnosti 10 μΐ 5% DMSO v roztoku testového pufru a maximální inhibice se měří v přítomnosti 5 mg/ml N-ethylmaleimidu. Po 6 hodinách při 30 °C se měří relativní fluorescenční jednotky (RFU) při excitační vlnové délce 340 nm a emisní vlnové délce 465 nm.
Test se provádí při testovací koncentraci inhibitoru 10 μΜ nebo 100 μΜ. Sloučeniny vykazující významnou inhibici při jedné nebo obou těchto koncentracích se mohou dále hodnotit za použití škály testovacích koncentrací inhibitoru za účelem určení IC50, což je koncentrace, o které se předpokládá, že inhibuje reakci enzymu z 50 %.
Aktivita se vypočte následujícím způsobem:
% inhibice = (1 - RFU sloučeniny - plně ihhibovaná RFU)/(neinhibovaná RFU - plně inhibovaná RFU))*100.
Typické hodnoty IC50 pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pokud se testují při testu uvedeném výše, se pohybují v rozmezí 100 μΜ až 1 nM.
Inhibiční aktivita sloučenin se dále testovala na primárních hepatocytech krys. Hepatocyty krys se izolují pomocí kolagenázové perfuzní techniky, což je obecný postup popsaný v Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Buňky se kultivují v šestijamkových kultivačních destičkách Nunclon v DMEM při vysoké hladině glukózy obsahující 10% fetální bovinní sérum, NEAA, glutamin, penicillin/streptomycin ((100 jednotek/100 μg)/ml) po dobu 4 až 6 hodin. Hepatocyty se potom ···· kultivují v DMEM roztoku bez fetálního bovinního séra a s 10 nM insulinu a 10 nM dexamethasonu. Pokusy se zahájí po 18 až 20: hodinách kultivace promytím buněk a přidáním Krebs-Henseleitova hydrogenuhličitanového pufru obsahujícího 2,5 mM CaCl2 a 1 % želatiny. Přidá se testovaná sloučenina a po pěti minutách se buňky stimulují 25 mM glukagonem. Po 60 minutách inkubace při 37 °C, 95 % O2/5 % CO2 se Krebs-Henseleitův roztok odstraní a změří se koncentrace glukózy v Krebs-Henseleitově roztoku.
Podle dalšího aspektu předkládaný' vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, jak je definováno výše, společně s farmaceuticky .'přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Kompozice může být ve formě vhodné pro perorální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro parenterální injekce (včetně nitrožilních, subkutánnich, mezisvalových, intravaskulárních nebo infuzních) jako sterilní roztoky suspenze nebo emulze, pro topické podávání jako mast nebo krém.nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Obecně se mohou výše uvedené kompozice připravit běžným způsobem za použití běžných přísad.
Sloučenina obecného vzorce I se bude obvykle podávat teplokrevnému živočichovi v jednotkové dávce v množství 5 až 5000 mg na metr čtverečný plochy těla živočicha, t j. asi 0,1 až 100 mg/kg a toto množství bude normálně poskytovat terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivního činidla. S výhodou se použije denní dávka v množství 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávka se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, konkrétním způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit. Optimální dávkování tedy určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, jak bylo definováno výše, pro použití při způsobu léčení teplokrevného živočicha, jako člověk, formou terapie.
V dalším aspektu se tedy předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, jak je definováno výše, pro použití jako léčivo.
V dalším aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I':
σ’) skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5-, skupina -CR4—CR5-S-, skupina -O-CR4=CR5 skupina -CR4=CR5-O-,. skupina -N=CR4-S-, skupina -S-CR4=N-, skupina -NR6CR4=CR5- a skupina -CR4=CR5-NR6-;
kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uh74 • · · to
líku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-Ň(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina,. .sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části • ···
až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)aobsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)amino skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 . až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkyíová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin P a kde pokud jmenovaná heterorcyklická skupina obsahuje skupinu -NH-., může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z R;
Ri je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, .atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, fluormethylová skupina, .difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující ·· ·<·· • ft ftftftft ft · v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina.obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, sulfamoylaminoskupina, N-(alkyl)sulfamoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl) 2sulfamoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahující 1 až '6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N'(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;
kde E a G jsou nezávisle, na sobě vybrány ze skupiny, kterou stvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0,2—, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)0-, skupina -C(0)~, skupina -NRa-, skupina -NRaC(O)-, skupina -C(O)NRa-, skupina -SO2NRa-, skupina -NRaSO2-, skupina -NRaC (0) NRb-, skupina -0C(0)~ NRa-, skupina -NRaC(0)0-, skupina -NRaS02NRb~, skupina -SO2NRaC(0)- a skupina -C (0) NRaSO2-; kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou V;
F je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;
H je vybraná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická
J ·· ·«·· ·· ···· ·· ···· ·· ··· · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina bsahuje skupinu -NH-, může být její.atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n je vybraná z 0 až 4; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé;
P, S a Q jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří . atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina·, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ·alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupiňa obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-
«·· ···· ·· ·♦··
sulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde P,
S a Q mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;
V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina', mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;
R, T a U jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové
4444
4444
4 44 4 • 4 4 4 4 4 · • · · · 4 · » « 4 · 4 4*4 4 • · 4 · 4 4 · 4 44 • 4 44 44 44 části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N- (alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru;
s podmínkami, že;
i) pokud skupina -X-Y-Z- je taková jak bylo definováno v úvodu, n je 1, R1 je arylmethylová skupina, substituovaná arylmethylová skupina, heterocyklylmethylová skupina a substituovaná heterocyklylmethylová skupina a R je atom vodíku, potom R2 není skupina -C(=0)-A nebo skupina -CH(OH)-C(=0)-A, kde A je skupina -NR'Rd, skupina -NRaCH2CH2ORa nebo skupina
^(CH2)n^pc N X1 v y, x(CH2)nx R (CH2)
SO, nebo
N
V X yCHJrr R: každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;
každá skupina Rd je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina nebo substituovaná heteroarylová skupina;
každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=O)ORa, skupina -0Ra, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, a
X1 je skupina NRa, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry;
·* ···· • « · «te · ·· ·€·· • * · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 Λ · » ·«·« » • ·· · · 9 · 9 9 9 9 9 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru, jak bylo definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při poskytnutí inhibičního účinku vůči glykogenfosforyláze u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
V dalším aspektu se tedy předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I' nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru jak je definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při léčení diabetů typu 2, odolnosti vůči insulinu, syndromu X, hyperinsulinemie, hyperglukagonemie, srdeční ischémie nebo obezity u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Předkládaný vynález se tedy v dalším aspektu týká použití sloučeniny obecného vzorce I' nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru jak je definováno výše, při výrobě léčiva pro použití při léčení diabetů typu 2 u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
V.dalším provedení tohoto aspektu se tedy předkládaný vynález týká způsobu produkce inhibičního účinku vůči glykogenfosforyláze u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání, účinného, množství sloučeniny obecného vzorce I' tomuto živočichovi.
Podle tohoto provedení tohoto aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení diabetů typu 2, odolnosti vůči insulinu, syndromu X, hyperinsulinemie, hyperglukagonemie, srdeční ischémie nebo obezity u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I' tomuto živočichovi.
Podle tohoto provedení tohoto aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení diabetů typu 2 u teplokrevného živočicha, jako je člověk, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje
·· «··· «· ««·« 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 · «·· · · 9 9 9 9
9 9 9 · · ···' * • ·· * · · 9 9 9 9 9 9
99 ·· ·· ·· 99 podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I' tomuto živočichovi.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního buněčného proliferačního onemocnění, se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání a' závažnosti onemocnění, které se má léčit. Předpokládá se jednotková dávka v rozmezí například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg.
Kromě použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí v terapeutické medicíně, jsou tyto látky také využitelné jako farmakologické. nástroje při vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení účinků inhibitorů aktivity buněčného' cyklu na laboratorních zvířatech, jako jsou.kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást výzkumu nových léčebných činidel.
Ve výše uvedených dalších farmaceutických kompozicích, způsobech, metodách, použitích a provedeních týkajících se. výroby .léčiv také platí alternativní a výhodná provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je.dále popsán následujícími neomezujícími příklady, ve kterých (pokud není uvedeno):
(i) jsou teploty uvedeny ve stupních Celsia (°C); operace se provádí při teplotě místnosti nebo okolí, což je teplota v rozmezí 18 až 25 °C, v atmosféře inertního plynu, jako je argon;
(ii) se organické roztoky suší bezvodým síranem hořečnatým; odpaření rozpouštědla se provádí za použití rotační vakuové odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa; 4,5 až 30 mm Hg) s teplotu lázně dp 60 °C;
• · · · • · • ·· · (iii) chromatografie znamená flash chromatografií na silikagelu; chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí na fóliích se silikagelem; kolona Bond Elut je kolona obsahující 10 g nebo 20 g nebo 50 g silikagelu s velikostí částic 40 pm, který je nanesen v 60ml stříkačce na jedno použití s porézním dnem od firmy Varian, Harbor City, Kalifornie, USA s obchodní značkou „Mega Bond Elut SI; „Mega Bond Elut je ochranná známka; Biotage patrona označuje patronu obsahující silikagel KP-SIL™, 60 Angstromů, velikost částic 32 až 63 mM, od divize Biotage firmy Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesvile, VA 22902, USA;
(iv) průběh reakce se obecně sleduje TLC a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci;
(v) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nutně nepředstavují výtěžky, které lze získat pečlivou optimaližací procesu; v případě potřeby většího množství látky se příprava opakuje;
(vi) uvedená NMR data jsou ve formě hodnot delta hlavních diagnostických protonů v parts per milion (ppm) vzhledem ,k tětramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu; spektra se stanoví při 300 MHz za použití perdeuterovaného . dimethylsulfoxidu (DMSO-de): jako rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak) ; dalším použitým rozpouštědlem (uvedeným v textu) je deuterovaný chloroform CDC13;
(vii) chemické symboly mají obvyklý význam; používají se SI jednotky a symboly;
(viii) snížený tlak je uveden jako absolutní hodnota v Paškálech (Pa); zvýšené tlaky jsou uvedeny jako údaje z měřidel v barech;
(ix) poměry rozpouštědel jsou objemové objem:objem (v/v);
• · · · ·· · · · · ·» · · · · (x) hmotostní spektra (MS) se měří s elektronovou energií 70 elektronvoltů v režimu chemické ionizace (Cl) s přímou expozicí vzorku; v uvedených případech se ionizace provádí nárazem elektronů (El), bombardováním rychlými atomy (fast atom bombardment; FAB) nebo elektrosprejem (ESP); jsou uvedeny hodnoty m/z; obecně jsou uvedeny pouze ionty, které indikují hmotnost mateřské molekuly, pokud není uvedeno jinak, jsou to hodnoty (M-H)’;
(xi) používají se následující zkratky:
SM výchozí látka
EtOAc ethylacetát
MeOH methanol
DCM dichlormethan
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
DIAD diisopropylazodikarboxylát
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-ýl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát 1
TFA trifluoroctová kyselina
D.IPEA' diisopropylethylamin
EDAC hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu
Příklad 1
2,3-Dichlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 • · « · · · · · · * · · ·· ·· · 9 9 9 9 9 ··
Roztok 47 mg (0,2 mmol, metoda 9) 5-karboxy-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrolu v 10 ml dichlormethanu obsahujícím 27 mg (0,2 mmol) 2-fenoxyethylaminu, 27 mg (0,2 mmol) HOBT a 70 μΐ (0,4 mmol) DIPEA se míchá 1 minutu a pak se přidá 50 mg (0,26 mmol) EDAC. Směs se 18 hodin míchá při teplotě a pak se promyje vodou. Organická frakce se zahustí a čistí na koloně Bond Elut (eluent 1:1 EtOAc/isohexan) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky (32 mg) .
NMR: 12,4 (IH, šs), 8,4 (IH, t) , 7,3 (IH, d) , 7,1 (IH, s) , 6,9 (2H, m) , 3,5 (2H, m) , 3,0 (2H, t) ; m/z 353, 2.
Příklady 2 až 9
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 5-karboxy-2,3dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9) a příslušného, aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 2: 2,3-Dichlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno.[3,2-b]pyrrol '
Příklad 3: 2,3-Dichlor-5-{N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 4: 2,3-Dichlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol . .
Příklad 5: 2,3-Dichlor-5-(N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 6: 2,3-dichlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl).karbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 7: 2,3-Dichlor-5-(N-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
• · · ···· ·· ···· • · · · · · ·
Příklad 8: 2,3-Dichlor-5-{Ν-[2-(N-methylmethansulfonamido)1-(thiazol-2-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 9: 2,3-Dichlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-
• ·· · <·
| Př. | R | NMR | M/z |
| 2 | 12,4 (IH, š), 8,4 (IH, t), 7,3 (IH, d), 7,1 (IH, s), 6, 9 (2H, m) , 3,5 (2H, m) , 3,0 (2H, t) | 343,1 | |
| 3 | / i | 12,3 (IH, s), 8,3 (IH, t) , 6,8-7,2 (5H, m), 3,8 (3H, s), 3,4 (2H, m) , 2,8 (2H, t) | 367, 3 |
| 4 | 12,4 (IH, s), 8-5 (IH, d), 7,2 (5H, m), 7,1 (IH, s), 3,0 (IH, m), 2,1 (IH, m) , 1,3 (2H, m) | 349, 3 | |
| 5 | 12,3 (IH, s), 8,4 (IH, t) , 7,3. (2H, m) , 7,1 (3H, m) , 3,4 (2H, m), 2,8 (2H, t) | 355,3 | |
| 61 | H | 12,4 (IH, s), 10,0 (IH,. s) , 8,7 (IH, š), 7,1-7,6 (5H, m) , 7,2 (IH, s), 4,1 (2H, d) | 366, 2 |
| 71,z | H | 12,4. (IH, s), 8,4 (IH, s), 6,5-8,0 (5H, m) , 6, 6 (IH, s) , 3,3 (4H, m) | 353, 3 |
| 8° | 0 / O=S^O V | (CDC13). 9, 6 (IH, š) , 7,8 (IH, m) , 7,7 (IH, m) , 7,3 (IH, m)., 7,0 (IH, s), 5,6 (IH, m) , 3, 9 (IH, m) , 3, 7 (IH, m), 2,9 (3H, s), 2,8 (3H, s) | 451,2 |
| 9 | ΗΝ·^ζ/^'Ν/^Λ | (CDCI3) 9,8 (IH, š), 6,9 (IH, š) , 6,7 (IH, s), 4,1 (2H, m) , 3,6 (2H, m), 2,8 (8H, m) | 362,2 |
*po přidání vody se uvedená látka sráží, žlutá sraženina se oddělí filtrací, vysuší se za sníženého tlaku a dále se již nečistí ^min: Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 91 3amin: metoda 15
Příklad 10
5- [N-(Benzoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok 80 mg (0,2 mmol) 2,3-dichlor-5-{N-[(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 17) v 15 ml acetonu obsahujícím 1 ml 2,0M vodné chlorovodíkové kyseliny se 90 minut zahřívá k varu. Vzniklá bílá sraženina se oddělí filtrací a promyje acetonem..Filtrát se zahustí a zbytek se převrství vodou. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a vysuší za sníženého tlaku za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě 20 mg bílé pevné látky.
NMR: 12,4 (1H, s), 8,6 (1H, t) , 7, 6-8,0 (5H,. m) , 7,2 (1H, s),
4,8 (2H, d); m/z 351,1.
Příklad 11
3-Chlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok 100 mg (0,5 mmol) 5-karboxy-3-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 7) v 6 ml dichlormethanu obsahujícím 68 mg (0,5 mmol) HOBT, 176 μΐ (1,0 mmol) DIPEA a 75 mg (0,5 mmol) N-glycylanilinu se 1 minutu nechá stát a pak se přidá 150 mg (0,7 mmol) EDAC. Roztok se nechá stát 18 hodin a pak se promyje vodou. Organická fáze se vysuší, filtruje a zahustí za sníženého tlaku za získání 112 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu.
• ·
NMR (CDC13) 9,7 (1H, šs), 8,6 (1H, šs), 7,0-8,0 (5H, m) , 4,3 (2H, d); m/z 332,1
Příklady 12 až 21
Postupem popsaným v příkladu 11 se za použití 5-karboxy3-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 7) a příslušného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 12: 3-Chlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 13: 3-Chlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)1-(thiazol-2-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 14: 3-Chlor-5-[N-(benzoylméthyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 15: 3-Chlor-5-{N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 16: 3-Chlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 17: 3-Chlor-5-[N- (2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 18: 3-Chlor-5-{N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 19: 3-Chlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 20: 3-Chlor-5-{N-[2-(l-fenylmethansulfonamido)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 21: 3-Chlor-5-[N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenz[1,5]thiazepin-3-yl) karbamoyl] -4H-thieno [3,2-b].pyrrol • · ·· ·· ···· • · ···· · · · · · • · · · · ·· · · · · · «· ·· ·· ·· ·· ··
| Př. | R | NMR | M/z |
| 12 | XzS | (CDCla) 9,6 (IH, š), 7,0 (IH, s), 6,7 (IH, s), 6,6 (IH., š), 4,1 (2H, m) , 3,5 (2H, m) , 2,7 (8H, m) | 328,3 |
| 131 | Γ» V 0=^° A | (CDCI3) 9,5 (IH, š), 7,8 (IH, m) , 7.6 (IH, m) , 7,3 (IH, m), 7,0 (2H, 2 x s) , 5,6 (IH, m) , 3,9 (IH, m) , 3.7 (IH, m) , 2,9 (6H., 2 x s) | 419, 0 (M+H)+ |
| '14 | o | (CDCI3) 9,6 (IH, s), 7,0-8,0 (8H„ m) , 5,0 (2H, m) | 317, 1 |
| 15 | / 0 HN-^/ | (CDCI3) 9, 6 (IH, š) , 7,2 (2H, m) , 7,0 (IH, s), 6,9 (2H, m) , 6,6 (IH, s), 6,3 (IH, š), 3,9 (3H, s) , 3,7 (2H, m) , 2, 9 (2H, t) | 333, 1 |
| 16 | (CDCI3) 9,8 (IH, š), 6,9-7,2 (4H, m) , 6,7 (IH, s), 6,2 (IH, š), 3,8 (2H, m) , 3,2 (2H, t) | 309, 1 | |
| 17 | ^o | (CDCI3) . 9, 6 (IH, š), 7,0-7,3 (6H, m) , 6,8 (IH, s), 6,3 (IH, š) , 3,1 (IH, m), 2,2 (IH, m), 1,3 (2H, m) | 315, 1 |
| 18 | (CDCI3) 9,5 (IH, š), 7,.0-7,2 (5H, m) , 6,6 (IH, s), 5,9 (IH, š) , 3,7 (2H, m) , 2, 9 (2H, t) | 321,1 | |
| 19 | (CDCI3) 9,6 (IH, š), 6,9-7,3 (6H, m) , 6,8 (IH, s), 6,5 (IH, m), 4,2 (2H, t) , 3,8 (2H, m) | 319,1 | |
| 20 | ff | (CDCI3) 9,6 (IH, s), 6,8-7,4 (9H, m) , 4,3 (2H, s), 3,4 (2H, m) , 3,1 (2H, m) | 396, 1 |
| 212 | Xb H | (CDCI3) 9,7 (IH, s), 8,0 (IH, s), 7,7 (IH, d), 7,1-7,4 (4H, m) , 7,0 (IH, s) , 6,9 (IH, s), 4,9 (IH, m) , 4,0 (IH, m) , 3,0 (IH, m) | 378, 1 (M+H) + |
'amin: metoda 15
• · 2amin: J. Med. Chem., 1985, 28, 1517
Příklad 22
2-Chlor-5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok 50 mg (0,25 mmol) 5-karboxy-2-chlor-4H-thieno[3, 2-b]pyrrolu (metoda 8) v 7 ml dichlórmethanu obsahující 34 mg (0,25 mmol) HOBT, 49 μΐ (0,28 mmol) DIPEA a 43 mg (0,25 mmol) 2amino-l-fenylethanonu se 1 minutu míchá a pak se přidá 63 mg (0,33 mmol) EDAC. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se přidáním vody sráží pevná látka. Tato pevná látka se oddělí filtrací a promyje vodou a dichlormethanem a pak se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 45 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky. <
NMR: 11,9 (ÍH, s), 8,6 (ÍH, t) , 7,1-8,1 (7H, m) , 4,8, (2H, d);
m/z 317,3.
Příklady 23 až 25
Postupem popsaným v příkladu 22 se připraví za použití
5-karboxy-2-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 8) a příslušného aminu následující sloučeniny:
Příklad 23: 2-chlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 24: 2-chlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 25: 2-chlor-5-(N-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl) 4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | M/z |
| 23 | HN>X'O | 11,8 (1H, s), 8,5 (1H,,d), 7,0-7,3 (7H, m) , 3,0 (1H, m) , 2,1 (1H, m) , 1,3 (2H, m) | 315, 3 |
| . 24 | 11, 8 (1H, s) , 10, 0 (l.H, š) , 8, 6 (1H, š), 7,0-7,6 (7H, m) , 4,0 (2H, d) | 332,3 | |
| 251 | 11,8 (1H, s), 8,4 (1H, s), 6,4-8,0 (6H, m) , 6,6 (1H, š), 3,4 (4H, m) | 319,3 |
^min: Eur J Med Chem,1987, 22, 91
Příklad 26
2-Chlor-5- (N- [2- (2-me.thoxyfenyl) ethyl] karbamoyl}-4H-thienč> [3, 2b]pyrrol
Roztok 50 mg (0,25 mmol) 5-karboxy-2-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 8) v 7 ml dichlormethanu obsahujícím 34 mg (0,25 mmol) HOBT, 49 μΐ (0,28 mmol) DIPEA a 43 mg (0,25 mmol) 2-(2methoxyfenyl)ethylaminu se míchá 1 minutu a pak se přidá 63 mg (0,33 mmol) EDAC, Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se promyje vodou, organická fáze se vysuší, filtruje a
«· ·· zahustí za získání 84 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě šedobílé pevné látky.
NMR (CDCls) : 9,7 (1H, šs) , 6,9-7,2 (5H, m) , 6,5 (1H, s) , 6,3 (1H, šs), 3,9 (3H, s), 3,7 (2H, m) , 3,0 (2H, t) ; m/z 333,4.
Příklady 27 až 31
Postupem popsaným v příkladu . 26 se za použití 5-karboxy2-chlor-4H-thieno(3,2-b]pyrrolu (metoda 8) a příslušného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 27: 2-chlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 28: 2-chlor-5-(N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 29: 2-chlor-5-(N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 30: 2-Chlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)1-(thiazol-2-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 31: 2-Chlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | M/z |
| 27 | (CDCls) 9,5 (1H, s), 6,9-7,3 (6H, m), 6,7 (1H, s), 6,4 (1H, š) , 4,2 (2H, m) , 3, 9 (2H, m) | 319, 3 | |
| 28 | (CDCI3) 9,4 (1H, š), 6,6-7,2 (5H, m) , 6,0 (1H, š) , 3,7 (2H, m) , 3,1 (2H, m) | 309, 3 |
• · • 9 ···9
9 φ 9 ’ 9 9 · · · '9 9 99* · ' · · · · · · · 9 · * 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 ·
| Př. | R | NMR | M/z |
| 29 | (CDCls) 9,4 (IH, s), 7,0-7,2 (4H, m) , 6, 9 (IH, s) , 6, 6 (IH, s) , 5, 9 (IH, š) , 3,7 (2H, m) , 2,9 (2H, t) | 321,3 | |
| 301 | o s/ | 11,9 (IH, š) , 9,0 (IH, d) , 7,8 (IH, m) , 7,7 (IH), 7,2 (IH, s), 7,0 (IH, s), 5,6 (IH, m) , 3,9 (IH, m) , 3,6 (IH, m) , 2,9 (3H, s), 2,8 (3H, s) | 417,2 |
| 31 | hn^O | 11,8 (IH, s), 8,1 (IH, t) , 6,8-7,4 (2H, m), 2,5-4, 0 (12H, m) | 328,3 |
^amin: metoda 15
Příklady 32 až 69
Postupem popsaným v příkladu 1 se za použití 5-karboxy-2,3-diohlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9) nebo v příkladu 22 za použití 5-karboxy-2-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 8) a příslušného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 32: 2,3-dichlor-5-[N-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-fenyl2, 5-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol
Příklad 33: 2,3-dichlor-5-[N-(4-sulfamoylfenylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 34: 2,3-dichlor-5-[N-(2-hydroxy-l-fenethyljkarbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 35: 2,3-dichlor-5-{N-(2-[(3-trífluormethylpyrid-2-yl)amino] ethyl) karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol
Příklad 36: 2,3-dichlor-5-{N-[3-(5-tetrazólyl)propyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 37: 2,3-dichlor-5-[N-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydroisoxazol-4-yl) karbamoyl] -4H-thieno [3,2-b]pyrrol
Příklad 38: 2,3-dichlor-5-[N- (5-hydroxy-2-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-benz[b]azepin-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol
Příklad 39: 2-chlor-5-{N-[3-(benzyloxykarbonylamino)propyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 40: 2, 3-dichlor-5-{N-[(4-dimethylaminofenyl) methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 41: 5-[N-(l-benzyl-2-hydroxyethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H~thieno [3,.2-b]pyrrol
Příklad 42: 2, 3-dichlor-5-{N-[2-(fenylamino)ethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 43: 2,3-dichÍor-5-[N-(P-(Ř)-hydroxy-a-methylfenethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 44: 2, 3-dichlor-5-[N- (β-hydroxyfenethyl)karbamoyl]-4Hťhieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 45: 2, 3-dichlor-5-{N-[2-(4-hydřoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol
Příklad 46: 2,3-dichlor-5-{N-[(benzimidazol-2-yl) methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 47: 2,3-dichlor-5-{N-[2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy1- (methoxykarbonyl) ethyl] karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b] pyrrol
Příklad 48: 2, 3-dichlor-5-{N-(imidazo[1,2-a]pyrid-2-yl)karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 49: 5-{N-[(benzthiazol-2-yl)methyl]karbamoyl}-2, 3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 50: 2,3-dichlor-5-{N-[(6-trifluormethylpyrid-3-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 51: 2,3-dichlor-5-{N-(2-[(2-pyridazinyl)methyl]karbamoyl ]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 52: 2,3-dichlor-5-{Ν-[N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 53: 2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(3-methylisothiazol-5-yl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 54: 2,3-dichlor-5-{N-[2-(pyridazin-3-yloxy)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 55: 2-chlor-5-(N-{2-[(3-trifluormethylpyrid-2-yl)amino]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 56: 2,3-dichlor-5-{N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]~ karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 57: 2,3-dichlor-5-{N- [2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 58: 2, 3-dichlor-5-{N-(2-[l-hydroxymethyl-2-(4-imidazolyl) ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 59: 2, 3-dichlor-5-{N-(2-[(3-chinolyl)methyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 60: 5-{N-[3-(4-acetamidofenoxy)-2-hydroxypropyl]karbamoyl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 61: 2, 3-dichlor-5-{N-[3-(N-methylsulfonylkarbamoyl)propyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 62: 2,3-dichlor-5-[N- (2-{[2-(guanidino)thiazol4-ylmethylthio}ethyl) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2-b]pyrrol ·· ··««
Příklad 63: 2, 3-dichlor-5-{Ν-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 64: 5-{N-[2-benzylthio-l-(hydroxymethyl)ethyl]karbamoyl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 65: 2, 3-dichlor-5-{N-[2-(dimethylaminosulfonylamino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 66: 2,3-dichlor-5-[N-[(6-methoxypyrid-3-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 67: (S)-2,3-dichlor-5-{N-[ (2-qxo-^'3-fenyl2., 3, 4,5-tetrahydrooxazol-5-yl)methyl] karbamoyl}-4H-thieno [3, 2bjpyrrol
Příklad 68: 2,3-dichlor-5-(N-{2-[3-(karbamoylmethyl)fenoxy] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 69: 5-(N-{[6-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-methylmorfolin2-yl]methyl}-karbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3, 2-b] pyrrol
| Př. | r1 | R2 | M/z (m+H)+ | Amin |
| 32 | Cl | 421 | komerčně dostupný | |
| 33 | °v° | Cl | 404 | komerčně dostupný |
/3- ·.
·· ···· ·« '··«· ·· ···· • · · · · « · · e
| Př. | R1 | R2 | M/z (m+H)+ | Amin |
| 34 | ho | Cl | 355 | komerčně dostupný |
| 35 | ΗΝ\^χ\ Η T cf3 | Cl | 423 | komerčně dostupný |
| 36 | v? /—N r—/ H HN—/ | Cl | 345 | metoda 19 |
| 37 | as z XrO | Cl | 394 | Gazz. Chim. Ital. 1981, 111, 167 |
| 3 8 | o no-- | ci | 410 | metoda 26 |
| 39 | - . X HN N O Xf X H u | H | 3 93 | komerčně dostupný |
| 40 ' | 1 | Cl | 368 | komerčně dostupný |
| 41 | OH HN---JÍ | Cl | 369 | komerčně dostupný |
| 42 | Cl | 354. | komerčně dostupný | |
| 43 | HO | Cl | 369 | komerčně dostupný |
• 4 44«· φφ 4··4
4 4 φ 4 «
4444 β
| Př. | R1 | R2 | M/z (m+H)+ | Amin |
| 44 | HO | Cl | 355 | komerčně dostupný |
| 45 | HN^jOr°H | Cl | 355 | komerčně dostupný |
| 46 | íQ | Cl | 365 | komerčně dostupný |
| 47 | HN-^K^O 0\ | Cl | 448 | komerčně dostupný |
| 4 8 | HN \ /z Ν η | Cl | 365 | komerčně dostupný |
| 49 | N-Q HN-^X~S | Cl . | 382 | komerčně dostupný |
| (50 | .n^^cf3 | Cl | 394 | komerčně dostupný |
| 51 | n-^ | Cl | 327 | komerčně dostupný |
| 52 | hnJ.nx^.0X5 OH | Cl | 442 | metoda 20 |
| 53 | H hn^VnV^\ ° Uf | Cl | 389 | metoda 21 |
| 54 | O HN^O^N | Cl | 357 | metoda 22 |
·· ·«·· 49 ···· « · * · · · • · * · · · · • · · · · · · · ·* ···· * β β • * · • « ♦
| Př. | R1 | R2 | M/z (m+H)+ | Amin |
| 55 | HN || | | H | 388 | komerčně dostupný |
| 56 | hn—.. /=\ P | Cl | 418 | komerčně dostupný |
| 57 | Cl | 340 | komerčně dostupný | |
| 58 | H°Ý r'1 HW-V> H | . Cl | 359 | komerčně dostupný |
| 59 | Cl | 37 6 | komerčně dostupný | |
| 60 | o vOr HN~< | Cl | 442 | komerčně dostupný |
| -61 | 2 .P hn^^^-n'Sx H | Cl | 398 | metoda 24 |
| 62 | S H HN < MU S CT y^ \~V HN | Cl | 449 | Eur J Med Chem 1993, 28, 601 |
| 63 | ?“g O H | ci | 361 | metoda 23 |
| 64 | HC) | Cl | 415 | komerčně dostupný |
| 65 | Η 1 yy X O O | Cl | 385 | komerčně dostupný |
| 66 | ΆΧΓ | Cl | 356 | WO 951 8097 |
<V. i->
ftft ftft·· •ft ····
100 • · · • · · · ·· ftft • v • · · « · ft • ft ft • ft ·* ftft·· ? · · • · • ♦ ftft « • ft
| Př. | R1 | R2 | M/z (m+H)+ | Amin. |
| 67 | Cl | 410 | J Med Chem: 1989, 32, 1673 | |
| 68 | HjN U | Cl | 412 | metoda 25 |
| 69 | \ HN— | Cl | 468 | metoda 27 |
Příklad 70
5-(N-Benzylkarbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Směs 118 mg (0,5 mmol) 5-karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9), 10 ml dichlormethanu, 55 mg (0,5 mmol) benzylaminu, 68 mg (0,5 mmol) 1-HOBT a 258 μΐ (2 mmol) DIPEA se 1 minutu míchá a pak se řidá 125 mg (0,65 mmol) EDAC. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se promyje vodou. Organická vrstva se zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu v koloně Bond-Elut (eluent: 5% gradient dichlormethan-dichlormethan/methanol) za získání 121 mg (75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
NMR: 12,4 (1H, šs) , 8,8 (1H, t), 7,3 (5H, m) , 7,1 (1H, s) , 4,5 (2H, d) ; m/z 323, 27 .
• · · · • · · ·
101
Postupem popsaným v příkladu 70 se za použití 5-karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9) a příslušného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 71: 2,3-dichlor-5-(N-fenethylkarbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 72: 2,3-dichlor-5-[N-(3-fenylpropyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 73: 2, 3-dichlor-5-{N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]karbamoyl]-4H-thieno[3>2-b]pyrrol
Příklad 74: 2,3-dichlor-5-[N-(a,a-dimethylfenethyl)karbamoyl] thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 75: 2, 3-dichlor-5-[N-(1-fenylcyklobutyl)methyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 76: 2,3-dichlor-5-[N-(p-methylfenethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol .
Příklad 77: 2, 3-dichlor-5-[N-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 78: 5-[N-(N-benzylkarbamoylmethyl)karbamoyí]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 79: 5-[N-(N-benzyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl]2, 3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 80: 2,3-dichlor-5-[N-(N-methyl-N-fenylkarbamoylméthyl) karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 81: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2-kyanoethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | M/z | |
| 71 | HN- | ^jO | 12,33(1H, š), 8,4(1H, t) , 7,3(5H, 7,1(1H, s) , 3,5(2H, dd) , 2,8(2H, t) | 337,38 |
| 72 | HN^ | 12,35 (IH, š), 8,3 (IH, t) , 7,2 (5H, m) , 7,1 (IH, s), 3,3 (2H, kv) , 2,6 (2H, t) , 1,8 (2H, m) | 351,40 | |
| 73 | ΗΝχ | co | 12,3 (IH, š), 8,3 (IH, t) , 7,0 (3H, m), 6, 8 (IH, d) , 6,7 (IH, t), 3,4 (2H, kv), 2,8 (2H, t) | 353,39 |
| 741 | HNX | 12,3 (IH, š), 8,1 (IH, t) , 7,3 (2H, t), 7,15 (3H, m) , 7,05 (IH, s), 3,6 (2H, d) , 2,4 (2H, m) , 2,2 (2H, m) , 2,0 (1 H, m) , 1,8 (IH, m) , | 377,44 | |
| 75 | HNX | ho | 12,25 (IH, š), 7,4 (IH, s) , 7,1 (6H, m) , 3, 1 (2H, s) , 1, 3 (6H, s) | 365,41 |
| 7 6J | HNX | Άο | 12,3 (IH, š), 8,3 (lh, t) , 7,2 (5H, m) , 7,0 (IH, s), 3,4 (2H, m) , 3, 0 (IH, kv), 1,2 (3H, d) | není MS ion |
| 77 | HN-^. | Οθ | 12,35 (IH, š), 8,2 (IH, d) , 7,1 (IH, s), 7,05 (4H, s), 4,2 (IH, š), 3,1 (IH, dd) , 2,8 (3H, m) , 2,0 (IH, m) , 1,8 (IH, m) | 363,35 |
| 78* | 12,4 (IH, š), 8,6 (IH, t) , 8,4 (IH, t) , 7,3 (5H, m) , 4,3 (2H, d) , 3,9 (2H, d) | 380,41 | ||
| 793 | “Λίο | 12,45 (IH, š), 8,4(1H, m) , 7,3 (5H, m) , 7,2(1H, m) , 4,6 (0,6, s) , 4,5(1,4H, s), 4,2(2H, m) , 3, 0 (2H, s), 2,8(1H, s) | 394,44 | |
| 80b | HN^ | ΑΧ) 1 | 12,4 (IH, š), 8,4(1H, t) , 7, 4 (SH, 7, 1 (IH, s), 3,8(2H, š), 3,2(3H, s) | 380,41 |
• · • · · ·
103
| Př. | R | NMR | M/z |
| L τ—1 CO | 12,4 (1H, š) , 8,4 (1H, t) , 7,5 (5H, m) , 7,1 (1H, s) , 3,9(2H, t) , 3,7(2H, š), 2,7(2H, t) | 419,41 | |
| y N |
| amin: | J. Org. | Chem. 1976, 41 | (14), 2502-2503 |
| 2amin: | J. Med. | Chem. 1993, 36 | (22) , 3300-3307, |
| 3amin: | J. Am. | Chem. Soc. 1960, | 82, 2577 |
| 4amin: | metoda | 6 | |
| 5 amin: | metoda | 31 | |
| 6 amin: | metoda | 30 | |
| amin: metoda Příklad 82 | 14 |
2,-3-Dichlor-5-{N- [N- (4-methoxyfenyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-, 4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok' 150 mg (0,5.1 mmol) 5- (N-karboxymethyl.karbamoyl) -2,3-dichlor-4.H-thieno [3,2-b]pyrrolu (metoda 12) a 69 mg (0,56 mmol) 4-methoxyanilinu v 6 ml tetrahydrofuranu se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 142 mg (0,51 mmol) 4-(4,6- dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfoliniumchloridu (DMTMM) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Pak se nalije do 150 ml vody a třikrát se extrahuje 15 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí a promyjí 15 ml IN roztoku kyseliny citrónové, 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
• · · · • · · · · · · · · · · • · · · · ·· · · · · ·
104 ............
NMR: 12,4 (1H, s) , 9,9 (1H, s) , 8,6 (1H, t) , 7,5 (2H, d) , 7, (1H, s), 6,85 (2H, d) , 4,0 (2H, d) , 3,7 (3H, s) ; m/z 396, 38
Postupem popsaným v příkladu 82 se za použití 2,3-dichlor-5-[N karboxymethylkarbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 12) a příslušného komerčně dostupného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 83: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 84: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(4-nitrofenyl)karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 85 : 2., 3-dichlor-5- {N- [N- (2, 6-dimethylfenyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 86: 2,3-dichlor-5-{N-[N-methyl-N-(4-methylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 87: 2,3-dichlor-5-{N-[N-methyl-N-(3-methylfenyl)karbamoylmethyl]-karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 88: 2, 3-dichlor-5-{N-[N-(3-chlorfenyl)-N-methylkarbamoylmethyl]-karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 89: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl]-karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 90: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl) karbamoylmethyl]-karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 91: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamoylme thyl] -karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 92: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl) karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol · 9 · 9 9 ·· 99
99 9
105
Příklad 93: 2,3-dichlor-5-{Ν-[Ν-(3-hydroxypropyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 94: 2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(4-hydroxybutyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 95: 2,3-dichlor-5-{Ν-[N-[bis(hydroxymethyl)methyl]karbamoylmethyl}-karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 96: 2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | M/z |
| 83 | A | 12,42 (ÍH, š), 10,08 (1H, š), 8,6 (ÍH, t), 7,6 (2H, m) , 7,1 (3H, m) , 4,0 (2H, d) | 384,20 |
| 84 | XX, | 12,5 (ÍH, š) , 10,74 (ÍH, š) , 8,8 (1H, t), 8,3 (2H, d), 7,9 (2H, d) , 7,2 (1H, s), 4,2 (2H, d) | 411,36 |
| 85 | 30 | 12,45 (ÍH, š), 9,3 (ÍH, š), 8,7 (ÍH, 0, 7,2 (ÍH, s), 7,1 (3H, s), 4,1 (2H, d) , 2,1 (6H, s) | 394,39 |
| 86 | -XX | 12,4 (1HI š), 8,4 (ÍH, t) , 7,3 (4H, s), 7,1 (ÍH, s), 3,7 (2H, š) , 3,2 (3H, s), 2,3 (3H, S) | 394,17 |
| 87 | -xx | 12,4 (ÍH, š), 8,4 (ÍH, t) , 7,4 (ÍH, t), 7,2 (3H, m), 7,1 (ÍH, s), 3,8 (2Ή, š), 3,3 (3H, s) , 2,3 (3H, s) | 394,28 |
| 88 | 12,4 (ÍH, Š), 8,4 (ÍH, t) , 7,5 (4H, m), 7,1 (ÍH, s), (3,9, š) , 3,2 (3H, s), | není MS ion | |
| 89 | ηο^νΌ | 12,4 (ÍH, š), 8,4 (ÍH, t), 7,4 (5H, m), 7,1 (ÍH, s), 4,7 (1H, š) , 3,7 (4H, m) , 3,5 (2H, d) | 410,54 |
• · • 9·· • · · · • ·
106
| 90 | x-L .oh HN | 12,4 (1H, š), 8,4 (1H, t), 7,3 (1H, š), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, t) ,, 3,8 (2H, d) , 3,4 (1,3H, d) , 3,1 (0,7H, d), 1,2 (6H, s) | 362,33 |
| 91 | 12,44 (1H, š), 8,3 (1H, š) , 7,1 (1H, s), 4,9 (0,5H, t), 4,6 (0,5H, t), 4,1 (2H, dd), 3,4 (4H, m) , 3,0 (1,5H, s), 2,8 (0,5H, s) | 348,30 | |
| 92 | HN^OH | 12,42 (1H, š) , 8,5 (1H, t) , 7,8 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,6 (1H, š), 3,8 (2H, d) , 3,4 (2H, š) , 3,1 (2H, kv) | 334,34 |
| 93 | ΗΝ'^^^^'ΟΗ | 12,41 (1H, š) , 8,5 (1H, t) , 7,8 (1H, t), 7,1 (1H, s) , 4,4 (1H, t, š), 3,8 (2H, d) , 3,4 (2H, kv, š) , 3,1 (2H, kv) , 1,5 (2H, m) | 348,38 |
| 94 | 12,4 (1H, Š) , 8,5 (1H, t) , 7,9 (1H, t) , 7,1 (1H, s) , 4,3 (]H, t) , 3,8 (2H, d) , 3,4 (2H, d) , 3,1 (2H,. kv, š) , 1,4 (4H, m) | 362,36 | |
| .95 | .OH x-L .OH | 12,42 (1H, š), 8,5 (1H, t) , 7,6 (1H, d), 7,1 (1H, s), 4,6 (2H, š), 3,9 (2H, d) , 3,7 (1H, m) , 3,4 (4H, š) | 364,36 |
| 96 | OH hn^JL^oh | 12,4 (1H, š), 8,5 (1H, š), 7,8 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,7 (1H, Š) 4,5 (1H, š), 3,8 (2H, d) , 3,5 (1H, m) , 3,2 (3H, m), 3,0 (1H, m) | 364,35 |
Příklad 97
2, 3-Dichlor-5-(N-[N-(4-hydroxymethylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok 150 mg (0,51 mmol) 5-(N-karboxymethylkarbamoyl)-2,3-dichlqr-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 12) a 70,5 mg (0,56 mmol) • · · ·
107 ·· ·· ·· ·· *· ··
4-aminobenzylalkoholu v 6 ml tetrahydrofuranu se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 142 mg (0,51 mmol) 4-(4,6dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfoliniumchloridu (DMTMM) a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se nalije do 15 ml vody. Výsledná sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou, etherem a vysuší ve vakuu za získání 149 mg (73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné bílé látky.
NMR: 12,42 (1H, šs) , 9,9 (1H, s), 8,6 (1H, t) , 7,5 (,2H, d) , 7,2 (2H, d) , 7,1 (1H, s) , 5,0 (1H, šs) , 4,4 (2H, s), 4,0 (2H, d) ; m/z 396,21.
Postupem popsaným v příkladu 97 se za použití 5-(N-karboxymethylkarbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda
12) a vhodného komerčně dostupného aminu připraví následující sloučeniny:
Příklad 98: 2,3-ďichlor-5-{N-[N-(5-isochinolyl) karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 99: 2, 3-dichlor-5-(N-[N-(3-hydroxymethyl)fenyl]karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 100: 2,3-dichlor-5-(N-{N-(4-(2- hydroxyethyl)fenyl]karbamoylmethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 101: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2,4-difluorfenyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 102: 2,3-dichlor-5-{N-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 103: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(2-kyanoethyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol ·· · ·
108
Příklad 104: 2,3-dichlor-5-{N-[N-(4-hydroxypiperidino)karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 105: 2,3-dichlor-5-[N-(N-cyklpentylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 106: 2,3-dichlor-5-[N-(N-isopropylkarbamoylmethyl)karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 107: 2,3-dichlor-5-[N-(N-ispropyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 108: 2,3-dichlor-5-[N-(thiomorfolinokarbonylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 109: 2,3-dichlor-5-[N-(morfolinokarbonylmethyl)karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | M/z | ||
| 98 | NH č | 12,5 (1H, S), 8,7 (1H, t) , 8,5 (1H, d) , 8,0 (3H, m), 7,7 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,2 (2H, d) | |||
| '99 | Jí HNT | ,OH | 12,42 (1H, š) , 9, 9 (1H, s) , 8,6 (1H, t), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,2 (1H, t), 7,1 (1H, s), 7,0 (1H, d) , 5,1 (1H, Š), 4,4 (2H, s), 4,0 (2H, d) | 396,19 | |
| 100 | ττ | „OH | 12,41 (1H, š), 9,9 (1H, s) , 8,6 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,1 (3H, m) , 4,6 (1H, š), 4,0 (2H, d) , 3,6 (2H, š), 2,6 (2H, t) | 410,16 | |
| 101 | 9 F | 12,4 (1H, Š), 8,5 (1 H, t),7,7 (1 H, kv) , 7,5 (1H, dt), 7,2 (1H, t, š), 7,1 (1H, s), 3,8 (1H, m) , 3,6 (1H, m), 3,1 (3H, s) | není MS ion | ||
| 102 | c | O | 12,41 (1H, š), 8,5 (1H, t) , 7,6 (1H, d), 7,1 (5H, m), 4,2 (2H, d) , 3,7 (2H, t), 2,7 (2H, t) , 1,9 (2H, m), | 406,18 | |
| 103 | \ z | 12,42 (1H, š), 8,4 (1H, m) , '7,1 (1H, s), 4,1 (2H, m) , 3,7 (0,5H, t), 3,6 (1,5H, t), 3,1 (2H, s) , 2,9 (1,5H, m) , 2,7 (1,5H, t) , | 357,27 |
109
| Př. | R | NMR | M/z |
| 104 | n | 12,42 (IH, š), 8,4 (IH, t) , 7,1 (IH, s), 4,7 (IH, Š), 4,1 (2H, d) , 3,9 (IH, m) , 3,7 (2H, m) , 3,2 (IH, m) , 3,0 (IH, m) , 1,7 (2H, m) , 1,3 (2H, m) | 376, 26 |
| 105 | 12,4 (IH, š) , 8,45 (IH, t) , 7, 8 (IH, d), 7,1 ( IH, s), 4,0 (IH, m) , 3,8 (2H, d) , 1,8 (2H, m) , 1,6 (2H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,4 (2H, m) | 358,35 | |
| 106 | HN-^' | 12,4 (IH, š), 8,5 (IH, t) , 7,7 (IH, d), 7,1 (IH, s), 3,9 (IH, m) , 3, 8 (2H, d) , 1,1 (6H, d) | 332,34 |
| 107 | ζνΎ | 12,42 (IH, š), 8,3 (IH, m) , 7,1 (IH, s), 4,6 (0,66H, m) , 4,1 (2,33H, m) , 2,8 (2H, s), 2,7 (IH, s), 1,15 (2,4H, d) , 1,05 (3, 6H, d) | 346,34 |
| 108 | o | 12, 42 (IH, š) , ' 8,4 (IH, t) , 7,1 (IH, 4,2 (IH, d) , 3,7 (4H, m) , 2,7 (2H, š), 2,5 (2H, š), | není MS ion |
| 109 | o | 12,42 (IH, š), 8,4 (IH, t) , 7,1 (IH, s), 4,2 (2H, d), 3,6 (4H, Š), 3,5 (4H, š) | 360, 30 |
Příklad 110: 2,3-dichlor-5-{N-[(1,1-dioxothiomorfolino)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol a
Příklad 111: 2,3-dichlor-5-{N-[(1-oxothiomorfolino)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Roztok 14 mg (0,85 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) v 5 ml dichlormethanu se přikape k suspenzi 2,3-dichlor-5-[N(thiomorfolinokarbonylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (příklad 108) v dichlormethanu a reakční směs se míchá při ·· ···· ··' ···· ·· ···· • · · · · · · · ·
110 teplotě místnosti jednu hodinu. Přidá se 5 ml 5% vodného roztoku disiřičitanu sodného a směs se několikrát zamíchá. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 15 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 15. ml hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Dvousložková směs se rozdělí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu bond elute (eluent: dichlormethandichlormethan/methanol 5 % gradient) a získá se 57 mg (33 %) méně polárního produktu (sulfon) ve formě bílého prášku a 62 mg (37 %) polárnějšího produktu (suifoxid) ve formě bílé, pevné látky.
| NMR: (sulfon) 12,43 ( | IH, | šs) , 8,4 | (IH, | t) , | 7,1 | (IH, | s), 4,2 |
| (2H, d), 3,9 (4H, šs), | 3,3 | (2H, šs), | 3,1 | (2H, | šs) ; | m/z | 408,33 |
| NMR: (suifoxid) 12,42 | (1H, | šs) , 8,4 | (IH, | t) , | 7,1 | (IH, | s), 4,2 |
(3H, m) , 3,9 (2H, d) , 3,6 (IH, m) , 2,9 (4H, m) .
Příklad 112
2-Chlor-5-[N-(2-indanyl)karbamoyl]-6H-thieno(2,3-b]pyrrol
101 mg (0,5 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrolu se rozpustí v 6 ml dichlormethanu obsahujícího 68 mg (0,5 mmol) 2-aminoindanu, 68 mg (0,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 355 μΐ (2,0 mmol) DIPEA. Směs se míchá 1 minutu a potom se přidá 125 mg (0,65 mmol) EDAC. Směs se míchá při teplotě místnosti asi 16 hodin a promyje se vodou. Organická frakce se odpaří a čistí se pomocí kolonové chromatografie na silikagelu bond-elute (eluent: dichlormethan-dichlormethan/me* thanol 2,5% gradient) a získá se 96 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě béžové, pevné látky.
111
NMR: 11,80 (1H, Šs), 8,3 (1H, t) , 7,2 (5H, m) , 7,0 (1H, s) , 4,6 (1H, m) , 4,7 (1H, d) , 3,2 (2H, m) , 2,9 (2H, m) ; m/z 315,46
Příklad 113
5-[N-(Benz[1,2]oxazol-3-ylmethyl)karbamoyl]-2, 3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
118 mg (0,5 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu obsahujícího 83 mg (0,55 mmol) HOBT, 52 μΐ (0,30 mmol) DIPEA a 89 mg (0,6 mmol) 1,2-benzisoxazol-3-methylaminu (Eur. J. Med. ChemChimica Therapeutica, Jan.-Feb.-10, No. 1 str. 32) . Směs se míchá 1 minutu a přidá se 106 mg (0,55 mmol) EDAC. Směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti, K roztoku se přidá voda a vysráží se pevná látka. Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a potom se suší za sníženého tlaku a získá se 174 mg sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR: 4,9(2H,s), 7,l(lH,s), 7,4(lH,t), 7,6(lH,t), (7,8(lH,d),
5,0(lH,d), 9,2(lH,s), 12,5(lH,s); m/z 366 (M+H);
HPLC kolona Hichrome C18 Acetonitril/voda/0,1 % kyselina trifluoroctová 5-95 % během 7,5 min Rt 4,9min m/z 366 (M+H)
Postupem popsaným v příkladu 113 se za použití 5-karboxy-2,3dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9) a vhodného aminu připraví následující sloučeniny:
····
112
Příklad 114: 2,3-Dichlor-5-(Ν-{2-[2-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 115: 2,3-Dichlor-5-[N-(4-fenylisoxazol-3-ylmethyl)karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 116: 2,3-Dichlor-5-(N-{2-[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 117
2,3-Dichlor-5-(N-{2-[2- (methoxykarbonylmethoxy)fenyl] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | Rt | M/z |
| 1.141 | 1H NMR: 2,9(2H,kv), 3,4(2H,.kv), 4,6(2H,d), 5,1 (lH,t), 7,1 (1H,S), 7,2(3H,m), 7,4(lH,m), 8, 4 (lH,m) | 4,55 | 369 | |
| 115- | 1H NMR: 4,7(2H,s), 7,l.(lH,s), 7,4(3H,m), 7,6(2H,m), 8,8(lH,t), 9,2(lH,s) | 5, 01 | 392 | |
| 116° | 'ni | 1H NMR (CDCls) : 2,6(4H,m), 2,8(2H,t), 3,0(2H,t), 3,7(6H,m), 4,l(2H,t), 6,3(lH,m), 6,6(1H,S), 6,9(2H,m), 7,2(2H,m), 9,8(lH,b) | 4,26 | 468 |
| 1174 | COOMc •-Ó | (CDC13) : 3,0(2H, kv), 3,8(2H,kv), 3,9(3H,s), 4,7(2H,s), 6,6(lH,s), 6,7(lH,s), 6,8(lH,d), 7,0(lH,t), 7,2(2H,m) | 4,47 | 413 |
Xmin: EP86-300884 ·* ····
113 ·· ·· #· 2amin: metoda 33 3amin: metoda 34 4amin: metoda 35
Příklad 118
5-(N-{2-[2-(Karboxymethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-2,3-dichlor4H-thieno[3,2-b]pyrrol
100 mg (0,25 mmol, Příklad 117) 2,3-Dichlor-5-(N-{2-[2-(methoxykarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3, 2-b]pyrrolu rozpuštěného ve 2 ml směsi 2:1 tetrahydrofuran: methanol, se reaguje s 0,25 ml (0,25 mmol) IN roztoku hydroxidu lithného, potom se přidává voda dokud se roztok právě nezakalí a potom se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, roztok se filtruje, potom se okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a získá se hustá bílá sraženina, která se izoluje filtrací, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným a získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu.
XH NMR: 2,9 (2H,kv), 3,5(2H,kv), 4,7(2H,s), 6,8(2H,m), 7,1 (1H, s), 7,2(2H,m), 8,4(lH,m), 12,4(lH,s)
HPLC kolona Hichrome C18 column Acetonitril/voda/0,1 % kyselina trifluoroctová, 5 až 95 % během 7,5 min, Rt 4,47 min, m/z 413 (M+H)
Příklad 119 ·· ····
2, 3-Dichlor-5- {N- [2- (3-methoxyfenyl) ethyl] karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
114
100 mg (0,42 mmol, Metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se suspenduje v 10 ml dichlormethanu; přikape se 750 μΐ (1,5 mmol) 2M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu a potom se přidá 1 kapka dimethylformamidu a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Suspenze se filtruje, zbytek se promyje dichlormethanem a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a potom se azeotropicky destiluje s toluenem za získání žluté, pevné látky, která se rozpustí v dusíkové atmosféře v 6,9 ml dichlormethanu. Přidá se 60 mg (0,6 mmol) uhličitanu vápenatého a potom roztok 90 mg (0,4 mmol) 3-methoxyfenethylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se filtruje, zbytek se promyje dichlormethanem a potom 0, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a získá se 98 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
'HNMR (CDC13) : 2,9(2H,t), 3,7(2H,t), 3,9(3H,s), 6,0(lH,m), 6,6 (lH,s), 6,8(3H,m), 7,2(2H>m), 9,9(lH,s) m/z 369 (M+H)
Příklad 120
2, 3-Dichlor-5-[N- (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol ·· ···· ·· ····
9· ··· ·
115
Tato látka se připraví podle postupu popsaného v příkladu 97 za použití 3-aminohydrokarbostyrilu (Arch. Biochem & Biophys. 1963 109 48) místo 4-aminobenzylalkoholu a 5-karboxy-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrolu (metoda 9) místo 5-(N-karboxymethylkarbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu za získání sloučeniny uvedené v názvu:
Ή NMR: 3,0(2H,d), 4,7(lH,kv), 6,9(3H,m), 7,2(2H,m), 8,5(lH,d), 10,35(lH,s)
HPLC kolona Hichrome C18 Acetonitril/voda/O,1 % kyselina trifluoroctová 5 až 95 % během 7,5 min Rt 4,44 min m/z 380 (M+H)
Příklad 121
2, 3-Dichlor-5-(N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl) 4H-thieno[3,2-b]pyrrol
177,5 mg (0,5 mmol, příklad 73) 2,3-Dichlor-5-{N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se v dusíkové atmosféře rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu společně s 38 μΐ (0,5 mmol methoxyethanolu a (131 mg (0,5 mmol) trifenylfosfinu, «· ···· *· ···· *· ·*«· • . · ' · * * * • · · · · * β · * · · • · · · ···· · * · · ·· 99 ·· ·· ·< ··
116 získaný roztok se míchá a ochladí ha 0 °C a reaguje se s 98 μΐ (0,5 mmol) DIAD po kapkách během 30 minut, potom se přes noc ohřeje na teplotu místnosti. Po odpaření do sucha se směs čistí pomocí chromatografie na 20 g silikagelu na koloně Bond Elut za eluce dichlormethanem. Produkt se převede do 20 ml diethyletheru, promyje se třikrát 5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku solanky, potom se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 45 mg sloučeniny uvedené v názvu.
JH NMR (CDCls): 3,0(2H,t), 3,5{3H,s), 3,7(2H,m), 3,9(2H,m), 4,2 (2H,m), 6, 6(IH, m) , 6,8(lH,s), 6,9(2H,m), 7,2(2H,m), 9,9 (lH,s)
HPLC kolona Hichrome C18 Acetonitril/voda/O,1 % kyselina trifluoroctová 5 až 95 % během 7,5 min Rt 5,02 min m/z 411 (M-H)
Příklad 122
5- (N- {2- [2- (Karbamoylmethoxy) fenyl ] ethyl} karbamoyl) -2,3-dičhlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
124 mg (0,3 mmol, příklad 118) 5-(N-{2-[2-(Karboxymethoxy)fenyl] ethyl} karbamoyl) -2,3-dichlor-4H-thieno [3, 2-b]pyrrolu se rozpustí ve 3 ml dímethylformamidu obsahujícím 50 mg (0,33 mmol) HOBT, 140 μg (0,69 mmol) ridu amonného. Získaná směs se mg (0,33 mmol) EDAC. Směs se místnosti. K roztoku se přidá
DIPEA a 18 mg (0,36 mmol) chlomíchá jednu minutu a přidá se 64 míchá asi 18 hodin při teplotě voda a vysráží se pevná látka.
φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ
117 • φ φ • · φ · φφ ·* • φ φ · φ φ · φ φφ φ φ φφ φ • Φ φφ φφ φφ
Pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou a potom se suší za sníženého tlaku a získá se 111 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
3H NMR: 2,9(2H,kv), 3,5(2H,kv), 4,5(2H,s), 6,8(2H,m), 7,O(1H,
s), 7,2(2H,m), 7,5(lH,s), 7,6(lH,s), 9,4(lH,m), 12,4(lH,s)
HPLC kolona Hichrome C18 Acetonitril/voda/O,1 % kyselina trifluoroctová během 7,5 min Rt 4,37 min
Následující sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkladu 122 za použití 5-(N-{2-[2-(karboxymethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl) -2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu (Příklad 118) a vhodného aminu:
Příklad 123: 2,3-Dichlor-5-(N-{2-[2-(N-methylkarbamoylmethoxý) fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 124: 2,3-Dichlor-5- (N-{2-[2-(N,N-dimetbylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 125: 2,3-Dichlor-5~(N-{2-[2-(morfolinokarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 126: 5-(N-{2-[2-(N-Benzylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-2,3-dichlor-4H~thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 127: 2,3-Dichlor-5-(N-{2-[2-(4-hydroxypiperidinokarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
| Př. | R | NMR | Rt | M/z |
118
| 123 | HN- | 1H NMR: 2,8(3H,d), 2,9(2H,kv), 3,5(2H,kv), 4,5(2H,s), 6,8(2H,m), 7,l(lH,s), 7,2(2H,m), 8,0(lH,m), 8,5(lH,m), 12,2(lH,s) | 4, 65 | 426 |
| 124 | -N- | 1H NMR : 2,9(5H,M), 3,0(3H,s), 3,.5(2H,kv), 4,8(2H,s), 6,8(2H,m), 7,0(lH,s), 7,l(2H,m), 8,4(lH,m), 12, 4 (1H, s) | 4,57 | 440 |
| 125 | 1H NMR: 2,9(2H,kv), 3,43,7(10H,m), 4,8(2H,s), 6,8(2H,m), 7,0(lH,s), 7,l(2H,m), 8,3(lH,m), 12,4(lH,s) | 4,5 | 484 | |
| 126 | ů | 1H NMR: 2, 9 (2H, kv) , 3,5(2H,kv), 4,4(2H,d), 4,6(2H,s), 6,9(2H,m), 7,0(lH,s), 7,2-7,4(7H,m), 8,4(lH,m), 8,6(lH,m), 12,4 (lH,s) | 5,26 | 502 |
| 127 | Q OH | 1H NNM: 1,2-1,5 (2H,m) , 1,6l,8(2H,m), 2,9(2H,kv), 3, 1 (1H, kv), 3,2(lH,kv), 3,5(2H, kv), 3,7(2H,kv), 3,9(lH,m), 4,7(lH,d), 4,8(2H,s), 6,9(2H,m), 7,l(lH,s), 7,2(2H,m), 8,0(lH,s), 8,4(lH,m), 12,4(lH,s) | 4,2 | 496 |
Příklad 128 (S) -2-Chlor-5-{Ν-[a-(5-ethoxykarbonyl-l,3, 4-oxadiazol-2yl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
172 mg (0,86 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícím 115 mg (0,86 mmol HOBT, 331 mg (2,57 mmol) DIPEA a 322 mg (0,86 mmol, metoda 16) trifluoracetátu ethyl-(S)-5-(a-aminofenethyl)1,3,4-oxadiazol-2-karboxylátu. Přidá se 205 mg (1,07 mmol) EDAC a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a filtrát se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatýk a odpaření se surová látka čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu Bond Elut (eluent - dichlormethan/ethylacetát gradient 0 až 20 %) za získání 104 mg (27 %) sloučeniny uvedené v názvu.
:H NMR 1,3(3H, t); 3,3-3,5(2H, m) ; 4,4(2H,kv); 5, 5-5, 6(IH,m);
7,05(lH,s); 7,15(lH,s); 7,2-7,35 (5H, m) ; 8,95(lH,d); ll,84(lH,s) m/z 444,9
Příklad 129 (S)-2-chlor-5-(N-[a- (4-methoxykarbonyloxazol-5yl) fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
120
100 mg (0,5 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícím 68 mg (0,5 mmol) HOBT, 193 mg (1,5 mmol) DIPEA a 230 mg (0,5 mmol, metoda 32) trifluoracetátu methyl-(S)-5-(ot-aminof enethyl)oxazol-4-karboxylátu. Přidá se 143 mg (0,75 mmol) EDAC a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 75 ml ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou citrónovou, vodou, solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se .
Surová látka se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu Bond Elut (eluent - dichlormethan/ethylacetát gradient 0 ač 50 %) za získání 147 mg (34 %) sloučeniny uvedené v názvu.
).H NMR 3, 05-3, 15 (lH,m) ; 3, 2-3,25 (1H, m) ; 3,8(3H,s); 5,85-5,95 (lH,m) ; 7, 1 (1H, s) ; 7,15(lH,s); 7,15-7,25(5H,m) ; 7,75(lH,d) 8,4 (l.H,s); ll,74(lH,s);
m/z 429
Příklad 130
2-Chlor-5-{N-[a-(3-pyridyl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3b]pyrrol f
100 mg (0,5 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3-b] pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 68 mg (0,5 mmol) HOBT, 193 mg (1,5 mmol) DIPEA a 135 mg (0,5 mmol) dihydrochloridu a-(3-py'ridyl) fenethylaminu (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988) . Přidá se 143 mg (0,75 mmol) EDAC a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, přidá se 20 ml vody a pH se upraví na 7' pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkově. Organická frakce se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surová látka se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu Bond Elut (eluent - ethylacetát) a získá se 128 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu.
ΊΗ NMR 3, 0-3,2 (2H,m) ; 5, 2-5, 3 (1H, m) ; 7,05(lH,s); 7,l-7,2(2H,m);
7,2-7,4(5H,m); 7,8(lH;d).; 8,4(lH,d); 8,55-8, 65 (2H,m) ; 11,71 (lH,s);
m/z 381
Příklad 131
2,3-dichlor-5-{Ν-[a-(3-pyridyl)fenethyl)]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol • · · · κ'- ·. . ·. · . ·
118 mg (0,5 mmol, metoda' 9) 5-karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 68 mg (0,5 mmol) HOBT, 193 mg (1,5 mmol) DIPEA, a dihydrochlorid a-(3-pyridyl)fenethyl)aminu (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,
1988). Přidá se 143 mg (0,75 mmol) EDAC a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, přidá se 20 ml vody a pH se upraví na 7 pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové. Organická frakce se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surová látka se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu Bond Elut (eluent - ethylacetát) a získá se 72 mg (34 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
XH NMR 3, 0-3,3 (2H,m) ; 5, 2-5, 3 (1H, m) ; 7, 1-7,2 (2H, m).; 7,2-7, 4 (5H,m); 7,85(lH,dt); 8,4(lH,dd); 8,6(lH,s); 8,75(lH,d); 12,28 (lH,s) ;
m/z 417
Příklad 132 (S)-2-Chlor-5-{N-[a-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) fenethyl] karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol • · · ·
123
Cl b
201 mg (1 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3-b] pyrrolu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu obsahujícího 148 mg (1,1 mmol) HOBT, 387 mg (3 mmol) DIPEA a 379 mmol (1 mmol, metoda 18) trifluoracetátu (S)-5-(α-aminofenethyl)-3-fenyl1,2,4-oxadiazolu. Přidá se 238 mg (1,25 mmol) EDAC a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje “a filtrát se zředí 50 ml dichlormethanu, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření se surová látka čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu . Bond Elut (eluent dichlormethan/ethylacetát gradient.0 až 20 %) a získá se 120 mg (26 %) sloučeniny uvedené v názvu.
’H NMR 3,3-3,6(2H,m); 5, 5-5, 7 (IH, m) ; 7,l(lH,s); 7,15-7,4(6H,m); 7, 55-7, 65 (3H,m).; 8,05(2H,d); 9,05(lH,d); ll,9(lH,s);
m/z 449
Příklad 133
2, 3-Di.chlor-5- [N- (l-hydroxyindan-2-yl) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2b]pyrrol
Cl
HO
124
329 mg (1,4 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu obsahujícího 189 mg (1,4 mmol) HOBT, 0,5 ml (2,8 mmol) DIPEA a 250 mg (1,4 mmol, metoda 36) 2-aminoindan-1-olu. Reakční směs se míchá 1 minutu a přidá se 306 mg (.1., 6 mmol) EDAC. Reakční směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se promyje 20 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 70 mg (14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
4H NMR: 2,8(lH,dd), 3,2(lH,dd), 4, 4 (IH, kvin) , 5,l(lH,d), 7,1 (lH,s), 7,2-7, 4 (4H,m) , 8,7(lH,d), 12,4(lH,s);
m/z 366 (M-H)
Příklad 134
2,3-Dichlor-5-[N- ( (ÍS,2S)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H' thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 135
2, 3-Dichlor-5-[N-((IR,2R)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
- Λ • ·« ·
125
2, 3-Dichlor-5-[Ν-(l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol (Příklad 133) se podrobí preparativní HPLC za následujících podmínek a získá se 9 mg 2,3-dichlor-5-[N-((lS,2S)-lhydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu ve formě bílé, pevné látky a 12 mg 2,3-dichlor-5-[N-((lR,2R)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu ve formě bílé, pevné látky.
| Zařízení | P. E Series 200 systém 1 |
| Kolona | Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm) No. ADOOCE-AJ052 |
| Eluent | methanol |
| Teplota komory | teplota místnosti |
| Průtok | 1 ml/minuta |
| Vlnová délka | 25 4 nm |
| Koncentrace vzorku | 1 mg/ml v ethanolu + sonikace |
Příklad 136
2-Chlor-5- [N- (l-hydroxylndan-2-yl) karbamoyl-6H-thieno [2, 3b]pyrrol ·· ·♦♦· ·· ···· ·· ···· • , , . · . . · ·.. . · .· · ·
280 mg (1,4 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3bjpyrrolu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu obsahujícího 189 mg (1,4 mmol) HOBT, 0,5 ml (2,8 mmol) DIPEA a 250 mg (1,4 mmol, metoda 36) 2-aminoindan-l-olu. Reakční směs se míchá 1 minutu a přidá se 306 mg (1,6 mmol) EDAC. Reakční směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se promyje 20 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořenčatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 78 mg (17 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
1H. NMR: 2,8(lH,dd), 3,2(lH,dd), 4,4 (1H, kvin) , 5,l(lH,t), 5,6 (lH,d), 7,l(lH,s), 7,2-7, 4 (5H,m) , 8,4(lH,d), 11,8(1H,S);
m/z 331 (M-H)
Příklad 137
2,3-Dichlor-5-[N- (1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol
216 mg (0,9 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 15 ml dichlormethanu obsahujícího
122 mg (0,9 mmol) HOBT, 0,3 ml (1,8 mmol) DIPEA a 150 mg (0,9 mmol, metoda 39) 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-olu. Reakční směs se míchá 1 minutu a přidá se 206 mg (1,1 mmol) EDAC. Re127 ·· ····
akční směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se promyje 20 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické frakce se spojí a odpaří za sníženého tlaku a získá se 70 mg (14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
3H NMR l,8(lH,m), 2,0(1H, kvd), 2,9(.lH,m), 3,3(lH,kvd), 4,4(1H, kvin) , 4,9(lH,m), 5,2(lH,s), 5,8(lH,šs), 6,8(lH,s), 7,0(lH,dd), 7,1 (lH,d), 7,2(lH,s), 7,5(lH,d) 10,1 (lH,šs).
m/z 380 (M-H).
Příklad 138
2ř,'3-Dichlor-5- [N- (6-fluor-l-hydroxyindan-2-yl) karbamoyl] -4Hthieno[3,2-b]pyrrol
141 mg (0,6 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichllor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 81 mg (0,6 mmol) HOBT, 0,2 ml (1,2 mmol) DIPEA a 100 mg (0,6 mmol, metoda 38) 2-amino-6-fluor-l-indanolu. Reakční směs se míchá 1 minutu a přidá se 138 mg (0,7 mmol) EDAC. Reakční směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti. Vznikající roztok se promyje 20 ml vody a vodná vrstva se esterahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Organické frakce se spojí a odpaří se za sníženého tlaku a získá se bílá, pevná látka. Po čištění pomocí flash chromatografie (isohexan:ethylacetát 1:1) se získá 70 mg (14 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
3H NMR 3, 0 (lH,dd) , 3,3(lH,m), 4,6(lH,kv), 4,9(lH,t), 5,5(lH,d),
4,9(lH,m), 6, 9-7,2 (4H,m) , 8,l(lH,d), 12,4 (1H, šs) ;
·· ·♦·· ·· ··* · ·· ····
128
m/z 383 (M-H)
Příklad 139
2, 3-Dichlor-5-[N-(7-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
216 mg (0,9 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu obsahujícího 122 mg (0,9 mmol) HOBT, 0,3 ml (1,8 mmol) DIPEA a 204 mg (0,9 mmol) 2-amino-7-methoxy-l-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (Farmaco, Ed. Sci.(1985), 40(6), 422-428). Reakční směs se míchá 1 minutu a přidá se 206 mg (1,0 mmol) EDAC. Reakční směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se promyje 20 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Organické frakce se spojí a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 100 mg (27 %) sloučeniny uvedené ,v názvu ve formě hnědé, pevné látky.
Έ NMR 3,0(lH,dd), 3,l(lH,dd), 3,3(2H,m), 4,8(lH,kv), 5,8 (1H,
s), 6, 9-7,2 (4H,m) , 8,6(lH,d), 12,2 (1H, šs);
m/z 408 (M-H).
Příklad 140
2, 3-Dichlor-5-[N-(2-indanyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol ·· ♦··· ·· ··· ··· · • · · « · · · < · • · · · · · ···· · • ·· · · ·· · · · · · ·· ···<
mg (0,19 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dímethylformamidu s 28 mg (0,21 mmol) 2-aminoindanu, 0,1 ml (0,57 mmol) di-isopropylethylaminu a 80 mg (0,21 mmol) HATU. Reakční směs se míchá asi 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se extrahuje mezi vodu a ethylacetát a promyje se pětkrát vodou. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu bond-elut za použití gradientu směsi ethylacetátu v^isohexanu (0 až 50 %) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu, m/z 351.
Podle podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 140 se připraví následující sloučeniny:
Příklad 141: 2,3-Dichlor-5- [N- (3-methylisoxazol-5-'yl)methylkarbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 142: 2,3-Dichlor-5-[N-(4-hydroxy-l,1-dioxotetrahydrothiofen-3-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Příklad 143: 2,3-dichlor-5-(N-(N-methyl-N-[(1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methyl]karbamoyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
• ft ftftft· ftft ftftftft ftft ftftftft
130 ftft ftft ft ftftft · • · · ··· ft ft · ftft ftftftft ftftftft ft • ftft ft · ftft · · ftft · ·· ftft ·· ftft ftft ftft
| Př. | R | M/z |
| 141 | A NH | 329 |
| 142 | NHrv | 365 |
| 1431 | 0 | 491 |
1Amin: Metoda 37
Příklad 144
2-Chlor-5-[N-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl] -
| 6H-thieno[2,3-b]pyrrol | ||||
| O | ||||
| c-TO | A | yj | ||
| S-^^N | N- | |||
| H | H | Q | -N H | |
| 101 mg (0,5 | mmol, | metoda 10 | ) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3- | |
| b]pyrrolu se | rozpustí | v 2,5 | ml dimethylformamidu obsahujícího |
mg (0,5 mmol) 3-ainino-3, 4-dihydro-2 (1H)-chinolinonu [J. Med. Chem. (1986) 29 (12) 2427-32], 68 mg (0,5 mmol) HOBT a 55 mg (0,5 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 1 minutu a přidá se 96 mg (0,5 mmol) EDAC. Směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do 50 ml vody, přičemž se intenzivně míchá a filtruje. Získaná pevná látka se promyje vodou, etherem a suší se za získání 161 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
• ·
131
:H NMR (DMSOdg): 11,96 (1H, s), 10,36 (1H, s) , 8,50 (1H, d) , 7,20 (2H, m) , 7,19 (1H, s) , 7,09 (1H, s) , 6,96 (1H, m) , 6,91 (lH,m), 4,72 (1H, m) , 3,08 (2H, m) ; MH 346, 14.
Příklad 145
2-Chlor-5-[N-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]-6Hthieno[2,3-b]pyrrol
1,57 mg. (0,78 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno [2,3bjpyrrolu se rozpustí v 4 ml dimethylformamidu obsahujícího 115 mg (0,78 mmol) 3-amino-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu [J. Med. Chem. (1982) 25 (1) 68-701) a 105 mg (0,78 mmol) HOBT. Směs se míchá 1 minutu a potom se přidá 149 mg (0,78 mmol) EDAC. Směs se míchá při teplotě místnosti asi 64 hodin a potom se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organické podíly se promyjí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasycenou solankou a suší se. Organické fáze se filtrují, odpaří a chromatograficky se čistí na silikagelu Fluorchem 40-63 μ 60A (eluent 40:60 ethylacetát/isohexan) a získá se 44 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
*H NMR (DMSOdg): 11,94 (1H, s) , 8,04 (1H, d) , 7,16 (1H, s) , 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, m) , 6,48 (2H, m) , 5,8 (1H, šs) , 4,18 (1H, m) , 3,05 (1H, t) , 2,85 (2H, m) ; MH+ 332, 17.
Příklad 146
2-Chlor-5-[N-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol • · · · • · · ·
132
mg (0,4 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrolu se rozpustí v 2 ml dimethylformamidu obsahujícího 71 mg (0,4 mmol) 3-amino-3,4-dihydro-l-karbostyrilu [JCS 1965 1080-10871) a 54 mg (0,4 mmol) HOBT. Směs se míchá 1 minutu a potom se přidá 77 mg (0,4 mmol) EDAC. Směs se míchá asi 18 hodin při teplotě místnosti a potom se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sdoného, vodou, nasycenou solankou a-* suší se. Organické fáze se filtrují, odpaří a rekrystalizují z ethylacetátu a získá se 66 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
Ή NMR 11,96 (1H, s), 8,54 (1H, d) , 7,30 (2H, m) , 7,17 (2H, m) ,
7,,08 (2H, m) , 4,68 (1H, m) , 3,32 (3H, s) , 3,14 (1H, m) , 3,04 (1H, m) ; m/z (MH+) 360,14
Příklad 147
2-Chlor-5-[N-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[2]azepin-4yl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
101 mg (0, 5 mmol, metoda 10) 5-Karboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrolu se rozpustí v 2,5 ml dimethylformamidu obsahujícího 107 mg (0,5 mmol) hydrochloridu 4-amino-l,2,4,5-tetrahydro-3H• ·
133
2-benzazepin-3-onu [CAS Reg. No. 148842-85-7], 68 mg (0,5 mmol) HOBT a 101 mg (1,0 mmol) triethylaminu. Směs se míchá 1 minutu a potom se přidá 96 mg (0,5 mmol) EDAC, potom se míchá při teplotě místnosti asi 18 hodin a extrahuje se mezi vodu a ethylacetát. Organické fáze se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasycenou solankou a suší se. Potom se filtrují a odpaří a získá se 26 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky.
NMR:1 1,92 (IH, s), 8,33 (IH, t) , 8,29 (IH, d) , 7,2 (6H, m) , 5,30 (IH, m) , 4,83 (IH, dd) , 3,98 (IH, dd) , 3,20 (2H, m) ; m/z (Mh+) 360, 19.
Příklad 148
2„ 3-Dichlor-5- [N- (l-methoxylndan-2-yl) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2b]pyrrol
Cl
145 mg (0,613 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu, 100 mg (0,163 mmol, metoda 40) trans-2-amino-lmethoxyindanu, 0,105 ml (0,613 mmol) DIPEA a 83 mg (0,613 mmol) HOBT se míchá v 5 ml dichlormethanu jednu minutu. Přidá se 147 mg (0, 766 mmol) EDAC a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, přidá se 25 ml ethylacetátu a potom se promyje vodou. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 180 mg (77 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého prášku.
• · · · · φ
134
380, 9/382, 9 (M+H).
Příklad 149
2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]indan2-yl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
Cl
1,18 g (5,0 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu, 1,25 g (5,0 mmol, metoda 43) (IR, 2R)-2-amino1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]indanu, 0,855 ml (5,0 mmol) DIPEA a 675 mg (5,0 mmol) HOBT se míchá v 50 ml dichlormethanu jednu minutu. Potom, se přidá 1,2 g (6,25 mmol) EDAC a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml dichlormethanu, filtruje se a suší se za získání 1,95 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zeleného prášku.
XH NMR 1,4(9H, s) , 2,9(1H, dd) , 3,2(1H, dd) , 4,5-4,7(lH, m) ,
5,1-5,2(1H ,m), 7,05-7,3(5H, m) , 7,4(1H, d) , 8,6(1H, d) , 12,4 (1H, s).
Příklad 150
5-[N-(l-Aminoindan-2-yl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2b]pyrrol ·« ····
1,0 g (2,15 mmol, příklad 149) 2, 3-Dichlor-5-(N-{1-[ (1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]indan-2-yl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2b]pyrrolu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu. Přidají se 2 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje a izolovaná pevná látka se promyje dichlormethanem a získá se 800 mg (78 %) trifluoracetátu sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zeleného prášku .
ůi NMR 3,O5(1H, dd) , 3,4(1H, dd) , 4, 6-4, 85 (2H, m) , 7,2 (IH, d) ,
7,3-7,45(3H, m) , 7,55(1H, d) , 8,6(3H, široký s) , 8.,8(1H, d) , 12,5(1H, s)
Příklad 151
5-[N-(l-Acetainidoindan-2-yl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4Hthieno [3,2-b]pyrrol
101 mg (1,0 mmol) Triethylaminu se přidá k suspenzi 240 mg (0,5 mmol, příklad 150) trifluoracetátu 5-[N-(l-aminoindan-2-yl)karbamoyl] -2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu v 4 ml dichlormethanu, potom se přidá 47 mg (0,6 mmol) acetylchloridu rozpuštěného v 1 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 6 hodin « · · · • · · ·
136 • · · · · · · · * · · · · · e · · · • · · 9 · · · · · · · ·· fc· ·· 99 99 99 při teplotě místnosti, přičemž se začíná srážet bílá sra-ženina. Reakční směs se filtruje a surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za.eluce směsí hexan : ethylacetát za získání 50 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
3H NMR 1,87(3H, s) , . 2, 82 (IH, dd) , 3,22(1H, dd) , 4,45-4,62(IH,
m) , 5,38-5,5(IH, m) , 7, 02-7,27 (4H, m) , 7,1(1H, s) , 8,35(1H, d) , 8,59(1H, d), 12,36(1H, široký s); m/z 406,13/408,8 (M-H).
Příklad 152
2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonylamido)indan-2-yl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol
236 mg (1,0 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3, 2-b]pyrrolu, 22 6 mg (1,0 mmol, metoda 42) (IR, 2R)-2-amino-lmethansulfonamidoindanu, 0,174 ml (1,0 mmol) DIPEA a 135 mg (1,0 mmol) HOBT se míchá v 10 ml dichlormethanu jednu minutu. Potom se přidá 240 mg (1,25 mmol) EDAC a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se dvakrát 25 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 400 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pěny.
:H NMR 2,84(1H, dd) , 2,99(3H, s) , 3,22(1H, dd) , 4,44-4, 64 (IH,
m), 4,89- 5,O(1H, m) , 7,14(1H, s), 7, 16-7,36 (4H, m) , 7,84(1H,
d) , 8,64(1H, d) , 12,43 (IH, široký s) ; m/z 442,2/444,0 (M-H).
• · • · · · • · ·
137
Příklad 153
2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]karbamoyl} -4Hthieno[3,2-b]pyrrol
900 mg (1,87 mmol, metoda 44) 2,3-Dichlor-5- [N- (1-{N- .[ (1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methylamino}indan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno [3,2-b]pyrrolu v 20 ml dichlormethanu se reaguje s 2 ml kyseliny trifluoroctové 1 hodinu při teplotě místnosti.. Po odpaření se zbytek společně odpaří s chloroforměm a suší se za získání 850 mg (92 %) trifluoracetátu sloučeniny uvedené v názvu ve formě hnědé pěny.
’H NMR 2,75(3H, s) , 3,O2(1H, dd) , 3,5(1H, dd) , 4,7-4, 95 (2H, m) , 7„15(1H, s), 7,28-7,48 (3H, m) , 7,6(1H, d) , 8,68(1H, d) , 9, 1 (2H, široký s); m/z 380,4/382,4 (M+H).
Příklad 154
2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
390 mg (0,79 mmol, příklad 153) trifluoracetátu 2,3-dichlor-5{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]karbamoyl}-4H-thieno[3, 2-b]pyrro-
138 <t · lu v 5 ml dichlormethanu se při 5 °C reaguje s 0,33 ml (2,3.7 mmol) triethylaminu a 68 mg (0,86 mmol acetylchloridu. Po 15 minutách míchání při 5 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další 2 hodiny. Směs se zředí 25 ml ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpaření se získá 270 mg (80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pěny.
3H NMR: Jedná se o směs rotamerů sloučeniny uvedené v názvu v poměru přibližně 1:1: 2,05(l,5H, s) , 2,1(1,5H, s) , 2,6(1,5H, s), 2,8(1,5H, s), 2,9-3,08(lH, m) , 3,12-3,3(1H, m) , 4,7-4,9(lH, m) , 5,24(0,5H, d) , 6,14(0,5H, d) , 6,94-7,35 (5H, m) , 8,6(0,5H,
d) , 8,68(0,5H, d) , 12,38(0,5H, široký s) , 12,46(0,5H, široký
s) ; m/z 421,9/423, 9 (M+H)
Příprava výchozích látek
Výchozí látky pro příklady uvedené výše jsou buď komerčně dostupné nebo se snadno připraví pomocí běžných postupů ze známých látek. Následující reakce jsou ilustrativními příklady příprav některých výchozích látek použitých v příkladech.
Metoda 1
3-Chlor-5-methoxykarbonyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
ml (25,9 mmol) 28% methanolického roztoku methoxidu sodného se zředí 5 ml methanolu a v dusíkové atmosféře se ochladí na -25 °C. Přikape se roztok 1,1 g (7,5 mmol) 4-chlor-2-thiofenkarboxaldehydu (J. Heterocyklic. Chem., 1976, 13, 393) a 3,0 g
139 (26,1 mmol) methylazidoacetátu v 20 ml methanolu, přičemž se teplota udržuje na -25 °C. Po dokončení přidávání se roztok nechá ohřát na 5 °C během asi. 16 hodin. Roztok se přidá k 250 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje pomocí dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se odpaří při 0 °C. Zbytek se převede do 30 ml xylenu a tento roztok se přikape za varu pod zpětným chladičem k 120 ml xylenu. Roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se čistí kombinací krystalizace (ethylacetát/isohexan) a chromatografie na koloně Bond Elut za eluce gradientem směsi 5 až 50 % ethylacetátu v isohexanu a získá se 640 mg (40 %) produktu.
NMR (CDCls) 9,1 (1H, šs), 7,1 (2H, s) , 3,9 (3H, s) ; m/z 214,3.
Metody 2 až 4
Následující sloučeniny se připraví pomocí postupu popsaného v metodě 1 za použití vhodných výchozích látek.
| Met | Sloučenina | NMR (CDC13) | M/z |
| 2 | \\ OMe H | 9,1 (1H, š), 7,0 (1H, s), 6,9 (1H, s), 3,9 (3H, s) | 214,2 |
| 31 | H O | 9,2 (1H, š), 7,0 (1H, s), 3,9 (3H, s) | 248,2 |
| 42 | /0Me a—Z— | 9,4-9,2 (1H, š), 7,0 (IH, s), 6,9(1H, s), 3,9 (3H, s) | 214 |
1 Aldehyd: DE 2814798 2 Aldehyd: Aldehyd odkaz Gronowitz a kol., Tetrahedron Vol. 32, 1976, str. 1403
Metoda 5
N-Benzyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)acetamid • · · ·
140
875 mg (5 mmol) N-(terc-Butoxykarbonyl)glycinu se rozpustí v 7 ml dimethylformamisu obsahujícího 3,5 ml (20 mmol) DIPEA a 536 mg (5 mmol) benzylaminu. Směs se nechá stát jednu minutu a potom se přidá 2,09 g (5,5 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HATU). Roztok se nechá stát asi 18 hodin a potom se extrahuje mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Vrstvy se oddělí a organická fáze se suší pomocí síranu hořečnatého, filtruje se, odpaří a čistí pomocí kolonové chromatografíe na silikagelu bond-elut (eluent: gradient směsi dichlormethan-dichlormethan/methanol 5 %) za získání 1,32 g (kvantitativně) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
NMR: (CDCls) : 7,2(5H, m) , 6,3(1H, šs) , 5,O(1H, šs), 4,4(2H, d), 3,8(2H, d) , 1,4(9H, s); m/z 265,4
Metoda 6
2-Amino-N-benzylacetamid
O
Roztok 1,18 g (4,47 mmol, metoda 5) N-benzyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)acetamidu v 6 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape k 2,4 ml kyseliny trifluoroctové a získaný roztok se nechá míchat a ohřát na teplotu místnosti přes noc. Reakční směs se neutralizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sdoného a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se, odpaří a čistí se pomocí kolonové chromatografíe bond-elut SCX (eluent: methanol/dichlormethan (1:1) pak methanol/dichlormethan (1:1)/ 5 % amoniak) a získá se 215 mg (29 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
····
141 'HNMR: (CDCI3) : 7,2(6H, m) , 4,4(l,4H,d), 4,3(0,6H,d), 3,4(2H, šs); m/z 165,17
Metoda 7
5-Karboxy-3-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
0,61 g (2,83 mmol, metoda 1) 3-Chlor-5-methoxykarbonyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se uvede, do 10 ml methanolu a zahřívá, se k varu pod zpětným chladičem. Během 45 minut se po částech přidají 3,0 ml (6,0 mmol) 2M vodného roztoku hydroxidu lithného. Směs se potom zahřívá 30, minut k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí a odpaří. Přidá se 20 ml vody a roztok se neutralizuje za použití 3,0 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se extrahuje pomocí ethylacetátu a spojené organické vrstvy se odpaří · a získá se 0,57 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté, pevné látky.
'H NMR: 12,4 (1H, šs) , 7,4 (1H, s) , 7,0 (1H, s) ; m/z 200, 3.
Metody 8 až 10
Následující sloučeniny se připraví za použití vhodných výchozích látek pomocí postupu popsaného v metodě 7.
| Met | Sloučenina | NMR (CDCI3) | M/z | SM |
| 8 | H 0 | 11.9 (1H, Š), 7,0 (1H, s), 6.9 (1H, s) | 200,1 | metoda 2 |
| 9 | /Ζθ,ΟΗ α π | 7,0 (1H, s) | 234,2 | metoda 3 |
··
142
| Met | Sloučenina | NMR (CDC13) | M/z | sm; |
| 10 | °-OlWh S ÍS ° | NMR 12,6-12,7 (ÍH, s), 12,0-12,1 (ÍH, s), 7,15(1H, s), 6,9(1H, s) | 183 | metoda 4 |
Metoda 11
2, 3-Dichlor-5-[N-(ethoxykarbonylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol
4„ 0 g (16,95 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu se přidá k roztoku 2,60 g (18,64 mmol) hydrochloridu ethylesteru glycinu a DIPEA v 200 ml dichlormethanu a potom se přidá 2,29 g (16,95 mmol) HOBT. Roztok se míchá 15 minut v dusíkové atmosféře a přidá se 3,89 g (22,03 mmol) EDAC. Směs se míchá asi 16 hodin při teplotě místnosti, vznikající, bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a etherem a suší se. Získá se 4,79 g (88 %) očekávaného produktu.
NMR: 12,45 (1H,Š), 8,75 (1Ή, t) , 7,1 (ÍH, s), 4,1 (2H, kv) , 4,0 (2H, d), 1,2 (3H, t); m/z 321,2
Metoda 12
5- (N-Karboxyme.thylkarbamoyl) -2, 3-dichlor-4H-thieno [3, 2-b]pyrrol
·· ····
143
14,3 ml (28,7 mmol) 2N roztoku hydroxidu sodného se přidá k suspenzi 4,60 g (14,33 mmol, metoda 11) 2,3-dichlor-5-[N(ethoxykarbonylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu v 100 ml tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí 250 ml vody, pH roztoku se upraví na pH = 2 pomocí 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom se extrahuje třikrát 150 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, potom se filtrují a odpaří se za zsíkání 3,34 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílého prášku.
3H NMR: 12,6 (1H, š) , 12,4 (1H, šs) , 8,6 (1H, t) , 7,1 (1H, s) , 3,9 (2H, d); m/z 291,17
Metoda 13
N-(2-Kyanoethyl)-N-fenyl-2-(terc-butoxykarbonylamino) acetamid
N
Podobným způsobem, jako je popsáno v metodě 5 se sloučenina uvedená v názvu připraví za použití anilinopropionitrilu a získá se 598 mg (39 %) produktu ve formě čirého oleje.
Metoda 14
2-Amino-N-(2-kyanoethyl)-N-fenylacetamid ·· ···· ·· ···· • ·· ·
144
N
Podobným postupem, jako je popsáno v metodě 6, se za použití N(2-kyanoethyl)-N-fenyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)acetamidu (metoda 13) připraví sloučenina uvedená v názvu za získání 222 mg (60 %) čirého oleje.
NMR: (CDC13) : 7,4(3H, m) , 7,2(1H, d) , 7,1(1H, d) , 3,9(2H,
t.) , 3,1( 1,33H, s), 3,0(0,67H, s), 2, 65(1,33H, t) , (0, 67H, t.) ;
m/z 204,31
Metoda 15
N-[(2-Amino-2-(2-thiazolyl)]ethyl-N-methylmethansulfonamid
6,9 g (42,0 mmol) 2-Bromthiazolu se rozpustí v 15 ml diethyletheru a při -70 °C se přikape 29,7 ml (47,5 mmol) 1,6M roztoku butyllithia v 40 ml diethyletheru. Reakční směs se míchá 30 minut při -70 °C a přidá se studený roztok 7, 6 g (39,0 mmol) ethyl2-(N-methyImethansulfonamido)acetátu (Ger Offen, 1976, 27 str.; 7,6 g, 39,0 mmol) v 70 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě -70 °C, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 200 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného a roztok se extrahuje pomocí diethyl·· *··· ···· ·· 9999 • · · · · • · · 9 ·
9 β 9 β 9 · ·· 99 99
145 etheru. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se pomocí diethyletheru. Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a odpaří ve vakuu. 5,30 g (22,6 mmol) zbytku se rozpustí ve 100 ml ethanolu obsahujícího 18 ml pyridinu a 1,88 g (27,1 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se zahřívá v inertní atmosféře k varu pod zpětným chladičem 2,5 hodiny a potom se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě a ochladí se na 0 °C. Směs se okyselí na pH 4 pomocí 2,0M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina vylučující se z roztoku se odfiltruje a promyje se vodou. Produkt se suší za sníženého tlaku v přítomnosti oxidu fosforečného·. 4,34 g (17,4 mmol) suché pevné látky se rozpustí v kyselině octové a přidá se 1,7 g (40 %.·, Hmotnostně) 5% rhodia na uhlí. Roztok se třepe ve vodíkové atmosféře 48 hodin při tlaku 500 kPa. Z reakční nádoby se vypláchne za použití inertního plynu vodík a roztok se filtruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethanolu a ochladí se na 0 °C. Přidá se 50 ml směsi 5,0M kyseliny chlorovodíkové a ethanolu 1:1 a směs se míchá 30 minut. Bílá sraženina se odfiltruje a získá se 3,16 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.
Metoda 16
Trifluoracetát ethyl-(S)-5-(α-aminofenethyl)-1,3, 4-oxadiazol2-karboxylátu
350 mg Ethyl- (S)-5-[a-[(terc-butoxykarbonylamino)fenethyl1,3,4-oxadiazol-2-karboxylátu, (Borg a kol. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112) se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a nechá se
• · ♦ · · • · · · « · · ··*· ·· ···· »· • · · · ·
146 stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a suší se ve vakuu a získá se 322 mg sklovité pevné látky.
7,4(5H,m); 8,8-9,2(3H,šs)
Metoda 17
2, 3-Dichlor-5-{N-[(2-fenyl-l,3-dioxolan-2-yl)methyl]karbamoyl}4H~thieno[3,2-b]pyrrol
Cl mg (0,3 mmol) Hydrochloridu 2-fenyl-l,3-dioxolan-2-ylmethylaminu a 71 mg (0,3 mmol, metoda 9) 5-karboxy-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrolu se rozpustí v 10 ml dichlormethanu obsahujícího 175 ml (1,0 mmol) DIPEA a 40 mg (0,3 mmol) HOBT. Směs se míchá 1 minutu a potom se přidá 75 mg (0,39 mmol) EDAC. Roztok se míchá při teplotě místnosti asi 18 hodin. Směs se odpaří a chromatograficky se čistí na koloně Bond Elut za eluce směsí 20 až 40 % ethylacetátu v isohexanu. Izoluje se 100 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
NMR: 12,4 (1H, s) , 8,2 (1H, s) , 7,2 (1H, s) , 4, 0 (2H, m) , 3,7 (2H, m) , 3,6 (2H, d) ; m/z 395, 2.
Metoda 18
Trifluoracetát (S)-5-(α-aminofenethyl)-3-fenyl-1,2, 4oxadiazolu ·· ···»
9 · • · · • · · • 9 · · ·· toto
147 ·· ···· • to · • toto • to · · • · · to • to «· ·· ·*<
614 mg (2,32mmol) BOC-Fenylalaninu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu ochlazeného ve směsi ledu a vody a přidá se 239 mg (1,16 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 1 hodině míchání při 0 až 5 °C se reakční směs filtruje a odpaří ve vakuu. Přidá se 104 mg (0,77 mmol) fenylamidoximu a 10 ml pyridinu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom odpaří na malý objem, rozpustí se v ethylacetátu, promyje se zředěnou kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sdoného, vodou a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání surového produktu, který se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluce směsí hexan/ethylacetát 4:1) a získá se 274 mg (S)-5-[a-(tercbutoxykarbonylamino)fenethyl]-3-fenyl-l,2,4-oxadiazolu.
NMR 1,2-1,4 (9H,s), 3,1-3,3 (2H,m) ; 5,1-5,2(IH,m); 7,2-7,3 (5H,m); 7,5-7, 6 (3H,m) ; 7,8(lH,d); 7, 95-8, 05 (2H,m) ; m/z 364
274 mg (S)-5-[a-(terc-Butoxykarbonylamino)fenethyl-3-fenyl1,2,4-oxadiazolu se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se při teplotě místnosti 2 hodiny. Po odpaření a sušení ve vakuu se získá 232 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté, pevné látky.
3H NMR 3,2-3, 5 (2H,m) ; 5,15(lH,t); 7,1-7,3 (5H,m) ; 7,4-7, 6.(3H,m) ; 7,9(2H,d); 9,0(3H,s); m/z 266
Metoda 19
3-(lH-Tetrazol-5-yl)propylamin
148 ·♦ ···· • Β β • · · • · · · • · · · ·· «·
0· <|<·
Ο · 9 • 99 • · · • 9 · · ·· ·· ·· ···· • 9 ·
9· • 9 9 • · · · ·· *·
g 4-{((Fenylacetyl)oxy]aminojbutanamidu (J. Biol. Chem., 1971, 246, 6683) se rozpustí v 150 ml suchého pyridinu a roztok se ochladí na -10 °C. Během 30 minut se přikape roztok 8,1 ml POC13 v 16,5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zředí vodou dokud pH nedosáhne 5. Roztok se extrahuje pomocí ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, potom se suší, filtrují a odpaří. 9,2 g (42,8 mmol) získané pevné látky se rozpustí v 30 ml suchého dimethylformamidu a roztok se 2 hodiny zahřívá na parní lázni. K horkému roztoku se přidá 2,22 g (41,5 mmol) chloridu amonného společně s 2,68 g (56,3 mmol) azidu sodného. Směs se ochladí a nechá se míchat 48 hodin. Roztok se filtruje a zalkalizuje na, pH 8 za použití vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a potom se okyselí pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové. Bílá, pevná látka se odfiltruje. 3,0 g (11,5 mmol) této pevné látky se rozpustí v 50 . ml kyseliny octové a přidá se 5 ml vody. Přidá se 400 mg 5% palladia na uhlí a roztok se třepe 6,5 hodiny ve vodíkové atmosféře. Suspenze se filtruje a promyje se kyselinou octovou. Filtrát se odpaří a suší. Zbytek se reaguje s isopropanolem a sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje a získá se 1,37 g (94 %) produktu ve formě bílé, pevné látky.
Metoda 20
2-Amino-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)acetamid
149
2,09 g N-Benzyloxykarbonylglycinu se rozpustí v 40 ml toluenu a 5 kapkách dimethylformamidu. Přidá se 1,3 ml oxalylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí 25 ml diethyletheru a přikape se roztok 1,67 g l-amino-3fenoxy-2-propanolu v 25 ml diethyletheru. 0,4 g hydroxidu sodného se rozpustí v 1,5 ml vody a přidá se ke směsi. Roztok se míchá dalších 48 hodin a potom se filtruje. Izolovaná lepkavá pevná látka se přidá k 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 15 minut a potom se filtruje. Pevná látka se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. 650 mg takto získané sloučeniny se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se 50 mg 5% palladia na uhlí společně s 1 ml kyseliny octové. Roztok se míchá ve vodíkové atmosféře 4 hodiny a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a získá se olejovitý zybtek. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanol/diethylether a získá se 200 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Metoda 21
2-Amino-N-(3-methylisothiazol-5-yl)acetamid
1,92 g (1,1 mmol) N-t-Butoxykarboylglycinu se rozpustí v 20 ml suchého ethylacetátu a roztok se ochladí na -25 °C. Přidá se , 1,1 g (1,1 mmol) N-methylmorfolinu a směs se míchá 2 minuty a přidá se 1,08 g (1,0 mmol) ethylchloroformiátu. Z roztoku se sráží bílá, pevná látka. Přidá se suspenze 1,5 g (1,0 mmol) • · ·
150 hydrochloridu 5-amino-3-methylisothiazolu v 1,01 g (1,0 mmol) triethylaminu a 10 ml suchého ethylacetátu. Směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za použití diethyletheru jako eluentu. 271 mg (0,1 mmol) zbyteku se rozpustí ve 3 ml ethylacetátu. Přidá se 1 ml ethanolického roztoku chlorovodíku a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Sloučenina uvedená v názvu se sráží jako bílá, pevná látka a izoluje se pomocí filtrace. Získá se 220 mg (92 %) produktu.
Metoda 22
2-(Pyridazin-3-yloxy)ethylamin .N
6,0 ml Ethanolaminu se suspenduje v 100 ml suchého xylenu a směs se míchá při teplotě místnosti s 3 g hydridu sodného. Po 20 minutách se roztok ochladí na 0 °C. Přidá se 15,0 g 3,6dichlorpyridazinu. , Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin a potom se extrahuje chloroformem. Chloroform se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a potom se filtruje. Přidá se ethanolický roztok chlorovodíku a odfiltruje se bílá, pevná látka. 550 g takto získané sloučeniny se rozpustí ve 130 ml methanolu a přidá se 200 mg 5% palladia na uhlí. Suspenze se míchá ve vodíkové atmosféře 6 hodin a potom se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se trituruje diethyletherem. Získá se 340 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
Metoda 23
1-(2-Aminoethyl)imidazolidin-2,4-dion
151 ο Η ml Ethylendiaminu se rozpustí v 130 ml dichlormethanu společně s 13,5 h di-t-butyldikarbonátu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom se rozpouštědlo slije. Zbytek se promyje vodou a suší se. 6,1 g produktu se rozpustí v 15 ml ethanolu. Přikape se roztok 5,77 g kyseliny chloroctové v 61 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, potom dalších 31 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 17 hodin a potom se promyje diethyletherem. K vodné fázi se přidá 5 g benzylchloroformiátu a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se promyje diethyletherem a vodná vrstva' se okyselí za použití 30% vodné kyseliny.citrónové. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, potom vodou a pak se suší, filtrují a odpaří. Zbytek se trituruje směsí diethylether/etrolether a požadovaný meziprodukt se izoluje ve formě bílé, pevné látky. Po opakovaném postupu ve větším měřítku se tato pevná látka (28 g) rozpustí v 250 mí ethanolu obsahujícím 4,6 g 10% palladia na uhlí. Suspenze se míchá ve vodíkové atmosféře dokud není reakce dokončená. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. 3 g zbytku se reagují s 1,3 g kyanidu draselného v 30 ml vody a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Přidá se přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá krátkou dobu a potom se odpaří. Zbytek se převede do 50 ml vody a nanese se na pryskyřici Amberlite® IRA. Pryskyřice se promývá vodou dokud není eluent neutrální. Pro eluci surového produktu z pryskyřice se použije zředěná vodná kyselina chlorovodíková. Kyselé frakce se odpaří a zbytek se trituruje ethanolem. Izoluje se 950 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oranžových krystalů.
• · • · · · • · · ·
152
Metoda 24
N- (4-Aminobutyryl) methansulfonamid h2n
1,27 g 4-Fthalimidobutyrylchloridu (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6750) se zahřívá s 480 mg methansulfonamidu v atmosféře argonu 15 minut na 100 °C. Směs se ochladí a nechá se stát 17 hodin. Zbytek se trituruje ethanolem a získá se požadovaný meziprodukt. 4 g pevné látky se reagují s 75 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidává se koncentrovaná kyselina chlorovodíková dokud se nedisáhne pH 9. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se odpaří a zbytek se trituruje směsí diethylether/petrolether a filtruje se. 5,7 g zbytku se převede do 150 ml vody a přidává se zředěná 1M kyselina chlorovodíková dokud se nedosáhne pH 1. Směs se zahřívá na parní lázni 1 hodinu a potom se ochladí a estrahuje za použití ethylacetátu. Vodná fáze se odpaří a zbytek se trituruje směsí ethylacetát/ethanol a získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu.
Metoda 25
2-[3-(2-Aminoethoxy)fenyl]acetamid
H.
30,4 ml 3-Hydroxyfenyloctové kyseliny se rozpustí v 160 ml methanolu. Přidá .se 1,6 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří • · · · ·» · ·
153 na malý objem a přidá se 120 ml toluenu. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Spojené organické vrstvy se odpaří na jednu polovinu objemu a potom se za míchání přidá 180 ml amoniaku a směs se míchá 16 hodin. Směs se odpaří a filtruje. Pevná látka se promyje vodou a suší se. 24 g zbytku se rozpustí ve 400 ml methanolu s 20 ml 1,2-dibromethanu a 6 g hydroxidu sodného. Roztok se 36 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí a odpaří. Zbytek se čistí pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie za použití směsi 5 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu. 7,5 g čistého meziproduktu se rozpustí v 300 ml ethanolu s 500 ml roztoku amoniaku. Reakční nádoba se uzavře a směs. se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a potom se- nechá 2,5 dne stát. Roztok se odpaří a zbytek se čistí pomocí střednětlaké kapalinové chromatografie za použití směsi 25 % methanolu v dichlormethanu jako eluentu a získá se 4,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
Metoda 26 (trans)-4-Amino-5-hydroxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-
ml bezvodého toluenu a 2,2 ml ethanolu se zahřívá s 0,3 g draslíku dokud se kov nerozpustí. Přidá se 11,6 g 3,4-dihydrolH-l-benzazepin-2,5-dionu (J. Org. Chem., 1972, 37, 208) a směs se zahřívá 2 minuty k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 1,7 ml butylnitritu a
154 směs se míchá 4 hodiny a potom se nechá 3 dny stát. Rozpouštědlo se slije a zbytek sé přefiltruje přes kolonu Fluorisil® za použití methanolu v chloroformu jako eluentu. 1,0 g produktu se rozpustí v 40 ml vody a 14 ml methanolu obsahujícím 500 mg 5% palladia na uhlí. Směs se míchá 1 hodinu ve vodíkové atmosféře. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Metoda 27 (2R,5S)-2-Aminomethyl-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methylmorfolin \
Roztok 28,65 g 1-{1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(methylamino)ethanolu (Synthesis, 1979, 423) a 14,0 g oxiran-2-karboxamidu (Bul. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 3202) v 500 ml ethanolu se zahřívá 1., 5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří a zbytek se trituruje pomocí diethyletheru. Bílý prášek se odfiltruje. 3,0 g tohoto produktu se při teplotě místnosti po částech přidá k 30 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se míchá 45 minut a potom se odpaří. Zbytek se zalkalizuje pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný olej se čistí pomocí flash chromatografie za eluce gradientem směsi methanolu v ethylacetátu za získání cis- a trans- izomerů požadovaného meziproduktu. 1,6 g trans- izomerů se rozpustí v 180 ml suchého diethyletheru. Roztok se zahřívá k varu za použití Soxhletova zařízení s 2,0 g lithiumaluminiumhydridu 16 hodin. Roztok se ochladí a přidají se 2 ml vody s 2 ml 3M roztoku hydroxidu sodného, potom dalších 6 ml vody. Zbytky kovu se odfiltrují a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší, • » • 9 · 9
155 filtrují a odpaří. Zbytek se trituruje za použití ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky.
Metoda 28
N-Methyl-N-fenyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)acetamid
Podobným způsobem,· jako je popsáno v metodě 5 se sloučenina uvedená v názvu připraví za použití N-methylanilinu a získá se 771 mg (58 %) světle oranžového oleje.
NMR: (CDC13) : 7,4 (3H, m) , 7,1(2H, m) , 5,3(1H, šs) , 3, 6(2H, šs) , 3,2(3H, s) , 1,4(9H, s) ; m/z 265, 42
Metoda 29
N-Benzyl-N-fenyl-2-(terc-butoxykarbonylamino)acetamid
TAVtO
Podobným způsobem, jako je popsáno v metodě 5 se sloučenina uvedená v názvu připraví za použití N-benzylmethylaminu a získá se 670 mg (48 %) žlutého oleje.
NMR: (CDCI3) : 7,2 (5H, m) , 5,5(1H, šs) , 4,6 (1,33H, s) , 4,4 (0,67H, s), 3,9(2H, šs), 2,9(1H, s) , 2,8(2H, s) , 1,4(9H, s) ;
m/z 279,50
Metoda 30
2-Amino-N-methyl-N-fenylacetamid • fc ·
• · · · «· β i
156
Podobným způsobem, jako je popsáno v metodě 6 se sloučenina uvedená v názvu připraví za použití N-methyl-N-fenyl-2-(tercbutoxykarbonylamino) acetamidu (metoda 28) a získá se 231 mg (56 %) čirého oleje.
NMR: (CDCls) : 7,3(3H, m) , 7,1(2H, d) , 3,2(3H, s) , (2H, šs) ; m/z
165,17
Metoda 31
2-Amino-N-methyl-N-benzylacetamid
O
Podobným způsobem, jako je popsáno v metodě 6 se sloučenina uvedená v názvu připraví za použití N-benzyl-N-fenyl-2-(tercbutoxykarbonylamino) acetamidu (metoda 29) a získá se 256 mg (73 %) čirého oleje.
NMR: (CDC13) : 7,3(5H, m) , 4,6(1,33H, s), 4,4(0,67H, s) , 3,4(2H, šs), 2, 95(1, 33H, s), 2,8(2,34H, s), (1,33H, s) ; m/z 179,23
Metoda 32
Trifluoracetát methyl-(S)-5-(a-aminofenethyl)oxazol-4-karboxylátu
Γ 157
417 mg Methyl-(S)-5-[a-(terc-butoxykarbonyamino)fenethyl]-oxazol-4-karboxylátu (Tett. Lett., 1982, 23, 235) se rozpustí v 3 ml trifluoroctové kyseliny a nechá se 1 hodinu stát při teplotě místnosti a potom se odpaří za získání oleje. Po trituraci diethyletherem se získá 281 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 3,1-3,25(lH,m); 3, 3-3, 4 (lH,m) ; 3,7(3H,s); 5, 2-5, 3 (lH,m) ;
7,05(2H,d); 7,2-7, 3 (3H,m) ; 8,7(lH,s); 8,75-8, 85 (3H, šs)
Metoda 33
3-Aminomethyl-4-fenylisoxazol
404 mg (1,86 mmol) ethylesteru 4-fenylisoxazol-3-karboxylové kyseliny (JOC 50 13 2372 1983) rozpustí v dusíkové atmosféře v 10 ml tetrahydrofuranu a reaguje se s 1,86 ml (3,72 mmol) 2M roztoku tetrahydridoboritanu lithného v tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá 5 hdin při 0 °C, potom se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Dokud neustane pěnění, přikapává se 1M kyselina octová, potom se přidá 20 ml vody a získaný roztok se extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu, organické extrakty se promyjí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ββ
158 ml nasycené solanky, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku a získá se 295 mg 3hydroxymethyl-4-fenylisoxazolu.
NMR (CDCls) : 4,9(2H,d), 7, 3-7,5 (5H,m) , 8,5(lH,s) m/z 176 (M+H)
295 mg (1,69 mmol) 3-Hydroxymethyl-4-fenylisoxazolu se rozpustí v atmosféře dusíku v 5 ml tetrahydrofuranu s 292 mg (1,68 mmol) fthalimidu a 440 mg (1,68 mmol) trifenylfosfínu a získaný roztok se ochladí na 0 °C a reaguje se během 30 minut po kapkách s 330 μΐ (1,68 mmol) DIAD, potom se přes noc ohřeje na teplotu místnosti. Po odpaření do sucha se směs čistí'pomocí chromatografie na koloně 20 g silikagelu Bond Elut za eluce směsí 1:1 dichlormethan:hexan za získání 316 mg 4-fenyl-3-fthalimidomethylisoxazolu: m/z 305 (M+H). Tato látka se rozpustí v 3 ml methanolu, reaguje se s 114 μΐ (2,4 mmol) hydrátu hydrazinu a zahřívá se 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Získaná suspenze se filtruje, pevná látka se promyje dvakrát 5 ml ethanolu a filtrát se potom odpaří do sucha, tento zbytek se převede do 2N kyseliny chlorovodíkové a nerozpustná látka se znovu odfiltruje. Filtrát se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 10 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí. 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku solanky, potom se suši nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 130 mg 3-aminomethyl-4fenylisoxazolu; NMR (CDCI3) 4,l(2H,s), 7,3-7,5 (5H,m) , 8,4(1H,
s); m/z 175 (M+H)
Metoda 34
2-[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethylamin r
• ·
159
1,73 g (10 mmol) 2-(2-Hydroxyfenyl)ethylaminu rozpuštěného v 60 ml dichlormethanu se reaguje s roztokem 1,68 g (20 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, emulze se míchá inenzivně v ledové lázni a během 10 minut se přikape 1,785 g (10,5 mmol) benzylchloroformiátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Dichlormethanová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku, produkt se čistí pomocí chromatografie na 20 g silikagelu bond elute za eluce dichlormethanem a získá se 1,4 g N(benzyloxykarbonyl)-2-(2-hydroxyfenyl)ethylaminu.
NMR (CDC13) : 2,8(2H,kv), 3,4(2H, kv) , 5,l(3H,m), 6,4(lH,s), 6,8 (2H,m), 7,l(2H,m), 7,3-7,4 (5H, m)
542 mg (2 mmol) N-(Benzyloxykarbonyl)-2-(2-hydroxyfenyl)ethylaminu se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a reaguje se 350 mg (2,5 mmol, zrnitost 325 mesh) uhličitanu draselného a 484 μΐ (2,6 mmol) 2-chlorethyl-p-toluenesulfonátu a směs se míchá přes noc při 60 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml vody a směs se extrahuje třikrát 20 ml diethyletheru, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a produkt se čistí pomocí chromatografie na 20 g silikagelu bod elute za eluce dichlormethanem a získá se 450 mg N-(benzyloxykarbonyl)-2-[2(2-chlorethoxy)fenyl]ethylaminu.
·«. ··«· • ·· ·
160
NMR (CDCI3) : 2,9(2H,kv), 3,5(2H,m), 3,8(2H,m), 4,2(2H,m), 4,9 (lH,b), 5,l(2H,s), 6,8(lH,d), 6,9(lH,t), 7,l(2H,m), 7,3-7,4 (5H,m)
HPLC kolona Hichrome Obsahující 1 až 8 atomů uhlíku Acetonitril/voda/O, 1 % kyselina trifluoroctová 5 až 95 % během 7,5 min, Rt 4,98 min
110 mg (0,33 mmol) N-(Benzyloxykarbonyl)-2-[2-(2-chlorethoxy)fenyl] ethylaminu rozpuštěného ve 3 ml NMP se zahřívá s 174 μΐ (2 mmol) morfolinu přes noc na 80 °C. Přidá se 5 ml vody a směs se extrahuje 30 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje dvakrát 5 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 143 mg N-(benzyloxykarbonyl)-2[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethylaminu.
NMR (CDCI3) : 2,5(4H,kv), 2,8(4H,m), 3,4(2H,kv), 3,7(4H,kv), 4,1 (2H,t), 5,0(2H,s), 5,3(lH,b), 6,8(2H,m), 7,l(lH,d), 7,2(lH,t), 7,3-7,4(5H,m)
HPLC Hichrome kolona C18 Acetonitril/voda/0,1 % kyselina trifluoroctová 5-95% během 7,5 min Rt 3,73 min m/z 385 (M+H)
143 mg N-(Benzyloxykarbonyl)-2-[2-(2-morfolinoethoxy)fenyl]ethylaminu rozpuštěného v methanolu se reaguje s 10% palladiem na uhlí a hydrogenuje se 2 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 2 ml methanolu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a azeotropicky se dvakrát odpaří s toluenem a získá se 83 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se přímo použije v dalším kroku.
m/z 251 (M+H)
Metoda 35
Methyl-2-[2-(2-aminoethyl)fenoxylacetát ·· ♦· ····
161
718 mg (2,65 mmol) N-(Benzyloxykarbonyl)-2-(2-hydroxyfenyl)ethylaminu (viz. metoda 34)rozpuštěného v 6 ml dimethylformamidu se reaguje s 397 mg (4,0 mmol, 325 mesh) uhličitanu draselného a 362 μΐ (3,7 mmol) methylbromacetátu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení se řpidá 10 ml vody a směs se extrahuje třikrát 20 ml diethyletheru, suší se. nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 847 mg.
NMR (CDC13) : 2,8(2H,kv), 3,5(2H,m), 3,8(3H,s), 4,6(2H,s), 5,1 (3H,m), 6,7(lH,d), 6,9(lH,t), 7,1-7,4 (7H,m)
343 mg (1 mmol) Methyl-2-{2-[2-(benzyloxykarbonyl(amino)ethyl)]fenoxy}acetátu rozpuštěného v methanolu společně s 190 mg (1 mmol) p-toluensulfonové kyseliny se reaguje s 10% palladiem na uhlí a hydrogenuje se 2 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 2 ml methanolu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a dvakrát se azeotropicky destiluje s toluenem a získá se 403 mg methyl-2-[2-(2-aminoethyl)fenoxy]acetátu, který se použije bez dalšího čištění.
m/z 210 (M+H)
Metoda 36
2-Aminoindan-l-ol τ*-.
·· ····
162 ml (108 mmol) Isoamylnitritu se při 45 °C přidá k roztoku 12 g (90 mmol) indan-1,2-dionu v 380 ml methanolu a potom se během 5 minut přikape 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se další 1 ml isoamylnitritu a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a suspenze se míchá.dalších 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti vznikne bílá sraženina. Sraženina se odfiltruje a promyje se 40 ml studeného methanolu a potom 40 ml diethyletheru a získá se 6,2 g (43 %) indan-1,2-dion-2-oximu ve formě bílé, pevné látky.
NMR: 3,8(2H,s), 7,4(lH,t), 7,6(lH,d), 7,7(2H,t); m/z 162 (M+H)
Roztok 6,2 g (39 mmol) indan-1,2-dion-2-oximu v 470 ml ethanolu a 36 ml 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se hydrogenuje při teplotě místnosti při tlaku 275,8 kPa (40 psi). Reakční směs se1 filtruje přes křemelinu, promyje se 30 ml methanolu a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 10 ml bělavé pevné látky, která se rekrystalizuje z ethanolu a získá se 5 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
NNM: 2,8(lH,dd), 3,2(lH,dd), 3,7(lH,kv), 5,l(lH,t), 6,0(lH,d), 7, 1-7,3 (4H,m) , 8,6(2H,s)
Metoda 37
2-Amino-N-methyl-N-(1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methylacetamid • 4 · ·♦· ·« ··«·
99
163
g (100 mmol, 1 ekvivalent) Tetralonu a 15 g (250 mmol, 2,5 ekvivalentu) hydrochloridu methylaminu a 3 g (100 mmol, 1 ekvivalent) paraformaldehydu v 100 ml ethanolu se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a filtruje za získání 14 g 2- (methylaminomethyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu ve formě pevné látky.
4,5 g (20 mmol, 1 ekvivalent) 2-(Methylaminomethyl)-3,4-dihydro-1-(2H)-naftalenonu, 2,7 g (20 mmol, 1 ekvivalent) HOBT, 4,18 g (20 mmol, 1 ekvivalent) N-benzyloxykarbonylglycinu, 3 ml (25 mmol, 1,25 ekvivalentu) triethylaminu a 4,12 g (20 mmol, 1 ekvivalent) dicyklohexylkarbodiimidu se rozpustí v 130 ml dichlormethanu a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se, filtruje se a odpaří. Zbytek se 30 minut nechá stát v roztoku bromovodíku a kyselině octové.Směs se trituruje diethyletherem a rozpouštědlo se slije. Zbytek se reaguje s roztokem amoniaku a ten se extrahuje chloroformem. Chloroform se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Metoda 38
2-Amino-6-fluor-l-indanol
OH
NHZ
164
Κ 0,8 g (7,2 mmol) roztoku uhličitanu sodného v 13 ml vody se přidá 1,3 g (7,2 mmol) 4-fluorfenylalaninu a potom roztok 1,6 g (7,2 mmol) N-ethoxykarbonylftalamidu v 10 ml ethylacetátu. Dvoufázová reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a vyleje a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná fáze se potom extrahuje třikrát 20 ml ethylacetátu a spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku a získají se 2 g (89 %) 3-(4-fluorfenyl)-2-fthatimidopropanová kyselina ve formě bílé, pevné látky.
NMR 3,3(lH,dd), 3,5(lH,dd), 5,l(lH,dd), 6,3(lH,šs), 7,0(2H,t), 7,l(2H,dd), 7,8(4H,s).
K roztoku 2,0 g (6,4 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-2-ftalimidopropanové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se přidá 0,6 ml (6,4 mmol) thionylchloridu a 1 kapka dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 2,6 g (19,2 mmol) chloridu hlinitého a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se nalije na led a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se 10 minut. Směs se extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 1 g (53 %) 6-fluor-2-fthalamido-indan1-onu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 3,3(lH,dd), 3,5(lH,dd), 5,l(lH,dd), 6,8(lH,t), 7,0(lH,dd), 7,7-8,0(5H,m); m/z 296 (M+H)
512 mg (14 mmol) Tetrahydridoboritanu sodného se přidá k roztoku 800 mg (2,7 mmol) 6-fluor-2-ftalamido-indan-l-onu ve směsi 10,5 ml isopropanol/voda 6:1 a roztok se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. K reakční směsi se přidá přebytek kyseliny octové a získaný roztok se 6 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční
165 směs se potom ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku a získá se bílá, pevná látka, která se čistí pomocí iontově výměnné chromatografíe za použití Dowex 50wx2 (voda:methanol 1:1 obsahující 3 % amoniaku) za získání 141 mg (31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
Metoda 39
2-Amino-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-ol
K roztoku 0,8 g (7,2 mmol) uhličitanu sodného v 13 ml vody se přidá 1,3 g (7,2 mmol) homofenylalaninu a potom roztok 1,6 g (7,2 mmol) N-ethoxykarbonylftalamidu v 10 ml ethylacetátu. Dvoufázová reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí a vyleje se a vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná fáze se potom extrahuje dvakrát 20 ml ethylacetátu a spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, potom se odpaří za sníženého tlaku a získá se 1,5 g (67 %) 4-fenyl-2-ftalimidobutanové kyseliny ve formě bílé, pevné látky.
m/z 308 (M-H).
K roztoku 1,5 g (4,9 mmol) 4-fenyl-2-fthalimidobutanové kyseliny v 20 ml dichlormethanu se přidá 0,4 ml (4,9 mmol) thionylchloridu a 1 kapka dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 2,0 g (14,7 mmol) chloridu hlinitého a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě '· ' ·· ri't
4 4
166 místnosti. Získaná směs se nalije na led a 20 ml koncentrované, kyseliny chlorovodíkové a míchá se 10 minut. Tato směs se extrahuje třikrát 20 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody. Organická fáze se potom suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku a získá se 880 mg (62 %) 2-ftalamido-3,4-dihydro-(2H)-naftalen-l-onu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 2,3(lH,m), 2,7(lH,m), 3,l(lH,dt), 3,3(lH,m), 5,2(lH,dd),
7,3-8,0(8H,m); m/z 292 (M+H)
K roztoku 880 mg (3 mmol) 2-ftalamido-3,4-dihydro-(2H)-naftalen-l-onu v 11,5 ml směsi isopropanol/voda (6:1) se přidá, přebytek 567 mg (15 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá přebytek kyseliny octové a získaný roztok se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a odpaří se za sníženého tlaku a získá se bílá, pevná látka, která se čistí pomocí iontově výměnné chromatografie za použití Dowex 50wx2 (voda:methanol 1:1 obsahující 3 % amoniaku) a získá se 150 mg (30 %) sloučeniny uvedené v názvu.
NMR 2,8(lH,dd), 3,0(lH,dd), 3,3(lH,m), 3,5(lH,m), 4,5(lH,m),
4,8(lH,d), 7,1-7,4 (4H,m) ; m/z 164 (M+H)
Metoda 40 (+/-) Trans-2-Amino-l-methoxyindan
O ‘ -)1 ·· ββ·· ·· ···· ·« ·'· a · · » * · · β βββ βββ eee ββ βββ· β··· ββ ββ ββ ββ β· ββ
167
Roztok 21,0 g ((0,1 mol) (+/-) trans-2-brom-l-hydroxyindanu a 42,0 g (0,22 mol) ftalimidu draselného v 120 ml dimethylformamidu se zahřívá 5 hodin na 100 °C. Reakční směs se ochladí a odpaří a získá se olej, který se trituruje ethylacetátem a filtruje se. Filtráty se odpaří a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 2:1 iso-hexan:ethylacetát za získání 17,7 g (63 %) (+/-)-trans-l-hydroxy-2-ftalimidoindanu ve formě světle žlutého amorfního prášku.
NMR 2,8(1H, dd) , 3,15(lHdd), 4,8-5,0(lH, m) , 5,4(1H, d) , 5,45 (IH, d) , 7, 0-7,3(4H, m), 7,75-8, 95<4H, m) .
K roztoku 1,4 g (5,0 mmol) (+/-) trans-l-hydroxy-2-ftalimidoindanu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 300 mg (7,5 mmol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se míchá 2 hodiny, při teplotě místnosti a potom se přidá 0,62 ml (10,0 mmol) methyljodidu. Směs se míchá další 2 hodiny a potom se přidá 10 ml roztoku 5 % vody v tetrahydrofuranu a 75 ml ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získáná 1,2 g (82 %) (+/-)-trans-l-methoxy-2-fthimidoindanu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 2,85(1H, dd) , 3,25(3H, s), 3,5(1H, dd) , 4,5-4,65(1H, m) ,
5,55(1H, d) , 7,05-7,3(4H, m) , 7,85(4H, s) .
Směs 850 mg (2,9 mmol) (+/-)-trans-l-methoxy-2-ftalimidoindanu a 5 ml hydrátu hydrazinu v.ethanolu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a čistí se pomocí iontově výměnné chromatografie (Dowex 50W X2 H+ forma) a sloučenian uvedená v názvu se eluuje 50% vodným methanolem obsahujícím 3 % hydroxidu amonného a získá se 400 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté, pevné látky ve výtěžku 85 %.
NMR 2,8(1H, dd) , 3,35(3H, s), 3,38(1H, dd), 4, 05-4,15 (IH, m) ,
4,5-4,6(lH, m) , 7,2-7,35(3H, m) , 7, 45-7,55 (IH, m) ; m/z 164 (M+H).
»· ·· ·· ·· ··
168
Metoda 41 (IR, 2S) -1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]-2-hydroxyindan
10,0 g (67,1 mmol) (IR, 2S)-l-7\mino-2-hydroxy indanu se rozpustí v 550 ml dichlormethanu a 18,7 ml /134,2 mmol) triethylaminu. Přidá se 18,3 g (83,9 mmol) Di-terc-butyldikarbonátu a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Přidá se 200 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 4:1 iso-hexan: ethylacetát za získání 16,1 g (96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 1,42(9H, s), 2,78(1H, dd) , 3,O(1H, dd) , 4,3-4,42(lH, m) ,
4,78-4,9(lH, m) , 4,9-5,0(lH, m) , 6,3(1H, d) , 7,0-7,25(4H, m) .
Metoda 42 (IR, 2R)-2-Amino-l-methansulfonamidoindan
3,0 g (20 mmol) (IR,2S)-l-Amino-2-hydroxyindanu se při 10 °C rozpustí v 40 ml suchého tetrahydrofruanu a 8,4 ml (60,0 mmol) triethylaminu. Přidá se 5,0 g (44,0 mmol) methansulfonylchloridu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu takovou rychlostí, λ;
·· · · ·· ···«
169 aby vnitřní teplota nepřekročila 15 °C. Po přidání se směs míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za zsíkání 5,7 g (93 %) (IR,2S)-l-methansulfonamido-2-methylsulfonyloxyindanu ve formě světle žluté, pevné látky.
NMR: 3,0-3,35(2H, m) , 3,1(3H, s), 3,25(3H, s) , 5,O5-5,2(1H, m) , 5,3-5,4(lH, m) , 7,2-7,4(4H, m) , 7,85-8,0(lH, m) ; m/z 304,2 (ΜΗ).
2,0 g (6,56 mmol) (IR,2S)-l-Methansulfonamido-2-methylsulfonyloxyindanu se rozpustí v 20 ml suchého dimethylacetamidu. Přidá se 1,7 g (26,2 mmol) azidu sodného a směs se zahřívá 1 hodinu na 90 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se 100 ml ethylacetátu, šestkrát se promyje 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí a směs se míchá 3 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po filtraci přes křemelinu a odpaření se získá 1,25 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle zelené pevné látky.
NMR (CDC13) : 1,68(2H, široký s) , 2,67(1H, dd) , 3,2 (3H, s) , 3,23 (1H, dd), 4,5-4,6(1H, m), 4,6-4,8(lH, m), 7,15-7,35(4H, m) ; M/z 227, 4 (M+H).
Metoda 43 (IR, 2R) -2-Amino-l- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonylamino] indan
·· · · · <
170
7,5 g (30,1 mmol, metoda 41) (IR,2S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)karbonylamino]-2-hydroxyindanu se rozpustí v 90 ml suchého tetrahydrofuranu a 6,3 ml (45,0 mmol) triethylaminu. Přidá se 3,78 g (33,0 mmol) methansulfonylchloridu rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá' 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří a přidá se 250 ml ethylacetátu. Po promytí vodou a sušení nad síranem hořečnatým se organický roztok odpaří a získá se 9,7 g (98 %) (IR,2S)-1-[(1,1- dimethylethoxy)karbonylamino]-2-methansulfonyloxyindanu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 1,45(9H, s) , 3, 05-3,35(2H, m) , 3,18(3H, s) , 5,15-5,25(1H, m) , 5, 28-5, 38(1H, m), 7,15- 7,22(4H, m), 7,45(1H, d) .
3,5 g (10,7 mmol) (IR,2S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)karbonylamino]-2-methansulfonyloxyindanu se rozpustí v 50 ml suchého dimethylacetamidu. Přidá se 3,5 g (53,9 mmol) azidu sodného a reakční směs se zahřívá 3 hodiny na 90 °C. Reakční směs se ochladí, zředí se 150 ml ethylacetátu, šestkrát se promyje 50 ml vody a suší se nad síranem hořečnatým. Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí a směs se míchá ve vodíkové atmosféře 4 hodiny. Po filtraci přes křemelinu a odpaření se získá 2,6 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé, pevné látky.
NMR: 1,45(9H, s), 2,5(1H, dd) , 3,O(1H, dd) , 3,2-3,45(3H, m) ,
4,5-4,6(1H, m), 7,0-7,25(5H, m).
Metoda 44
2, 3-Dichlor-5-[N-(1-{N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methylamino}indan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol • ·
K roztoku 7,0 g (28,1 mmol, metoda 41) (IR,2S)-1-[(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]-2-hydroxyindanu v 50 ml dichlormethanu se přidá 4,7 g (56,2 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a 100 mg pyridiniumtoluen-4-sulfonátu. Směs se míchá 4 hodiny, zředí se 200 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 8,9 g (96 %) (1R,2S)1- [(1, 1-dimethylethoxy)karbonyamino]-2-[(tetrahydropyran-2yl)oxy]indanu ve formě bílé, pevné látky.
NMR 1,25-1, 85 (6H, m) , 1,45(9H, d) , 2,85-3,l(2H, m) , 3,35-3,5 (1H, m) , 3,68-3,9(lH, m) , 4,35-5,l(3H, m) , 6,8(1H, dd) , 7,17., 3 (4H, m) .
4,0 g (12,0 mmol (1R,2S)-1-[(1,1-Dimethylethoxy)karbonylamino]2- [(tetrahydropyran-2-yl)oxy]indanu se při 10 °C rozpustí v 25 ml suchého DMA a přidá se 575 mg (14,4 mmol) 60% hydridu sodného. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se přidá 2,0 g (14,4 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se šestkrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 4,1 g (98 %) (IR,2S)1-{N-[(1,1-dimethylethoxy)]karbonyl-N-methylamino}-2-(tetrahydropyran-2-yl)oxyindanu ve formě oleje.
NMR 1,4-1,9(6H, m), 1,5(9H, d) , 2,7(3H, dd) , 2,85-3,3(2H, m) ,
3,47-3,6(1H, m) , 3,72-4,0(lH, m) , 4,7-5,0(2H, m) , 5,5-5,84(lH,
m) , 7,15-7,35(4H, m); m/z 348, 6 (M+H) .
c ·
172
K roztoku 4,0 g (11,5 mmol) (IR,2S)-1-{N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methylamino}-2-(tetrahydropyran-2-yl)oxyindanu v 50 ml methanolu se přidá 100 mg toluen-4-sulfonové kyseliny a směs míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidá se 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 3,0 g (100 %) (IR,2S)-1-{N-[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-N-methylamino }-2-hydroxyindanu ve formě oleje.
NMR 1,45(9H, s) , 2,6(3H, s), 2,75(1H, dd) , 3,05{lH, dd) , 4,44,.57(lH,m), 5,O-5,12(1H, m) , 5,34(1H, dd), 7,03-7,33(4H, m) .
X roztoku 3,0 g (11,4 mmol) (IR,2S)-1-{N-[(1,1-dimethylethoxy) karbonyl ]-N-methylamino}-2-hydroxyindanu v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 2,4 ml (17,1 mmol) triethylaminu a 1,44 g (12,55 mmol) methansulfonylchioridu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, odpaří se a zředí se 100 ml ethylacetátu. Organický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získáni světle žlutého sirupu. Surová látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 4:1 iso-hexan:ethylacetát a získá se 3,1 g (80 %) (IR, 2S) —1— {Ν’- [ (1,1-dimethylethoxy) karbonyl] -N-methylamino}2-methansulfonyloxyindanu ve formě čirého bezbarvého sirupu.
NMR (CDC13) : 1,54 (9H,s) ,2,7 (3H,d) ,3,0(3H,s) ,3,16- 3,42(2H, m) , 5,35-5,51(IH, m),-5,78(lH, dd) , 7,2-7,35(4H, m); m/z 342,5 (M+H) .
3,0 g (8,8 mmol) (IR, 2S)-1-{N- [(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]-Nmethylamino}-2-methansulfonyloxyindanu se rozpustí v 30 ml suchého DMA a přidá se 2,3 g (35,2 mmol) azidu sodného. Směs se zahřívá 6 hodin na 90 °C, ochladí se a zředí se 100 ml ethylacetátu. Roztok se promyje šestkrát 50 ml vody, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Přidá se 10% palladium na ··
173 uhlí a směs se míchá 4 hodiny ve vodíkové atmosféře. Směs se filtruje přes křemelinu, odpaří se a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 10 % methanolu v dichlormethanu za získání 1,2 g (55 %) (lR,2S)-2-amino-l-{N-[(l,ldimethylethoxy)]karbonyl-N-methylamino}indanu ve formě oleje.
NMR 1,36-1,56 (9H, m) , 2,6(3H, s) , 2,7-2,87(lH, m) , 3,2-3,35(lH, m) , 4,37- 4,54(1H, m) , 5,4-5,7(lH, m) , 6,93-7,l(lH, m) , 7,127,5{4H, m) ; m/z 263,48 (M+H).
472 mg (2,0 mmol, metoda 9) 5-Karboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrolu, 524 mg (2,0 mmol) (IR,2S)-2-amino-l-{N-[(1,1dimethylethoxy)]karbonyl-N-methylamino}indanu, 0,348 ml (2,0 mmol) DIPEA a 270 mg (2,0 mmol) HOBT se míchá v 10 ml dichlormethanu 2 minuty při teplotě místnosti. Přidá se 480 mg (2,5 mmol) EDAC a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, přidá se 50 ml ethylacetátu a promyje se vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání 900 mg (94 %)sloučeniny uvedené v názvu ve .formě světle hnědé pěny.
NMR 1,2-1, 45 (9H, m) , 2,77(3H, s), 2,9-3,26(2H, m) , 4,7-4,94(lH, m) , 5,5-5,8(lH, m) , 6,9-7,34(5H, m) , 8,55-8,73 (IH, m) , 12,25 (IH, široký s); m/z 480,3/482,1 (M+H).
β 9
99«
174
Příklad 155
Následují ilustrativní příklady farmaceutických dávkovačích forem obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester (dále sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:
| (a) Tableta I | mg/tableta |
| Sloučenina X | 100 |
| Laktóza Ph. Eur. | 182,75 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 12, 0 |
| Pasta z kukuřičného škrobu (pasta 5 % hmotnost/objem) | 2,25 |
| Stearát hořečnatý | 3, 0 |
| (b) Tableta II | mg/tableta |
| Sloučenina X | 50 |
| Laktóza Ph. Eur. | 223,75 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 6, 0 |
| Kukuřičný škrob | 15, 0 |
| Polyvinylpyrrolidon (pasta 5 % hmotnost/obj em) | 2,25 |
| Stearát hořečnatý | 3,0 |
| (c) Tableta III | mg/tableta |
| Sloučenina X | 1,0 |
| Laktóza Ph. Eur. | 93,25 |
| Sodná sůl kroskarmelózy | 4,0 |
| Pasta z kukuřičného škrobu (pasta 5 % hmotnost/obj em) | 0, 75 |
| Stearát hořečnatý | 1,0 |
| (d) Tobolka | mg/tobolka |
| Sloučenina X | 10 |
| Laktóza Ph. Eur. | 488, 5 |
| Stearát hořečnatý | 1,5 |
175
| (e) Injekce I | 50 mg/ml |
| Sloučenina X | 5,0 hmotn./objem |
| IM roztok hydroxidu sodného | 15,0 obj em/obj em |
| 0,IM kyselina chlorovodíková | (do pH 7,6) |
| Polyethylenglykol 400 | 4,5 hmotn./objem |
| Voda pro injekce | do 100 % |
| (f) Injekce II | 10 mg/ml |
| Sloučenina X | 1,0 hmotn./objem |
| Fosforečnan sodný BP | 3,6 hmotn./objem |
| 0,lM roztok hydroxidu sodného | 15,0 objem/objem |
| Voda pro injekce | do 100 % |
| (g) Injekce III | 1 mg/ml, pufrováno na pH 6 |
| Sloučenina X | 0,1 hmotn./objem |
| Fosforečnan sodný BP | 2,26 hmotn./objem |
| Kyselina citrónová | 0,38 hmotn./objem |
| Polyethylenglykol 400 | 3,5 hmotn./objem |
| Voda pro injekce | do 100 % |
Poznámka :
Výše uvedené přípravky se mohou získat pomocí běžných postupů, které jsou odborníkům v oblasti farmacie dobře známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžným způsobem entericky potažené, například za získání povlaku z acetátu ftalátu celulózy.
Claims (9)
- PATENTOV É NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:(Ϊ) kde:skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR^CR5-, skupina -CR^CR^-S-, skupina -O-CR4=CR5 skupina. -CR4=CR5-O~,. skupina -N=CR4-S-, skupina -S-CR4=N-, skupina -NR6CR4=CR5- a skupina -CR4=CR5-NR6-;kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a ob• ·177 sáhující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;R1 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina,· aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,· N,N(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(0)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsa• ·· · · Φ» «·«· « · » ϊ 9 99 · · ♦ · '«j ' · «'178 hující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina a heterocyklylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; kde R1 může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými ze skupin P a kde pokud jmenovaná heterocyklická. skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z R;R2 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halo’ genu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluorme• thylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomůUhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N- (alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(0)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 69 »179 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, sulfamoylaminoskupina, N-(alkyl)sulfamoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylamnokarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a skupina -E-F-G-H;kde E a G jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -0C(0)~, skupina -C(O)O-, skupina -C(Q)-, skupina -NRa-, skupina -NRaC(0)-, skupina -C(0)NRa-, skupina -S02NRa~, skupina -NRaSO2-, skupina -NRaC (0) NRb-, skupina -0C(0)NRa-, skupina -NRaC(0)0-, skupina -NRaS02NRb-, skupina -SO2NRaC (0) - a skupina -C (0) NRaSO2-; kde Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou V;F je alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami Q nebo přímá vazba;H je vybrná ze skupiny, kterou tvoří arylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a heterocyklická skupina; kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina bsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z T;R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;·* ···· ·« ····180 n je vybraná z 0 až 4; kde významy R1 mohou být stejné nebo různé; a kde významy R3 mohou být stejné nebo různé;P, S a Q jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupína, hydroxylová skupina, trifluormethylové skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylS(O)a, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina' a heterocyklická skupina; kde P, S a Q mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V a kde pokud jmenovaná heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;í181V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylóvá skupina, ethylsulfinylóvá skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N, N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;R, T a U jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde R, T a U mohou být popřípadě a nezávisle na sobě substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelné estery;182 s podmínkami, že:i) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -S-CH=CH-, R2- (Cí^R3) n- nemůže být aminoskupina, l-fenyl-5-methyl-lH-l,5-benzodiazepin2,4(3H,5H)dion-3-ylová skupina, l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina, 2-(4-fenyl1,2, 5, 6-tetrahydropyrid-l-yl)ethylová skupina, 3-(4-fenyl1,2,5, 6-tetrahydropyrid-l-yl)propylová skupina, 2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethylová skupina, 2-(N-methyamino)ethylová skupina, 2-morfolinoethylová skupina nebo 2-(N-methyl-N-benzylamino)ethylová skupina;ii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=CH-S-, R2- (CR2R3) n- nemůže být aminoskupina nebo l-methyl-5-fenyl-2-oxo-2,3-dihydrolH-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ylová skupina;iii) pokud skupina -X-Y-Z- je skupina -CH=C (SO2NH2) -S-, R2(CR1R3)n- nemůže být methylová skupina nebo isobutylová skupina; a iv) pokud skupina -X-Y-Z- je taková, jak bylo původně definováno, n je 1, Rhje arylmethylová skupina, substituovaná arylmethylová skupina, heterocyklylmethylová skupina a substituovaná heterocyklylmethylová skupina a R3 je atom vodíku,· potom R2 není skupina -C(=O)-A nebo skupina -CH(OH)-C(=0)-A, kde A je skupina NRdRd, skupina -NRaCH2CH2ORa, neboN X1 ý y .x(CH2)rr R nebo-N SO2 ;< X K (CH2)rr Rc každá skupina Ra a Rb je nezávisle atom vodíku nebo -alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;í183 • ·· · každá skupina Rd je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, nebo substituovaná heteroarylová skupina;každá skupina Rc je nezávisle atom vodíku, skupina -C(=O)ORa, skupina -0Ra, skupina -SRa, nebo skupina -NRaRa; a každé n je nezávisle 1 až 3, aX1 je skupina NRa, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR’=CR5- nebo skupina -CR4=CR5-S-, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová. skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν, N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl) karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů • •φ ·4 4 • φ4 <• · 4184 uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N(alkyl) aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;n je 0;R2 je skupina -E-F-G-H;kde E, F a G jsou každá přímá vazba;H, je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12. atomů uhlíku, která je popřípadě kondenzovaná k benzenovému kruhu, kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy) karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylóvá skupina • ·185 ··<• 1 • * • 4 * · 4 obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde S může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskup‘ina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trif luormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acétoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-Nethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina, a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:186 ·· ft··· • ft · · ftft· ft ftft ftftftft 4 • · · · « skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4=CR'-S-;kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl);aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;n je 0;R2 je skupina -E-F-G-H;kde E, F a G jsou každá přímá vazba; aH je cyklický amid vzorce ·· ···< • 1187 kde k je O, 1, 2 nebo 3 a 1 je 0, 1, 2 nebo 3 tak, že součet k a 1 je 2 nebo 3 a kde jeden z atomů uhlíku řízený k nebo 1 může být nahrazen atomem síry, kde H je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S a může být nezávisle popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou vybranou z T;S. je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N- (alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina4444 4«
- 4 4 4 44 4 4 44 4 4 4 44 44 ·'·<4*4 14 4 * • 4 4 4 40 0 4 4 4188 obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde S může být popřípadě a nezávisle substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinamivybranými z V a kde pokud heterocyklická skupina obsahuje skupinu -NH-, může být její atom dusíku popřípadě substituovaný skupinou vybranou z U;T a U jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Ν,N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina a fenylsulfonylová skupina, kde T a U mohou být popřípadě a nezávisle substituované na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami V;V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, anilinoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N, N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupi·* ····99 MM ·· 999 9,189 na, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo iv vivo hydrolyzovatelný ester.4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SGR4=CR5- nebo skupina -CR4=CR5-S-;kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;n je 1 ;R1 je atom vodíku nebo arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;R2 je vybraná ze skupiny -E-F-G-H;kde E, F a G jsou každá přímá vazba;H je nenasycená pětičlenná heterocyklická skupina obsahujcí nejméně jeden atom dusíku a jeden nebo dva kruhové atomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom síry a kde H může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami S, kde S je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, mer·· ····9 · · • · · « · r • · · · ·· ·ι190 ·· ··-)· ·· ··»* • « · · · · . · · · · · · • · · ···· · • ·· · · ·· · ·· ·· ·· «· kaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N, N-(alkyl) 2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl ) karbamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N(alkyl) 2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)sulfamoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-(alkyl)2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a arylová skupina;R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde:skupina -X-Y-Z- je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -SCR4=CR5- nebo skupina -CR4=CR5-S-, alkylová skupina ·· · ·· • ·191 kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;n je 0;R2 je skupina -E-F-G-H;kde E je přímá vazba;F je methylenová skupina;kde G je skupina -C(O)NRa-, kde Ra je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku, která je popřípadě substituovaná skupinou V;H je arylová skupina, která může být popřípadě substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z S;S je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)2aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N-(alkyl)2karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(alkyl)-N-(alkoxy)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části i v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina alkylS(O)a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde a je 0 až 2, alko• · • · ·· ····192 xykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupina obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N- (alkyl) sulfamoylová . skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,N- (alkyl) 2sulfamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, arylová skupina a heterocyklická skupina; kde S může být popřípadě a nezávisle substituovaná na atomu uhlíku jednou nebo více skupinami vybranými z V;V je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, trifluormethoxyskupina, trifluormethylová skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, merkaptoskupina, sulfamoylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, acetylová skupina, acetoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-ethylaminoskupina, acetylaminoskupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina, N-methyl-N-ethylkarbamoylová skupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, mesylová skupina, ethylsulfonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, N-methylsulfamoylová skupina, N-ethylsulfamoylová skupina, N,N-dimethylsulfamoylová skupina, N,N-diethylsulfamoylová skupina, N-methyl-N-ethylsulfamoylová skupina, morfolinoskupina, morfolinokarbonylová skupina, N-benzylkarbamoylová skupina a 4-hydroxypiperidinokarbonylová skupina;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:1932, 3-dichlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2;, 3-dichlor-5- [N- (N-fenylkarbamoylmethyl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl)-4Hťhieno[3,2-b]pyrrol;2., 3-dichlor-5- {N- [2- (N-methylmethansulfonamido) -1- (thiazol-2yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(thiomorfolinoj ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;3-chlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2b]pyrrol;3-chlor-5-[N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3, 2b]pyrrol;3-chlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)-1-(thiazol-2-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;1943-chlor-5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;3-chlor-5-{N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;3-chlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;3-chlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;3-chlor-5-[N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;3-chlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;3-chlor-5-{N-[2-(1-fenylmethansulfonamido)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;3-chlor-5-[N-(4-oxo-2,3,4,5-fetrahydrobenz[1,5]thiazepin-3-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(benzoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(2-fenyl-l-cyklopropyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2b]pyrrol;2-chlor-5-(N-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-{N-[2-(2-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(2-fenoxyethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;1952-chlor-5-{N-[2-(2-thienyl)ethyl]karbamoyl·}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-{N-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2-chlor-5-{N-[2-(N-methylmethansulfonamido)-1-(thiazol-2-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-{N-[2-(thiomorfolino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2,3-dichlor-5-[N-(2,3-dimethyl-5-oxo-l-fenyl-2,5-dihydro-lHpyrazol-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3Z2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(4-sulfamoylfenylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(2-hydroxy-l-fenethyl)karbamoyl]-4H-thieno{3,2-b]pyrrol;2,, 3-dichlor-5- {N- (2- [ (3-trif luormethylpyrid-2-yl) amino] ethyl) karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[3- (5-tetrazolyl)propyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(5-oxo-3-fenyl-4,5-dihydroisoxazol-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(5-hydroxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[b] azepin-4-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-(N-[3-(benzyloxykarbonylamino)propyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[(4-dimethylaminofenyl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;ί1965- [Ν-(l-benžyl-2-hydroxyethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2- (fenylamino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[Ν-(β-(R)-hydroxy-a-methylfenethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(β-hydroxyfenethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[(benzimidazol-2-yl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-[2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy-l-(methoxykarbonyl) ethylkarbamoyl]-4H-thieno[3>2-b]pyrrol;2,; 3-dichlor-5- [N- (imidazo [1,2-a]pyrid-2-yl) karbamoyl] -4Hthieno[3,2-b]pyrrol;5-{N-[(benzthiazol-2-yl)methyl]karbamoyl}-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-(N-[(6-trifluormethylpyrid-3-yl)methyl]karbamoyl }-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N- (2- [ (2-pyridazinyl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5- {N- [N- (2-hydroxy-3-fenoxypropyl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5- {Ν- [N- (3-methylisothiazol-5-yl) karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;»«111972.3- dichlor-5-{Ν-[2-(pyridazin-3-yloxy)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-(N-{2-[(3-trifluormethylpyrid-2-yl)amino]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[2-(2-pyridyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-(2-{l-hydroxymethyl-2-(4-imidazolyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol ;2.3- dichlor-5-{N- (2- [ (,3-chinolyl)methyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-{N-[3-(4-acetamidofenoxy)-2-hydroxypropyl]karbamoyl}-2,3dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2,„ 3-dichlor-5- {N- [ 3- (N-methylsulfonylkarbamoyl) propyl ] karbamoyl}-4H-thieno [ 3, 2-b] pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(2-{[2-(guanidino)thiazol-4-yl]methylthio}ethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2~b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-l-yl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno (3, 2-b] pyrrol;5-{N-[2-benzylthio-l- (hydroxymethyl)ethyl]karbamoyl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[2- (dimethyaminosulfonylamino)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[(6-methoxypyrid-3-yl)methyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;• ·· ·198 (S)-2,3-dichlor-5-{N- [(2-oxo-3-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrooxazol5-yl)methyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2-[3-(karbamoylmethyl)fenoxy]ethyl}karbamoyl) -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-(N-{[6-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-4-methylmorfolin-2-yl]methyl}karbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-(N-benzylkarbamoyl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-fenethylkarbamoyl)-4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5- [N- (3-fenylpropy.l) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-[2-(2-hydroxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5- [Ν- (a, a-dimethylfenethyl) karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(l-fenylcyklobutyl)methyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- diehlor-5-[N- (β-methylfenethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2— b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N- (1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;5-[N-(N-benzylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5- [N-(N-benzyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-2, 3-dichlor4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethyl)karbamoyl]4H-thieno[3,2-b]pyrrol;1992.3- dichlor-5-{N-[N-(2-kyanoethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-(4-methoxyfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-(4-fluorfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-(4-nitrofenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-(2,6-dimethyIfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl }-4H- thieno [3,2-b]pyrrol;2; 3-dichlor-5-{N-[N-methyl-N-(4-methylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-methyl-N-(3-methylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2;,. 3-dichlor-5-{N- [N- (3-chlorfenyl) -N-methylkarbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)-N-fenylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[N-(1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-blpyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[N-(2-hydroxyethyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[N-(3-hydroxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl }-4H-thieno [3, 2-b] pyrrol;2002.3- dichlor-5-{Ν-[Ν-(4-hydroxybutyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{N-[bis(hydroxymethyl)methyl]karbamoylmethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{Ν-[N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{Ν-[N-(4-hydroxymethylfenyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno [3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{Ν-[N-(5-isochinolyl)karbamoylmethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2;.; 3-dichlor-5- [N- [N- (3-hydroxymethyl) fenyl] karbamoylmethyl] karbamoyl}-4H-thieno [3,, 2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{N-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]karbamoylmethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2„ 3-dichlor-5-{Ν-[N-(2,4-difluorfenyl)-N-methyl-karbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[(1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[N-(2-kyanoethyl)-N-methylkarbamoylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[Ν-[N-(4-hydroxypiperidino)karbamoylmethyl]karbamoyl } -4H-thieno [3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(N-cyklopentylkarbamoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(N-isopropylkarbarnoylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;• ·2012, 3-dichlor-5-[N-(N-isopropyl-N-methylkarbamoylmethyl)karbamoyl] -4H-thieno [3, 2-b] pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(thiomorfolinokarbonylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(morfolinokarbonylmethyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[(1,l-dioxothiomorfolino)karbonylmethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[(1-oxothiomorfolino)karbonymethyl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5- [N- (2-indanyl) karbamoyl] -6H-thieno [2,3-b]pyrrol·.;5-[N-(benz[1,2]oxazol-3-ylmethyl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-(N-{2-[2-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}karbamoyl)4'H-thieno [ 3, 2-b] pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(4-fenylisoxazol-3-ylmethyl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5- (N-{2- [2- (2-morfolinoethoxy) fenyl] ethyl}karbamoyl)-4H-thieno [3, 2-b]pyrrol;2,3-dichlor-5-(N-{2-[2-(methoxykarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-(N-{2-[2-(karboxymethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-2,3-dichlor4H-thieno[3, 2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]karbamoyl}-4H-thieno[ 3,2-b]pyrrol;··<· • · · ·2022.3- dichlor-5-[N-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl] -4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2- [2- (2-methoxyethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5- (N-{2-[2-(karbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-2,3dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2-[2-(N-methylkarbamoylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2- [2- (N,N-dimethylkarbámoylmethoxy)fenyl]ethyl]karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{2- [2- (morfolinokarbonymethoxy)fenyl]ethyl·}karbamoyl)4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5- (N- {2- [2- (N-benzylkarbamoylmethoxy) fenyl] ethyl}karbamoyl) 2.3- dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2f/ 3-dichlor-5- (N- {2- [2- (4-hydroxypiperidinokarbonylmethoxy)fenyl]ethyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;(S) -2-chlor-5-{N-[a-(5-ethoxykarbonyl-l, 3, 4-oxadiazol-2yl) fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;(S)-2-chlor-5-(N-[a-(4-methoxykarbonyloxazol-5yl) fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;2-chlor-5-{N-[a-(3-pyridyl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3b]pyrrol;2.3- dichlor-5-{N-[a- (3-pyridyl)fenethyl]karbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;(S)-2-chlor-5-{N-[a- (3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)fenethyl]karbamoyl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;'žt*.·♦ ··· ·2032.3- dichlor-5-[Ν-(l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N- ( (1S,2S)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-((IR,2R)-l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(l-hydroxyindan-2-yl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N-(1-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)karbamoyl] -4H-thieno [3,2-b]pyrrol;27 3-dichlor-5- [N- ( 6-f luor-l-hydroxyindan-2-yl) karbamoyl ] -4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-[N- (7-methoxy-l-oxo-Í,2,3,4-tetrahydronaft-2yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N- (2-indanyl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-blpyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(3-methylisoxazol-5-yl)methylkarbamoyl]-4Hthieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-[N-(4-hydroxy-l,1-dióxotetrahydrothiofen-3yl)karbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N- {N-methyl-N- [ (1-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaft-2yl) methylkarbamoyl]methyl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]6H-thieno[2,3-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl)karbamoyl]-6Hthieno[2,3-b]pyrrol;·· ···· • 42042-chlor-5- [N- (l-methyl-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinol-3-yl).karbamoyl] -6H-thieno [2,3-b]pyrrol;2-chlor-5-[N-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz[2]azepin-4-yl)karbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5- [N- (l-methoxyindan-2-yl.) karbamoyl] -4H-thieno [3, 2 — b]pyrrol;2.3- dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)karbonylamino]indan2-yl}karbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;5-[N-(l-aminoindan-2-yl)karbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2— b]pyrrol;5- [N- (l-acetamidoindan-2-yl).karbamoyl] -2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2, 3-dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]karbamoyl}-l4H-thieno[3,2-b]pyrrol;2;,.3-dichlor-5-{N- [1- (methylamino) indan-2-yl] karbamoyl} -4Hťhieno{3,2-b]pyrrol; a2.3- dichlor-5-{N-[1-(N-methylacetamido)indan-2-yl]karbamoyl}4H-thieno[3,2-b]pyrrol.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo hydrolyzovatelný ester, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru jako léčiva.205ΦΦ ·*
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru při výrobě léčiva pro použití při produkci inhibičního účinku vzhledem k glykogenfosforyláze u teplokrevného živočicha, jako je člověk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0021831.3A GB0021831D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-09-06 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003616A3 true CZ2003616A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=9898927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003616A CZ2003616A3 (cs) | 2000-09-06 | 2001-08-31 | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030232875A1 (cs) |
| EP (1) | EP1317459B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004508376A (cs) |
| KR (1) | KR100802369B1 (cs) |
| CN (2) | CN1896078A (cs) |
| AT (1) | ATE263772T1 (cs) |
| AU (2) | AU8283301A (cs) |
| BG (1) | BG107624A (cs) |
| BR (1) | BR0113606A (cs) |
| CA (1) | CA2417594A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003616A3 (cs) |
| DE (1) | DE60102710T2 (cs) |
| DK (1) | DK1317459T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300083A (cs) |
| ES (1) | ES2217183T3 (cs) |
| GB (1) | GB0021831D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0400784A3 (cs) |
| IL (1) | IL154291A0 (cs) |
| IS (1) | IS2110B (cs) |
| MX (1) | MXPA03001512A (cs) |
| NO (1) | NO20031024L (cs) |
| NZ (1) | NZ524011A (cs) |
| PL (1) | PL361024A1 (cs) |
| PT (1) | PT1317459E (cs) |
| RU (1) | RU2003104013A (cs) |
| SK (1) | SK2592003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200401659T4 (cs) |
| UA (1) | UA73781C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002020530A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200301013B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5271699A1 (es) * | 2000-01-24 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| PE20020856A1 (es) | 2001-02-13 | 2002-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas |
| TWI243164B (en) | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| GB0205165D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205170D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205175D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205176D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205166D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205162D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10215907A1 (de) * | 2002-04-11 | 2003-11-06 | Aventis Pharma Gmbh | Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE10215908B4 (de) * | 2002-04-11 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| DE10225635C1 (de) * | 2002-06-07 | 2003-12-24 | Aventis Pharma Gmbh | N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ES2331911T3 (es) * | 2002-06-17 | 2010-01-20 | Saltigo Gmbh | Procedimiento para la preparacion de diaminas mono-n-sulfoniladas. |
| WO2004007437A1 (de) * | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US7186735B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| EP1388535A1 (en) * | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| GB0222909D0 (en) | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Novel process and intermediates |
| GB0222912D0 (en) * | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Novel process and intermediates |
| AU2003274462A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-06-07 | Pfizer Products Inc. | N-(indole-2-carbonyl) amides as anti-diabetic agents |
| EP1620427A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-02-01 | Pfizer Products Inc. | Carboxamide derivatives as anti-diabetic agents |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
| DE602004028122D1 (de) * | 2003-05-21 | 2010-08-26 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carbonsäuren als hemmer der glycogenphosphorylase |
| WO2004113345A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Japan Tobacco Inc. | 縮合ピロール化合物及びその医薬用途 |
| GB0318464D0 (en) * | 2003-08-07 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0318463D0 (en) * | 2003-08-07 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0319690D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0319759D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2005020985A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Astrazeneca Ab | Indolamide derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity |
| WO2005020986A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amide derivatives which posses glycogen phosphorylase inhibitory activity |
| GB0320422D0 (en) * | 2003-08-30 | 2003-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ548212A (en) | 2003-12-29 | 2010-07-30 | Sepracor Inc | Pyrrole and pyrazole DAAO inhibitors |
| US7453002B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| WO2006055435A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO2006055462A1 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO2006055463A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| DK1819704T3 (da) | 2004-12-02 | 2008-10-20 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carboxylsyre-amid-derivat anvendelig som inhibitor af glycogenphosphorylase |
| WO2006059163A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Prosidion Limited | Treatment of diabetes with glycogen phosphorylase inhibitors |
| US8338614B2 (en) | 2005-01-19 | 2012-12-25 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Tertiary carbinamines having substituted heterocycles which are active as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| US20100137397A1 (en) * | 2005-02-05 | 2010-06-03 | Astrazeneca Ab | Chemical Compounds |
| US20090124682A1 (en) * | 2005-02-05 | 2009-05-14 | Alan Martin Birch | Indan-Amide Derivatives with Glycogen Phosphorylase Inhibitory Activity |
| US20070203111A1 (en) | 2006-01-06 | 2007-08-30 | Sepracor Inc. | Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| CA2636275C (en) | 2006-01-06 | 2013-02-12 | Sepracor Inc. | Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors |
| US8097760B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-17 | Sunovion Pharmacuticals Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
| WO2008047821A1 (fr) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique fusionné |
| US7902252B2 (en) | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
| NZ580429A (en) | 2007-05-31 | 2012-04-27 | Sepracor Inc | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20100152200A1 (en) * | 2008-11-17 | 2010-06-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Alphavirus inhibitors and uses thereof |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| PL3004138T3 (pl) | 2013-06-05 | 2024-07-29 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie |
| CN107207483B (zh) | 2014-08-29 | 2020-10-30 | Tes制药有限责任公司 | α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂 |
| PE20180501A1 (es) * | 2015-07-02 | 2018-03-09 | Hoffmann La Roche | Lactamas biciclicas y metodos de uso de las mismas |
| JP6974331B2 (ja) * | 2016-02-05 | 2021-12-01 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドDenali Therapeutics Inc. | 化合物、組成物及び方法 |
| MX2019004321A (es) | 2016-10-14 | 2019-06-12 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa. |
| WO2018073193A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof |
| US11072607B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-07-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof |
| EP3781571B1 (en) | 2018-04-20 | 2024-01-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs) |
| BR112021009589A2 (pt) | 2018-11-20 | 2021-08-17 | Tes Pharma S.R.L. | inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico |
| TW202115086A (zh) * | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商輝瑞大藥廠 | Bckdk抑制劑 |
| EP4066896A4 (en) * | 2019-11-27 | 2024-03-27 | Riken | G9a inhibitor |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3706810A (en) * | 1970-09-15 | 1972-12-19 | American Cyanamid Co | N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides |
| US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
| US4720503A (en) * | 1985-08-02 | 1988-01-19 | Merck & Co., Inc. | N-substituted fused-heterocyclic carboxamide derivatives as dual cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| FR2601368B1 (fr) * | 1986-07-08 | 1989-04-07 | Synthelabo | Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| DE3629545A1 (de) * | 1986-08-30 | 1988-03-10 | Bayer Ag | Dihydropyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4751231A (en) * | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| ES2081747B1 (es) * | 1993-09-07 | 1997-01-16 | Esteve Labor Dr | Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| US5863903A (en) * | 1994-03-09 | 1999-01-26 | Novo Nordisk A/S | Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes |
| FR2723739B1 (fr) * | 1994-08-19 | 1997-02-14 | Sanofi Sa | Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant. |
| EP0832065B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-10-10 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| US5952322A (en) * | 1996-12-05 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors |
| US5998463A (en) * | 1998-02-27 | 1999-12-07 | Pfizer Inc | Glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO1999046268A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| DK1088824T3 (da) * | 1999-09-30 | 2004-04-13 | Pfizer Prod Inc | Bicykliske pyrrolylamider som glycogen phosphorylase inhibitorer |
| CO5271699A1 (es) * | 2000-01-24 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| US6555569B2 (en) * | 2000-03-07 | 2003-04-29 | Pfizer Inc. | Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
-
2000
- 2000-09-06 GB GBGB0021831.3A patent/GB0021831D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-31 BR BR0113606-2A patent/BR0113606A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 IL IL15429101A patent/IL154291A0/xx unknown
- 2001-08-31 PL PL01361024A patent/PL361024A1/xx unknown
- 2001-08-31 KR KR1020037003265A patent/KR100802369B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 EE EEP200300083A patent/EE200300083A/xx unknown
- 2001-08-31 AU AU8283301A patent/AU8283301A/xx active Pending
- 2001-08-31 CN CNA2006100818966A patent/CN1896078A/zh active Pending
- 2001-08-31 UA UA2003021026A patent/UA73781C2/uk unknown
- 2001-08-31 SK SK259-2003A patent/SK2592003A3/sk unknown
- 2001-08-31 AU AU2001282833A patent/AU2001282833B2/en not_active Ceased
- 2001-08-31 CZ CZ2003616A patent/CZ2003616A3/cs unknown
- 2001-08-31 DE DE60102710T patent/DE60102710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 HU HU0400784A patent/HUP0400784A3/hu unknown
- 2001-08-31 EP EP01961577A patent/EP1317459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 AT AT01961577T patent/ATE263772T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 CN CNB018183220A patent/CN1264846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 JP JP2002525151A patent/JP2004508376A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-31 TR TR2004/01659T patent/TR200401659T4/xx unknown
- 2001-08-31 CA CA002417594A patent/CA2417594A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-31 WO PCT/SE2001/001880 patent/WO2002020530A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-31 PT PT01961577T patent/PT1317459E/pt unknown
- 2001-08-31 NZ NZ524011A patent/NZ524011A/en unknown
- 2001-08-31 US US10/344,506 patent/US20030232875A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-31 RU RU2003104013/04A patent/RU2003104013A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-08-31 ES ES01961577T patent/ES2217183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 DK DK01961577T patent/DK1317459T3/da active
- 2001-08-31 MX MXPA03001512A patent/MXPA03001512A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-05 ZA ZA200301013A patent/ZA200301013B/en unknown
- 2003-02-24 IS IS6727A patent/IS2110B/is unknown
- 2003-03-05 NO NO20031024A patent/NO20031024L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 BG BG107624A patent/BG107624A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003616A3 (cs) | Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| AU2001282833A1 (en) | Bicyclic pyrrolyl amides as glucogen phosphorylase inhibitors | |
| AU2008273017C1 (en) | Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| MXPA04008614A (es) | Derivados de amida heterociclica como inhibidores de la glucogeno-fosforilasa. | |
| JP2004161716A (ja) | Ｊｎｋ阻害剤 | |
| AU2009221583A1 (en) | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity | |
| AU716008B2 (en) | Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists | |
| JP2023171752A (ja) | Ｏｘ２ｒ化合物 | |
| JP2005516892A (ja) | カルバゾール誘導体およびそれらのｎｐｙ受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| KR20040091101A (ko) | 글리코겐 포스포릴라제 억제 활성을 갖는 헤테로시클릭아미드 유도체 | |
| ES2315676T3 (es) | Derivados de indolamida que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa. | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| EP1953148A1 (en) | Heterocyclic amide compound and use thereof | |
| JP5469604B2 (ja) | 新規テトラヒドロ融合ピリジン | |
| EP1784408A1 (en) | Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists | |
| US5459152A (en) | Platelet activating factor antagonists | |
| CA2516557C (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| EP0008950A2 (en) | Pyrimido(1,6-a)indole derivatives and intermediates therefor, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the derivatives and their use | |
| HK1055299B (en) | Bicyclic pyrrolyl amides as glucogen phosphorylase inhibitors | |
| EP4531843A1 (en) | Heterocyclic pad4 inhibitors | |
| HK1124312A (en) | Heterocyclic amide compound and use thereof |