MXPA04008614A

MXPA04008614A - Derivados de amida heterociclica como inhibidores de la glucogeno-fosforilasa.

Info

Publication number: MXPA04008614A
Application number: MXPA04008614A
Authority: MX
Inventors: Stocker Andrew
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2004-12-06
Also published as: CN1653070A; US20070043069A1; CN100384852C; US7276517B2; ZA200406679B; US7129249B2; GB0205165D0; NO20043852L; PL372973A1; AR038888A1; JP2005526058A; BR0308146A; EP1483270A1; TW200305412A; CA2477667A1; US20050131015A1; NZ534990A; KR20040096661A; AU2003214377A1; IL163803A0

Abstract

Se describen las amidas heterociclicas de la formula (I) en donde: X es N o CH; R4 y R5 conjuntamente son ya sea -S-C(R6)=C(R7)- o -C(R7)=C(R6)-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de, por ejemplo, hidrogeno, halo y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 o 2; R1 se selecciona de, por ejemplo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo; R2 es hidrogeno, hidroxilo o carbonilo; R3 se selecciona de, por ejemplo, hidrogeno, hidroxilo, arilo, heterociclico, y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R8); R8 se selecciona de, por ejemplo hidroxilo, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, (R9) (R10)N- y -COOR9; R9 y R10 se selecciona de, por ejemplo, hidrogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono; (opcionalmente sustituido por 1 o 2 R13); R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; o una sal farmaceuticamente aceptable o un pro-farmaco del mismo; poseen actividad inhibitoria de la glucogeno-fosforilasa y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad incrementada de la glucogeno-fosforilasa. Se describen tambien los procesos para la fabricacion de dichos derivados de amina heterociclica y las composiciones farmaceuticas que las contienen.

Description

DERIVADOS DE AMIDA HETEROCICLICA COMO INHIBIDORES DE LA GLUCÓGENO-FOSFORILASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los derivados de amida heterocíclica, a las sales farmacéuticamente aceptables y a los ésteres hidrolizables in vivo de los mismos. Estas amidas heterocíclicas poseen actividad inhibitoria de la glucógeno-fosforilasa y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad incrementada de la glucógeno-fosforilasa y de este modo son potencialmente útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un humano. La invención también se refiere a los procesos para la fabricación de dichos derivados de amida heterocíclica, las composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir actividad de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como un humano. El hígado es el órgano principal que regula la glucemia en el estado post-absort ivo . Adicionalmente, aunque éste tiene un papel más pequeño en la contribución a los niveles de glucosa sanguínea post-prandial , la respuesta del hígado a las fuentes exógenas de glucosa plasmática es clave para una habilidad para mantener la euglucemia. Una producción incrementada de glucosa hepática (HGO) es considerada como un papel importante en el mantenimiento de los niveles elevados de glucosa plasmática en estado de ayuno (FPG) observados en los diabéticos tipo 2; particularmente aquellos con FPG > 140 mg/dl (7.8 mM) . ( eyer et al, (1999), J Clin Invest 104; 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R.A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355;. Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13) . Ya que las terapias antidiabéticas orales actuales fallan en llevar los niveles de FPG hasta dentro del intervalo no diabético normal y ya que los niveles elevados de FPG (y glycHbAlc) son factores de riesgo para la enfermedad macro- (Charles, M.A., et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) y micro-vascular (DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986) ; la reducción y normalización de los niveles de FPG elevados sigue siendo una meta de tratamiento en los niveles mellitus tipo 2 (2 DM) . Se ha estimado que, después de un ayuno de toda la noche, 74% de la HGO fue derivada de la glucogenólisis con el resto derivado de los precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163) . La glucógeno-fosforilasa es una enzima clave en la generación por glucogenólisis de la glucosa l-fosfato, y por lo tanto la glucosa en el hígado y también en otros tejidos tal como el músculo y el tejido neuronal. La glucógeno-fosforilasa hepática tiene una actividad elevada en modelos de animales diabéticos incluyendo el ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000) . Diabetología 43, 589-597) . La inhibición de la glucógeno-fosforilasa hepática con inhibidores de cloroindol (CP91149 y CP320626) ha mostrado que reduce la glucogenólisis estimulada por el glucagón y la producción de glucosa en hepatocitos (Hoover et la (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin ét al (1998) PNAS 95, 1776-81) . Además, la concentración de glucosa plasmática es reducida, de una manera relacionada a la dosis, en ratones db/db y ob/ob después del tratamiento con estos compuestos. Los estudios en perros conscientes con reto glucagón en ausencia y presencia de otro inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, Bay K 3401, también muestran la utilidad potencial de tales agentes donde existe niveles circulantes elevados de glucagón, como en la diabetes tipo 1 y tipo 2. En presencia de Bay R 3401, la producción de glucosa hepática y la glucosa plasmática arterial después de un reto con glucagón, fueron reducidas significativamente (Shiota et al, (1997), Am J Ph siol. 273: E868). Las amidas heterociclicas de la presente invención poseen actividad inhibitoria de la glucógeno- fosforilasa y en consecuencia se espera que sean de uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca y obesidad, particularmente diabetes tipo 2. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) : (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace sencillo o doble; X es N o CH; R4 y R5 conjuntamente son cualquiera de -S-C (R6) =C (R7) - ó -C(R7)=C(R6) -S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es fenilo o heteroarileno; n es O, 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidrófilo, carboxilo, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de. carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo, -S (O) b (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi ; o cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A, a los cuales éstos están enlazados, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y que están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos metilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo o carboxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos carboxilo) , ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8, y los grupos de las fórmulas B y B' : (B) (?') en donde y es 0 ó 1; t es 0, 1, 2 ó 3 y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y de 6 miembros y derivados de mono-y di-metilo de los mismos, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) b_ (en donde b es O, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-0H)NH2, -C (=N-0H)NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-0H) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -C(=N-OH) H (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) 2, -C(=N-OH) N (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) 2, -COCOOR9, -C (0)N(R9)R10) , -NHC(0)R9, -C ( 0) NHS02 ( alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10) NS02-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- y -COOR9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heterociclilo y heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y heterociclilo; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- pueden ser reemplazados por un metilo; R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trihalometi lo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea : i) 2, 3-dicloro-5- [N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol- 3-il ) carbamoil ] -4H-tieno [3, 2-b]pirrol ; ii) 2-cloro-5- [N- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinol-3-i 1 ) carbamoil ] -6H-tieno[2,3-b]pirrol; o iii) 2-cloro-5- [N- ( l-metil-2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil ] -6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol En otro aspecto más se proporciona un compuesto de la fórmula ( 1 ) : en donde _ es un enlace simple o doble; X es N o CH; R4 y R5 conjuntamente son -S-C (R6) =C (R7) - o C (R7) =C (R6) -S-; en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, tr ifluorometoxi , amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de l a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,NJ- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo, alquilS de 1 a 6 átomos de carbono (O) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquil de 1 a G átomos de carbono) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, y (alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino; en donde : A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; en donde R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, araino, carboxilo, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo, sulfino, sulfo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' ó A": ~(CH2)f (A*) -CH2CH(OH) (CH2)uC02H (A") en donde x es 0 ó 1, r es 0, 1, 2 ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el átomo de carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R2 es hidrógeno, hidroxilo o carboxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan dos grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, con. la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) , ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8 éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono)] y los grupos de las fórmulas B y B' : en donde y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2 ó 3 y u es 1 ó 2; (con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el átomo de carbono del anillo adyacente al oxígeno del anillo) ; {en donde R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi ( alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), 2 , 2 , -dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(OH)CHO, -COCOOR9, (R9) (R10) NCO- , (R9) (R10) NS02- , -COCH2ORn, (R9) (R10)N- y - COOR9 [en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2. grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo estos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) , ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con R13; (en donde R13 se selecciona de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, N(OH)CHO, (R11) (R12) NCO-, (RU) (R12) NS02-, -C0CH2ORU, (R11) (R12)N- {en donde R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2 ) } ) ; y 9 10 · R y R , junto con el nitrógeno al cual están enlazados, pueden formar un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), N, - (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) 2l carbonilo, sulfo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(OH)CHO, (R11) (R12) NCO-, (Ru) R12) NS02-, -COCH2ORn, (R11) R12) N-; en donde R11 y R12 son como se definieron anteriormente]} ; con la condición de que cuando R1 sea de la fórmula A' ó A" entonces R3 no contiene un grupo de la fórmula B o B' y cuando R3 es de la fórmula B o B' entonces R1 no contiene un grupo de la fórmula A' o A"; o una sal f rmacéuticamente aceptable o el éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: iv) 2, 3-dicloro-5- [N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3- il ) carbamoil ] -4H-tieno[3, 2-b]pirrol v) 2-cloro-5- [N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ¡ carbamoil ] -6H-tieno[2,3-b]pirrol; o vi) 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil ] -6H-tieno [2, 3-b] pirro1. Se debe entender que cuando A es heteroar ileno, los átomos cabeza de puente que unen el anillo A al anillo de piperidinona pueden ser heteroátomos . Por lo tanto, por ejemplo, la definición de cuando A es heteroarileno abarca las estructuras Se entiende que, donde la sustitución opcional sobre los grupos alquilo o cicloalquilo en R3, R9 y R10 (como se definen anteriormente en la presente o posteriormente) permite dos sustituyentes hidroxilo sobre el grupo alquilo ó cicloalquilo, o un sustituyente hidroxilo y un segundo sustituyente enlazado por un heteroátomo (por ejemplo alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono del grupo alquilo o cicloalquilo. En otro aspecto más, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se definió anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, la invención se refiere, a los compuestos de la fórmula (1) como se definió anteriormente o a un pro-fármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de pro-fármaco de compuestos de la fórmula (1) son los ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (1) . Por lo tanto, en otro aspecto más, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se definió anteriormente o a un éster hidrolizable in vivo de los mismos . Se debe entender que, en cuanto a que algunos de los compuestos de la fórmula (1) definidos anteriormente pueden existir en las formas ópticamente activa o racémica, en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa . La síntesis de formas ópticamente activas puede ser llevada a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada puede ser evaluada utilizando las técnicas de laboratorio estándares a las que se hace referencia posteriormente en la presente. Dentro de la presente invención se debe entender que un compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo puede mostrar el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de la fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas . Se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica que tenga actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa y no sea limitado meramente a alguna forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar únicamente una de las formas tautoméricas posibles y se debe entender que la especificación abarca todas la formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados, no solo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente aquí. Se debe entender también que ciertos compuestos de la fórmula (1) y las sales de los mismos pueden existir en las formas solvatada así como no solvatada tales como, por ejemplo, las formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca todas las formas solvatadas las cuales tengan actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa. Se debe entender también que algunos compuestos de la fórmula (1) pueden mostrar poliformismo, y que la invención abarca todas las formas las cuales posean actividad de inhibición de la glucógeno-fosforilasa. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se definió anteriormente en la presente, asi como a las sales de los mismos. Las sales para el uso en las composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1) como se definieron anteriormente en la presente, que son suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales de adición incluyen por ejemplo las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como los haluro de hidrógeno (especialmente el ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales el ácido clorhídrico es particularmente preferido) o con el ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, furoaratos-, succinatos, lactatos y tartratos. Además, donde los compuestos de la fórmula (1) sean lo suficientemente ácidos, pueden ser formadas las sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporciona una acción farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilámina, dimetilamina., trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil ) amina . Los compuestos de la invención pueden ser administrados en la forma de un pro-fármaco que es escindido en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un pro-fármaco puede ser utilizado para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto progenitor, y puede ser formado con el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o un sustituyente que puede ser derivatizado para formar un pro-fármaco. Los ejemplos de pro-fármacos incluyen los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Diversas formas de pro-fármacos son conocidas en la técnica, para ejemplos ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol . 42, p. 309- 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, . Capitulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991) ; c) H. Bundgaard, Advanced Drug-Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). ün éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1) que contiene el grupo carboxilo o hidroxilo es, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable el cual es escindido en el cuerpo humano o animal para producir el ácido progenitor o el alcohol. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el carboxilo incluyen los ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo, los ésteres alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo pivaloiloximetilo, ásteres de ftalidilo, ésteres de (cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l , 3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden ser formados en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de esta invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el hidroxilo incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y ésteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis ir¡ vivo del rompimiento del éster dan el o los grupos hidroxilo progenitores. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioni loximetoxi . Una selección de los grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxilo, incluyen alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo acetilo; benzoilo; fenilacetilo; benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para dar los ésteres de carbonato de alquilo) por ejemplo etoxicarbonilo; di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N- (di- (alquilaminoetilo de 1 a 4 átomos de carbono)), -N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) (para dar carbamatos) ; di- (alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono) y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes del anillo sobre el fenilacetilo y el benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno del anillo via un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC (O) O (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -CO-, en donde RA es por ejemplo, benciloxi- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , o fenilo) . Los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales esteres incluyen, por ejemplo 4- (piperazino de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), piperazino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y morfolino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye los grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada. No obstante, en las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena recta únicamente, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como t-butilo son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo y los ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente pentilo, 2, 3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos, por ejemplo "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluye vinilo, alilo y 1-propenilo y los ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Los ejemplos de "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo y los ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente 3-butinilo, 2-pentinilo y l-metilpent-2-inilo . El término "hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) " incluye hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo e hidroxibutilo . El término "hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo . El término "hidroxipropilo" incluye 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo y una convención análoga aplica para los términos tales como hidroxibutilo . El término "dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye dihidroxietilo, dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo, y dihidroxibutilo. El término "dihidroxipropilo" incluye 1 , 2-dihidroxipropilo y 1, 3-dihidroxipropilo . Una convención análoga aplica para los términos tales como dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye difluorometilo y diclorometilo . El término "trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye trifluorometilo . Los ejemplos de "acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados de mono- y di-metilo de los mismos" son : 1, 3-dioxolan-4-ilo, 2-metil-l , 3-dioxolan-4-ilo, 2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1, 3-dioxan-2-ilo . Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y 1,2-(metil ) 2propoxi . Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen formilo, acetilo y propionilo. Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen el ejemplo de "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y adicionalmente butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y 1 , 2- (metil ) 2propionilo . Los ejemplos de "alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono" son formiloxi, acetoxi y propionoxi. Los ejemplos de- "alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y 1 , 2- (meti 1 ) 2propioniloxi . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino" incluyen los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino" y adicionalmente pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino . Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino" incluyen N, N- (metil ) 2amino, N, N- (etil ) 2amino y N-etil-N-metilamino . Los ejemplos de "N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino" incluyen el ejemplo de "N,N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino" y adicionalmente N-metil-N-pentilamino y N, N- (pentil ) 2amino . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo" son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo . Los ejemplos de "N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo" son los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo" y adicionalmente pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1 , 2- (metil ) 2propilcarbamoilo . Los ejemplos de "N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo" son N, N- (metil ) 2carbamoi lo, N,N- (etil) 2carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo . Los ejemplos de "N, - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo" son los ejemplos de "N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo" y adicionalmente N,N- (pentil ) 2carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo" son N- (metil ) sulfamoilo y N- (etil) sulfamoilo . ' Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo" son los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo" y adicionalmente N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfamoilo y 1,2- (metil ) 2propilsulfamoilo . Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo" son N,N- (metil ) 2sulfamoilo, N, N- (etil) 2sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil ) sulfamoilo . Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo" y adicionalmente N, N- (pentil) 2sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo. Los ejemplos de "ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" son cianometilo, cianoetilo y cianopropilo . Los ejemplos de "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono" son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" y "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" incluyen "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclooctilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . El término "amino ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término "aminoetilo" incluye 1-aminoetilo y 2-aminoetilo. El término "aminopropilo" incluye 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo y una convención análoga aplica para los términos tales como aminoetilo y aminobutilo. El término "sulfo" significa HOS02- . El término "sulfino" significa HO2S-. Los ejemplos de "(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) S (0) a (en donde a es 0 a 2)" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, metansulfinilo, etansulfinilo, propansulfinilo, mesilo, etansulfonilo, propansul fonilo , isopropansulfonilo, pentansulfonilo y hexansulfonilo. Los ejemplos de "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, metansulfinilo, etansulfinilo, propansulfinilo, mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo e isopropansulfonilo. Los ejemplos de " (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopenti ltio, ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo . Los ejemplos de "arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo. Los ejemplos de "bencilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2 ) " incluyen benciltio, bencilsulfinilo y bencilsulfonilo . Los ejemplos de "heterociclilS (O) ü (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo, piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, imidazolilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsufinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo . Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo . Los ejemplos de "alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino . Los ejemplos de " (alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino" incluyen metilsulfonil-N-metilamino, etilsulfonil-N-metilamino y propilsulfonil-N-etilamino . Los ejemplos de "alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino . Los ejemplos de "alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) son metoximetoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y metoxietoxi. Los ejemplos de "hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)" son hidroxietoxi e hidroxipropoxi . Los ejemplos de "hidroxipropoxi" son 1-hidroxipropoxi , 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi . Donde se eligen sustituyentes opcionales de los "0, 1, 2 ó 3" grupos se debe entender que está definición incluye todos los sustituyentes que son elegidos de uno de los grupos específicos o los sustituyentes que son elegidos de dos o más de los grupos especificados. Una convención análoga aplica para los sustituyentes elegidos de "0, 1 ó 2" grupos y "1 ó 2 grupos". "Heterociclilo" es un anillo monocíclico parcialmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene 5 a 7 átomos de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son elegidos de nitrógeno, azufre o oxígeno, los cuales pueden, a no ser que se especifique de otro modo, ser carbono o nitrógeno enlazados, en donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un grupo -C(0)- y un átomo de azufre del anillo pueden ser opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxido(s) . Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxalanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3 , 5-dioxapiperidinilo, 3-oxapirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y oxadiazolilo . Adecuadamente, un grupo "heterociclilo" es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1 , 2 , -oxadiazolilo . Convenientemente "heterociclilo" es oxazolilo, 1, 3, 4-oxadíazolilo, 1 , 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tizoilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo y piperazinilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2) . Los sustituyentes adecuados adicionales para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino . Los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales para "heterocicl ilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . Los ejemplos de " (heterociclil) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) son morfolinometilo, morfolinetilo., morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1, 3, -oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1, 2, 4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil ) metilo, ( tienil ) etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo. Los ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de "aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b, (en donde b es 0, 1 ó 2), N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino . Los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales para los grupos, "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . "Heteroarileno" es un dirradical de un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilo es un anillo monociclico de arilo, que contiene 5 a 7 átomos de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo son elegidos de nitrógeno, azufre u oxigeno. Los ejemplos de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirrolileno, tienileno y furileno. Los sustituyentes opcionales adecuados para los grupos heteroarilo, a no ser que se definan de otro modo son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N,N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino . Los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales para los grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . Los valores preferidos de A, R1, R2, R3, R4, R5 y n son como sigue. ¦ Tales valores pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidas anteriormente o posteriormente en la presente. En una modalidad de la invención, se proporcionan los compuestos de la fórmula (1), en una modalidad alternativa se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1), en una modalidad alternativa adicional se proporcionan los ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (1), y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan las sales farmacéuticamente aceptable de los ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la fórmula (1) . En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) como se describió anteriormente en donde R4 y R5 son conjuntamente -S-C(R6)=C(R7)-. En otro aspecto más de la invención, R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S- . En un aspecto adicional de la invención, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno,, cloro, bromo o metilo. Particularmente, R5 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro. Más particularmente uno de R6 y R7 es cloro. En una modalidad, uno de R6 y R7 es cloro y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, ambos de Rs y R7 son cloro. En un aspecto de la invención ? es fenileno. En otro aspecto más de la invención A es heteroarileno . Preferentemente A se selecciona de fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno y furileno. En un aspecto de la invención n es 0 ó 1. En un aspecto preferentemente n es 1. En otro aspecto, preferentemente n es 0. Cuando n es 2, y los dos grupos R1, conjuntamente con los átomos de carbono de A, a los cuales están enlazados forman un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno, convenientemente tal anillo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene dos átomos de oxigeno (por ejemplo un acetal cíclico) . Cuando los dos grupos R1 con untamente forman tal acetal cíclico, preferentemente éste no está sustituido. Lo más preferentemente los dos grupos R1 con untamente son el grupo -O-CH2-O-. En otro aspecto más de la presente invención, R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi de 1 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, di luorometilo, trifluorometilo, -S (O) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto adicional R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(0)bMe (en donde b es 0, 1 ó 2), metilo y metoxi. En otro aspecto adicional, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente, R1 se selecciona de halo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad más preferentemente R1 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O- CH2-0-. En un aspecto de la invención _ _ _ _ es un enlace sencillo . En otro aspecto más de la invención _ _ _ _ es un enlace doble. En un aspecto de la invención es R2 es hidrógeno. En otro aspecto más de la invención R2 es carboxilo. En otro aspecto de la invención R2 es hidroxilo. Preferentemente R2 es hidrógeno. Los valores adecuados para R3 como heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1 , 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazini lo, 3 , 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridirilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo y 1, 2, 4 -oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopi anilo . Los valores más adecuados para R3 como heterociclilos son piridilo, pirimidinilo e imidazolilo. Los valores adecuados adicionales para R3 como heterociclilo son tetrahidrotiopiranilo, 1- oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo- En un aspecto de la invención R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo 2 , -oxopirrolidilo, 4-oxotiázolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, l-dioxotetrahidrotiopiranilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, hetorociclilo y heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillos opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes con -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado con un metilo; Rs se selecciona independientemente de hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y dimetilo de los mismos, arilo, heterocicli lo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b-, (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(OH)CHO, -C (=N-OH) NHZ, -C (=N-OH) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N- OH) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2 -C(=N-OH) H (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono), -C(=N-ÓH) (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) 2, -COCOOR9, -G(0)N(R9) (R10) , -NHC(0)R9, -C (0) HS02 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10)NS02-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- y -C00R9; R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En un aspecto adicional de la invención R3 se selecciona de ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2, -dimetil-1, 3, -dioxan-4-ilo; 2 , 2 , -dimetil-1 , 3-dioxan-5- ilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), -C (O) N (R9) (R10) , -CO0R9, -C (0) NHS02Me, —C (=N-0H) NH2, -C (=N-0H) NH ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (=N-OÍL) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4= átomos de carbono opcionalmente sustituido con R13 (en d.qnde R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono c hidroxilo) ; R9 y Rlü junco con el nitrógeno ai cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6. miembros donde el anillo puede estar .opcior.aiir.ente sustituido sobre el átomo de carbono con. i ó 2 grupos hidroxilo. G grupos, carboxilo)' , o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre los des anillos adyacentes por -0-CH2-0- -para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CK-2-0 pueden ser reempliZ3d.cs. por. un metilo. En un aspecto , adicional de la invención R" se selecciona de ciano (alquilo de 1 a A átomos de carbono.) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R8 se seleccionan independientemente de hidroxilo, 2 , 2-dimetil- 1 , 3 -dioxolan-4 -ile, 1,2, oxac azol il , ,1 , 3, 4-ox.adisz-ol lo, t iraaolii.o, alcoxi- de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, alco¾i de 1. a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b. "es 0, 1 6 2), -C (0) N (R3) (R10) , -C00R9, -C (0) NHS02Me, C-^=N-0H)NH2; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R13 (en donde R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxilo) ; o R9 y R10 con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros seleccionados de piperidina, 4-hidroxipiperidina, pirrolidina, 3, 4-dihidroxipirrolidina y el dimetilacetal de la 3, -dihidroxipirrolidina . En otro aspecto más de la invención, R3 se selecciona de hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-propilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo, (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metilo, ( 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-il ) metilo, (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) metilo, (2-oxo-l , 3-dioxan-5-il ) metilo, cianometilo, butanoilo, metoxietilo, (3-hidroxipiperidino) carbonilmetilo, 1, 2, 4-oxadiazolilmetilo, ( 5-oxo ) - 1 , 2 , 4-oxadiazolilmetilo, ( 5-metil ) -1,2,4-oxadiazolilmetilo, (2-amino) -1,3, 4-oxadiazolilmetilo, tetrazolimetilo, (3, -dihidroxipirrolidinil) carbonilmetilo, [3 , 4 -dihidroxipirrolidinil ) carbonilmetiljdimetilacetal , metiltioetilo, metansulfiniletilo, metansulfoniletilo, N-metansulfonamidocarbonilmetilo, N-metanesulfonamidocarboniletilo, N- (1, 3-dihidroxiprop-2-i 1 ) carbamoilmetilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-hidroxi-3- (dimetilamino) propilo, amino (N-hidroxi) iminometilo, me oxicarbonilmetilo, hidroxime ilcarbonilmetilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, (dimetilcarbamoil) metilo, (metilcarbamoil ) metilo, (metilcarbamoil ) etilo, (hidroxicarbamoil ) metilo, (hidroxietilcarbamoil) metilo, y (metoxietilcarbamoil ) metilo, acetilaminoetilo, trifluoroacetilaminoetilo, N- (pirid-4-il) carbamoilmetilo, N-(pirid-2-il) carbamoilmetilo, N- ( 3-metil-pi id-2-il ) carbamoilmeti lo, N- ( 6-metil-pirid-2-il ) carbamoilmetilo, N- ( 3-hidroxi-pirid-2-il ) carbamoilmetilo, N- ( 6-fluoro-pirid-2-il ) carbamoimetilo, N- ( 6-bromo-pirid-2-il ) carbamoilmetilo, N- ( 6-fluoro-pirid-3-il) carbamoilmetilo, N-(6-cloro-pirid-3-il ) carbamoilmetilo, N- (N-metil-imidazol-3-il ) carbamoilmetilo, N- ( imidazol-2-ilmetil ) carbamoilmetilo, N- (tetrazol-5-ilmetil) carbamoilmetilo, N- (4-metil-tiazol-2-il ) carbamoilmetilo, N- (1, 3, -tiadiazol-2-il) carbamoilmetilo, N- (5-metil-l, 3, -tiadiazol-2-il) carbamoilmetilo, N-(5-etil-l,3, 4-tiadiazol-2-il ) carbamoilmetilo, N- ( 4-ciano-piridazin-3-il ) carbamoilmetilo, N- ( 6-cloro-piridazin-3-il) carbamoilmetilo, N- (2, -dimetil-2H-piridazin-3-il ) carbamoilmetilo, N- ( 2-etil-2H-piridazin-3-il ) carbamoilmetilo, N- (pirazin-2-ilmetil ) carbamoilmetilo, N- (pirimidin-4-il ) carbamoilmetilo, N- ( 2-hidroxi-pirimidin-4-il ) carbamoilmetilo, N- ( -hidroxi-pirimidin-2- il) carbamoilmetilo, N- (N-metilpirazol-3-il ) carbamoilmetilo, N- ( 5 -etilpirazol-3-il ) carbamoilmetilo y N-(5-oxo-2H-pirazol-3-il) carbamoilmetilo . En otro aspecto más de la invención, R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-propil-2 , 3-dihidroxipropilo, ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il ) metilo, (2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-il ) metilo, (2,2, -dimetil-1 , 3-dioxan-5-il ) metilo, (2-oxo-l, 3-dioxan-5-il ) metilo, cianometilo, butanoilo, metoxietilo, 3-hidroxipiperidin) carbonilmetilo, 1,2, 4-oxadiazolilmetilo, ( 5-oxo) -1,2, -oxadiazolilmetilo, ( 5-me il) -1,2,4-oxadiazolilmetilo, (2-amino) -1,3, 4^oxadiazolilmetilo, tetrazolimetilo, (3, 4-dihidroxipirrolidinil) carbonilmetilo, [ (3, 4-dihidroxipirrolidinil ) carbonilmetil]dimetilacetal, metiltioetilo, metansulfiniletilo, metansulfoniletilo, N-metansulfonamidocarbonilmetilo, N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) carbamoilmetilo, 2- (dimetilamino) etilo, 2-hidroxi-3-(dimet i lamino) propilo, amino (N-hidroxi) iminometilo, metoxicarbonilmetilo, carboximetilo, carbamoilmetilo, (dimetilcarbamoi 1 ) metilo, (met ilcarbamoil ) metilo, (metilcarbamoil ) etilo, (hidroxicarbamoil ) metilo, (hidroxietilcarbamoil ) metilo, y (metoxiet ilcarbamoil ) metilo . En otro aspecto más de la invención, R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-propilo, 2,3-dihidroxipropilo, ca bamoilmetilo, (dimetilcarbamoil)metilo, (metilcarbamoil) metilo, (metilcarbamoil ) etilo, (hidroxicarbamoil) metilo, (hidroxietilcarbamoil ) metilo, (metoxietilcarbamoil) metilo, amino (N-hidroxi ) iminometilo, metansulfiniletilo, y metansulfoniletilo. En un aspecto, uno de R9 y R10 es hidrógeno y el otro se selecciona de heterociclilo y heterociclil ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Convenientemente R9 o R10 con heterociclilo y héterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) se selecciona de oxazolilo, 1, 3 , -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinometilo, morfoliniletilo, piperidininometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1,-dioxotetrahidrotiopiranilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1, 2, 4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, ( ienil ) metilo, ( tienil ) etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo, y piperaziniletilo; en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo disponible, con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), y adicionalmente cuando el anillo heterociclilo es un anillo heteroarilo, los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales, se seleccionan de nitro, amino, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, y/ó cuando cualquier anillo heterociclilo está opcionalmente oxidado tal que un grupo -CH2- es reemplazado por un grupo -C(0)- y/o un átomo de azufre del anillo, se oxida para formar el S-óxido(s) . Una clase preferida de compuestos de la fórmula (1) en donde: _ _ _——es-un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son con untamente son -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -Sme, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2,-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2,2, -dimetil-1 , 3-dioxan-4-ilo; 2 , 2, -dimetil-1 , 3-dioxan-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2) y arilS(0)b-/ (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), C (O) N ( R9) (R10) , -COOR9, -C(0)NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) H-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(=N-OH) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) (R10) NS02-, -COCH2ORu y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de . carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 pueden, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado po un metilo; _ . , R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxilo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea : i. El 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol . Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ ——es—un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es cloro; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2, 2, -dimetil-1, 3-dioxan-5-ilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3, -oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de. 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) t>~ (en donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b, (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (O) N (R9) R10) , -COOR9. -C(0)NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(=N-OH)N (alquilo de 1 a 4 átomos de. carbono) 2 y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1. ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros seleccionado de piperidina, 3-hidroxipiperidina, pirrolidina, 3, 4-dihidroxipirrolidina y el dimetilacetal de 3, 4-dihidroxipirrolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea : i. el 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2 , 3-b]pi rol . Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ ——e-s—un enlace sencillo; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S- o -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es hidrógeno o cloro; R7 es hidrógeno o cloro; A es fenileno; n es 0; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8); R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), -NHC(0)R9 y -C (0) N (R9) R10) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea : i. el 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil]- 6H-tieno[2 , 3-b]pirrol . Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ ——ee—un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C [R6) -S- ; R6 es cloro; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de los grupos de las fórmulas B y B' : (B) (?') en donde y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2 ó 3 y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el átomo de carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ —ee—un enlace simple; X es CH; R" y R5 son con untamente -S-C (R6) =C (R7) -; R5 es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, di luorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-ilo; 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) - (en donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0) N (R9) R10) , -C00R9. -C (O) NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) H- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-0H)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2ORn y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con él átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _——e-s—un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es cloro; R1 es cloro; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, SC>2Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ( opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8) R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en . donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2) , (hsterociclil) S (0)b_ (en donde b es 0, 1 ó 2), C (O) N (R9) R10) , -COOR9. -C (O) NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, formaron el anillo de 4 a 6 miembros seleccionados de piperidina, 4-hidroxipiperidina, pirrolidina, 3 , 4-dihidroxipirrolidina y el dimetilacetal de la 3 , 4-dihidroxipirrolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es cloro; R7 es cloro; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de los grupos de las fórmulas B y B' : <B) (?') en donde y es 0 ó 1, t es O, 1, 2 ó 3 y u es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el átomo de carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7 ) =C (Rü) -S- R" es halo; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, fluorometilo, di luoro etilo, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y, (donde n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i. el 2-cloro-5-[N- (l-metil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol . Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S- ; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02 e y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con R3; ^ . . . R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), -NHC(0)R9 y -C (0) N (R9) R10) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ( opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros seleccionados de piperidina, 4-hidroxipiperidina, pirrolidina, 3, 4-dihidroxipirrolidina y el dimetilacetal de la 3, 4-dihidroxipirrolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (RG) -S- o -S-C(R7)=C(RG)-S-; Ra es hidrógeno o halo; R' es hidrógeno o halo; ? es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos de R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2- dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1, 2, -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) t,- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0) N (R9) R10) , -C00R9. -C (O) NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) (R10) NS02-, -COCH2ORu y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 pueden, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, formaron el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; Ru se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R~ ) =C (R°) -S- ó -S-C(R7)=C(R5)-; R° es hidrógeno o halo; R' es hidrógeno o halo; A es heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -S e, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos de R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2-j-dimetil-l, 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- Jen donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0) N (R9) R10) , -COOR9. -C (0) NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(0H)CH0, -C0C00R9, -NHC(0)R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2ORn y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 pueden, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH9-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R ) =C (Rñ) -S- ; RG es halo; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de c.iano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos de R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (O) N (R9) R10) , -COOR9. -C(0)NHS02Me, -C ( =N-OH) NH2, -C(=N-OH) H- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) (R10) NS02-, -COCH2ORn y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heteróciclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual estén enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CH2-O- puede ser reemplazado por un metilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (RG) -S-; R° es cloro; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2, 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0)N(R9)R10) , -CO0R9, -C(0)NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, -C (=N-OH) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable n vivo del mismo; Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R ) - ; RD es hidrógeno o halo; R' es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos de R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-ilo; 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, , piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0) N (R9) R10) , -COOR9, -C (0)NHS02Me, -C (=N-OH) NH2, C(=N-OH) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R5) -S-; Rs es halo; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde; _ _ _ _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R' ) =C (RG) -S- ; RG es halo; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; R2 es hidrógeno ; R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a A átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con R8; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2 -NHC(0)R9 y -C(0)N(R5) (R10) ; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual estén enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros seleccionados de piperidina, 4-hidroxipiperidino, pirrolidina, 3, -dihidropirrolidina y el dimetilacetal de la 3, -dihidroxipirrolidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =c (RG) -S- o -S-C(R7)=C(R5)-; Ru es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0 , 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8); R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ilo; 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) t,- (en donde b es* 0, 1 ó 2), (aril)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), C(0)N(R9)R10) , -COOR9, -C (O) NHS02Me , -C (=N-OH) NH2, -C (=N- OH) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2ORu y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar ^opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; Otra clase de compuestos preferidos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es N; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7 ) =C (R5) -S- o -S-C(R7)=C(R6)-; R° es hidrógeno o halo; R' es hidrógeno o hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos de R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo, 2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4-ilo; 2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-ilo; 1 , 2, -oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), (heterociclil) S (O) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), C (O) N (R9) R10) , -C0OR9, -C (O) NH.S02Me, -C (=N-OH) NH2, -C(=N-OH) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH) (alquilo de' 1 a 4 átomos de carbono) 2, -N(OH)CHO, -COCOOR9, -NHC(0)R9, (R9) R10) NS02-, -COCH2IRn y -NHS02R9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, fenilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman el anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-O- puede ser reemplazado por un metilo; Ru se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hídrolizable in vivo del mismo; En otro aspecto de la invención, una clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente . -C (R7) =C (R6) -S-; Rü es halo; R'' es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluoro etilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' o A": -CH2CH (OH) (CH2) ,jC02H (A") en donde x es O ó l, es O, 1, 2 ó 3 y s es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan dos grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes " sobre el mismo carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8 éstos no sean sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono)]; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -COCOOR9, (R9) (R10) NCO, -COCH2ORn, (R9) (R10)N-, -COOR9 y 2,2,-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; [R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de 4 a 6 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]}; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: ii. el 2-cloro-5-[N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol; o ii. el 2-cloro-5-[N- (l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol . En otro aspecto más de la invención, otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R' ) =C (R6) -S- ; R° es cloro; R' es hidrógeno; A es fenileno; n es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A', o A": -(CH2)f -CH2CH (OH) (CH2)uC02H (A") en donde x es 0 ó 1, r es 0, 1, 2 ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan dos grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8 éstos no sean sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono) ] ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -COCOOR9, (R9) (R10) NCO, -COCH2ORu, (R9) (R10)N-, -COOR9 y 2,2,-dimetil-1, 3-dioxolan-4-ilo; [R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono/ y en donde R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de 4 a 6 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]}; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea : ii. el 2-cloro-5-[N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol; o ii. el 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol .

En otro aspecto más de la invención, otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (1) en donde: _ _ _ _ es un enlace simple; X es CH; R4 y R5 son conjuntamente son -S-C (R5> =C (R'') - ; Ru es hidrógeno o halo; R' es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' o A": uC02H (A") en donde x es 0 ó 1, r es 0, 1, 2 ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan dos grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido con 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8 éstos no sean sustituyentes sobre el mismo átomo de carbono)]; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcansulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -COCOOR9, (R9) (R10) NCO, -COCH2ORn, (R9) (R10) N-, -COOR9 y 2,2,-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-ilo; [R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo de 4 a 6 miembros, donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxilo o carboxilo; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]}; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: 2 , 3-dicloro-5-[N- ( 2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinol~3-il) carbamoil]-4H-tieno[3, 2-b]pirrol . En otro aspecto más de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de: 2-cloro-N- [1-metoxicarbonilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; N- [1- (carboximetil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -2 -cloro- 6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ 1- (carbamoilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-[l- (N, N-dimetilcarbamoilmetil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -íH-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ 1-N-metilcarbamoilmetil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] - 6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [1- (N-hidroxicarbamoilmetil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] - 6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- {l-[N-(2-hidroxietil) carbamoilmetil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-ilcarboxamida; 2-cloro-N- [1- (2, 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l, 2,3,4-te rahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-{ 1- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan- (S) -il)metil] -2-oxo-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S ) -il}-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- [1- (2 (S) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l , 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-3 (R,S) -il] ~6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- [1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan- (R) -ilmetil ) -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida,· 2-cloro-N- [1- (2 (R) , 3-dihidroxipropil) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-{ 1- [2- ( 4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [N- ( 1, 3-dihidroxiprop-2-il ) carbamoilmetil] -2- oxo-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- { 1- [N- (2-metoxietil) carbamoilmetil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il.} -6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- ( 1- { 2- [ (3a, 6a-cis)-2, 2-dimetiltetrahidro-5H- [1, 3]dioxolo [4, 5-c]pirrol-5-il] -2-oxoetil } -2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (l-{2-[(cis)-3, 4-dihidroxipirrolidin-l-il ] -2-oxoetil} -2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- {1- [2- (dimeti lamino) etil ] -2 -oxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinolir:-3-il }-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [ (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-i 1 ) metil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [ 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propil ] -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{l-[ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) metil] -2-oxo-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N- { 1- [ 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propil ] -2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [ 3 , 2-b] irrol-5- carboxamida; 2-cloro-N- (1- {2- [ (2, 3-dihidroxipropil ) amino] -2-oxoetil } -2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ 1- [2- (metoxi ) etil ] -2-oxo-l, 2,3,4-tetra idroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-6]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- ( cianometil ) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-{ 1- [ (3-metil-l, 2, -oxadiazol-5-il ) metil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[ 2,3 -b] pirro1-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [2-oxo-l- (lH-tetrazol-5-ilmetil ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida ; 2-cloro-N- ( 1- { 2- [ (metilsulfonil ) amino] -2-oxoetil } -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida; N-{1- [ (2Z) -2-amino-2- (hidroxiimino) etil] -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- (2-oxo-l- [ (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)metil]-l,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2,3-b] irrol-5-carboxamida; ?-{1-[ (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil] -2-oxo-l, 2,3,4- t tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-{ 1- [2- (metiltio) etil ] -2-oxo-l , 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [2- (metilsulfinil) etil] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ 1- [2- (metilsulfonil) etil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] irro1-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N- [ 1-metoxicarbonilmetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- [1- (carboximetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pi rol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [1- (2-hidroxietil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{l- [ (2R) -2, 3-dihidroxipropil ] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [3- ( dimeti lamino) -2-hidroxipropil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5- carboxamida; 2-cloro-N- { 2-oxo-l- [ ( 2-oxo-l , 3-dioxan-5-il ) metilj-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- ( 3-hidroxipropil ) -2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il] -6H- ieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- {1- [3- (metilamino) -3-oxopropil ] -2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [2-oxo-l- (2-oxobutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin- 3-il ] -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida . 2-cloro-N- [1- (2-hidroxibutil) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (65) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-a ] pirimidin-6-il ] -4H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- (2oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l , 5-naftiridin-3-il) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 7-naftiridin-3-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- (6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; y N- (6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2,3-b) ]pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de: 2-cloro-N-[l- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2 , 3-b]pirrol-5-ilcarboxamida ; 2-cloro-N- [1- (2, 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l , 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- (2 (S) , 3-dihidroxipropil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il ] -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [1- (2 (R) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- { 1- [2- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) -2-oxoetil ] -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) carbamoilmetil] -2-oxo-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- { 1- [N- (2-metoxietil) carbamoilmetil] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-b] pi o1-5-carboxamida; N- { 1 - [ (2Z ) -2-amino-2- (hidroxiimino) e il] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H- tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- (1- (2- [ (3a, 6a-cis) -2 ,.2-dimetiltetrahidro-5H- [1, 3}dioxolo [ 4 , 5-c] pirrol-5-il] -2-oxoetil } -2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-(l-{2-[ ( cis ) -3, 4-dihidroxipirrolidin-l-il ] -2-oxoetil } -2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propil] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [ 2,3-b] pirro1-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- { 1- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) propil] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-4H-tieno[3, 2-i /pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- ( 1- { 2- [ (2, 3-dihidroxipropi 1 ) amino] -2-oxoet l } -2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) -6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [2- (metilsulfinil) etil] -2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-3-il } - 6/i-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [2- (metilsulfonil) etil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [1- ( 2 -hidroxietil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N-{l- [ (2R) -2, 3-dihidroxipropil } -2-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4ff-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [1- (3-hidroxipropil) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- { 1- [3- (metilamino) -3-oxopropil ] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; y 2-cloro-N- [1- (2-hidroxibutil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-57 carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de: 2-cloro-N- [1- (2-hidroxietil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-ilcarboxamida; 2-cloro-N- [1- (2 (R) , 3-dihidroxipropil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il ] -6H-tieno [2, 3- ] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- { 1- [3-hidroxi-2- ( hidroximetil ) propil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; N-{1- [ (2Z) -2-amino-2- (hidroxiimino) etil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{l- [ (2R) -2, 3-dihidroxipropil ] -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno[3, 2-b]pi rol-5-carboxamida ; y 2-cloro-N- [1- ( 3-hidroxipropil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo cuyo proceso (en donde A, R1, R2, R3, son, a no ser que se especifiqu de otro modo, como se definieron en la fórmula (1)) comprende : a) la reacción de un ácido de la fórmula (2) : o un derivado activado del mismo; con una amina de fórmula (3) : (3) y después de esto si es necesario: i) la- conversión de un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto más de la fórmula (1); ii) la eliminación de cualesquiera grupos protectores; iii) la formación de una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Las condiciones de reacción especificas para la reacción anterior son como sigue: Proceso a) Ácidos de la fórmula (2) y aminas de la fórmula (3) pueden ser acoplados entre si en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptidos, estándares, conocidos en la técnica, pueden ser empleados como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo el carbonildiimidazol, el clorhidrato de la l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDCI) y diciclohexilcarbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, o 2 , 6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2 , 6-di-ter-butilpiridina . Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diciorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida . La reacción de acoplamiento puede ser convenientemente realizada a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los derivados de ácido activados adecuados incluyen los haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ásteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo . Las reacciones de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocido en la técnica, por ejemplo éstos pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tales como aquellas descritas anteriormente, y en un solvente adecuado, tales como aquellos descritos anteriormente. La reacción puede ser convenientemente realizada a temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Donde R3 de la fórmula (1) contiene un grupo éster, la conversión de un compuesto de la fórmula (1) a otro compuesto más de la fórmula (1) puede involucrar la hidrólisis del grupo éster por ejemplo, la hidrólisis ácida o básica por ejemplo utilizando hidróxido de litio. La reacción de ese tipo es bien conocida en la técnica.

Las amidas sustituidas en donde R3 es CH2C (0) N (R9) (R10) pueden ser preparadas a partir de los ácidos correspondientes mediante una reacción de acoplamiento utilizando la amina apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo EDCI. Alternativamente, el ácido puede ser primeramente convertido a un anhídrido mixto, mediante reacción con, por ejemplo, cloroformiato de etilo, el cual se hace reaccionar con una amina apropiada para producir la amida sustituida:. Las sulfonamidas sustituidas en donde R3 es CH2C (0) NHSO2R9 pueden ser preparadas de manera similar, por ejemplo mediante acoplamiento de los compuestos donde R3 es CH2CO2H con la sulfonamida sustituida apropiada en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo EDCI. Los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es 2-hidroxietilo pueden ser preparados mediante la reducción de los anhídridos mixtos descritos anteriormente con, por ejemplo, borohidruro de litio. Los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es un grupo oxadiazol-5-ilmetilo pueden ser preparados mediante la reacción de los anhídridos mixtos descritos anteriormente con una hidroxiamidina apropiadamente sustituida, por ejemplo N'-hidroxietanimidamida, en presencia de una base tal como N-metilmorfolína . Los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es un grupo tetrazol-5-ilmetilo pueden se preparados mediante la reacción de los compuestos correspondientes donde R3 es un grupo cianometilo con una azida, por ejemplo azida' de sodio, en presencia de una sal de amina, por ejemplo clorhidrato de trietilamina . Los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es 2-amino-2- (hidroxiimino) etilo pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos en donde R3 es cianometilo con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base por ejemplo metóxido de sodio. Los compuestos de la fórmula (1) donde R3 es un grupo 2- (metilsulfonil ) etilo o 2- (metilsulfinil ) etilo pueden ser preparados mediante la reacción de compuestos correspondientes en donde R3 es 2-metiltioetilo con un agente oxidante, por ejemplo oxona. Los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es un grupo dihidroxialquilo, por ejemplo 2 , 3-dihidroxipropilo o 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo pueden ser preparados mediante hidrólisis ácida de los compuestos correspondientes de la fórmula (1) en donde R3 es un grupo hidroxialquilo protegido por ejemplo (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il)metilo, ( 2 , 2 , -dimet il- 1 , 3-dioxan- -il ) met ilo o (2-oxo-l, 3-dioxan-5-il) metilo . Los ácidos de la fórmula (2), en donde X es CH, pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 Los compuestos de la fórmula (2a) son comercialmente disponibles o son compuestos conocidos, o son preparados mediante procesos conocidos en la técnica. Los ácidos de la fórmula (2), en donde X es N, pueden ser preparados a partir de un compuesto fórmula ( 6) : Primeramente mediante la conversión de un grupo oxo a cloro o bromo con un agente de halogenación tal como POCI3 o POBr3, en un solventé orgánico inerte, tal como diclorometano en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo (ver por ejemplo Nucleic Acid Chem, 1991, 4, 24-6), desplazando luego el grupo cloro o bromo con cianuro utilizando una sal de cianuro tal como cianuro de potasio, en un solvente orgánico inerte, tal como tolueno, benceno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 18-corona-6 (ver por ejemplo J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119-126) y finalmente la hidrólisis del grupo ciano a un grupo carboxilo, por ejemplo con un ácido acuoso tal como cloruro de hidrógeno acuoso (por ejemplo ver Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 2635-43). Alternativamente, un compuesto de la fórmula (.2) en donde X es N puede ser formado mediante la reacción del compuesto de la fórmula (6) con (Cl3CCO)20 y C13CC02H en presencia de cloruro de magnesio utilizando C13CC02H como solvente, para formar un compuesto de la fórmula (7) : y luego hidrolizando el compuesto de la fórmula (7), utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo (ver por ejemplo J. Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2) . El compuesto de la fórmula (6) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (12) y (13) utilizando las condiciones conocidas para el reacomodo de Curtius {Tetrahedron 1999, 55, 6167): (12) (13) compuestos de la fórmula (10) y (11) (10) (ID se transforman en compuestos de la fórmula (12) y (13) respectivamente. Esta transformación ocurre ya sea espontáneamente o puede ser inducida con ácido o base. Los compuestos de la fórmula (10) y (11) pueden ser preparados mediante la producción de un grupo carboxilo en un compuesto de la fórmula (8) ó (9) : en donde P' es un grupo protector amino tal como butoxicarbonilo . Un grupo carboxilo es introducido dentro del compuesto de la fórmula (8) ó (9) mediante la reacción de un reactivo de alquil-litio tal como n-butil-litio, en un solvente orgánico tal como THF, a baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de -10°C a -78°C y luego formando el compuesto de la fórmula (10) u (11) como sea apropiado, ya sea mediante a) la reacción del compuesto resultante con dióxido de carbono; o b) mediante reacción con DMF en el intervalo de temperatura de -10°C hasta la temperatura ambiente para formar el aldehido correspondiente y oxidar el aldehido a carboxilo con reactivos estándares para dar el compuesto de la fórmula (10) u (11) . Los compuestos de la fórmula (8) y (9) pueden ser preparados a partir del compuesto de la fórmula (14) y (15) : (14) (15) utilizando condiciones conocidas para la reacción de Curtius . Los compuestos de la fórmula (14) y (15) pueden ser preparados mediante la oxidación del aldehido correspondiente utilizando reactivos oxidantes estándares tales como manganato de potasio o peryodato de sodio.

El precursor de aldehido de un compuesto de la fórmula (14) ó (15) puede ser preparado utilizando técnicas estándares conocidas en la materia. Por ejemplo, muchos compuestos de la fórmula (14) ó (15) pueden ser preparados mediante la introducción del R6 y R7 apropiado en un compuesto de la fórmula (16) ó (17), como sea apropiado: Por ejemplo, cuando R6 y R7 son ambos cloro, un compuesto de la fórmula (16) ó (17) puede ser clorado con un agente de cloración tal como cloro en presencia de cloruro de aluminio o cloruro de hierro (III), en un solvente clorado orgánico inerte tal como diclorometano o 1 , 2-dicloroetano, -seguido por tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso. El compuesto monoclorado puede ser formado de la misma manera. Los compuestos de la fórmula (3) pueden ser preparados mediante la reacción de una amina de la fórmula (4) con R3-L donde L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo cloro, bromo o yodo) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente adecuado. Los compuestos de la fórmula (4) en donde A es fenileno y — — = —- es un enlace sencillo, pueden ser elaborados a partir del clorhidrato de 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2- (1H) -ona (J. Med. Chem. , 28, 1985, 1511-16). Los compuestos de la fórmula (4) donde A es fenileno y _ es un doble enlace, pueden ser preparados mediante una ciclización reductiva de un compuesto de la fórmula (18), utilizando por ejemplo cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico, seguido por la eliminación del grupo protector de Boc, utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético . Los compuestos de la fórmula (18) pueden ser preparados mediante reacción de los compuestos de la fórmula (19) por reacción con un compuesto de la fórmula (20) en presencia de una base, por ejemplo tetrametilguanidina . Los compuestos de la fórmula (19) son comercialmente disponibles o se describen en la literatura.

Los compuestos de la fórmula (4) en donde A es heterociclileno pueden ser preparados a partir de la ciclilización de los heterocilos adecuadamente funcionalizados . Por ejemplo, cuando A es piridina, (4a) ("b) los compuestos de la fórmula (4a) y (4b) pueden ser preparados a partir de una nitrometilpiridina apropiadamente sustituida o la aminopiridina, de acuerdo" a los Esquemas de Reacción 2 y 3: Esquema de Reacción 2 Los pasos 1 y 2 pueden ser llevados a cabo mediante el proceso descrito en Tetrahedron 1998, 54(23), 6311-6318. El paso 3 puede ser llevado a cabo mediante el método descrito en Synthesis 1992 (5), 487 Las reacciones de hidrogenación asimétricas de las olefinas como se muestran en el Paso 4 son bien conocidas (ver por ejemplo, JACS 1993, 115, 10125-10138) y conducen a productos finales homoquirales. El paso 5 puede ser alternativamente llevado a cabo mediante la hidrólisis del éster y la activación del ácido resultante con una carbodiimida tal como EDCI o DCCI, o mediante la preparación de un cloruro de ácido, o éster activado tal como el éster de N^hidroxisuccinimida . Las bases adecuadas son bases orgánicas como trietilamina o di-isopropiletilamina (DIPEA) o 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) . En paso 6 X es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, Omesilo. En el paso 7 pueden ser utilizados solventes alternativos tales como diclorometano u otros ácidos tales como ácido trifluoroacético .

Esquema de Reacción 3 Los pasos 1, 2, 3 y 4 se describen en JOC 1983, 48, 3401-3408.

Los procesos descritos anteriormente y mostrados en los Esquemas de Reacción 2 y 3 pueden ser también aplicados a otras piridinas isoméricas o heterociclos de seis miembros que contienen más de un átomo de nitrógeno. Los compuestos de la fórmula (4) donde A es heteroarileno y existe un nitrógeno cabeza de puente, por ejemplo un compuesto de la fórmula (4c). (4c) pueden ser preparados mediante la ciclización compuesto de la fórmula (21) : en donde P es un grupo protector amino tal como trifenilmetilo . Esta transformación es inducida mediante el calentamiento de los compuestos de la fórmula (21) a reflujo en un solvente, por ejemplo, etanol. Los compuestos de la fórmula (21) pueden ser preparados a partir de un compuesto de la fórmula (22) mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como un Pd/C a temperatura ambiente. (22) Los compuestos de la fórmula (22) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (23) y (24) : (23) (24) utilizando condiciones conocidas para la reacción de Mitsunobu (Bull. Chem. , Soc. Jpn. , 1967, 40, 2380) . Los compuestos de la fórmula (23) y (24) son comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula (2b) pueden ser también preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 4 ; squema de Reacción 4 La conversión de los compuestos de' la fórmula (8) a los compuestos de la fórmula (25) se puede llevar a cabo mediante reacciones de orto-litiación directa (J. Org. Chem. 2001, volumen 66, 3662-3670), por ejemplo con n-butil-litio y (CHO) N (alquilo) 2. El grupo protector P' en los compuestos de la fórmula (8) debe ser el, grupo de dirección adecuado para esta reacción, y puede se por ejemplo -CC^tBu. La reacción de los compuestos de la fórmula (25) con LCH2CO2R donde L es un grupo saliente, y el reemplazo del grupo protector P' con un P" alternativo (por ejemplo, -CO-alquilo) de acuerdo a los procesos estándares, da un compuesto de la fórmula (26) . Este puede ser ciclizado utilizando una base, por ejemplo, carbonato de potasio o metóxido de sodio. Los compuestos de la fórmula (4) en donde A es heteroarileno y existe un heteroátomo cabeza de puente, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (4d) pueden ser elaborados mediante química análoga a aquella mostrada para la elaboración de los compuestos de la fórmula (4c): ( d> Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, por ejemplo R1, pueden ser introducidos mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o generados mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, ' ya sea antes o inmediatamente después del proceso anteriormente mencionado, y como tales son incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (1) a otro compuesto de la fórmula (1) . Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de los sustituyentes, alquilación de los sustituyentes y oxidación de los sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo o un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo a un grupo amino por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación del alquiltio al alquisulfinilo o a alquilsulfonilo . Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales pueden ser utilizados de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley and Sons, 1991) . De este modo, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxilo o hidroxilo, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí . Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede ser removido por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o" de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento _ con un ácido de Le is por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser removido mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo pueden ser removidos, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser removido, por ejemplo mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono . Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química . Ciertos intermediarios en la preparación de un compuesto de la fórmula (1) son novedosos y forman otro aspecto más de la invención. Como se estableció anteriormente en la presente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibitoria de la glucógeno-fosforilasa . Esta propiedad puede ser evaluada por ejemplo, utilizando el procedimiento descrito más adelante.

Ensayo La actividad de los compuestos es determinada mediante la medición del efecto inhibitorio de los compuestos en la dirección de la síntesis del glucógeno, la conversión de glucosa-l-fosfato a glucógeno con liberación del fosfato inorgánico, como se describe en la patente Europea EP 0 846 464 A2. Las reacciones fueron en el formato de microplaca de 96 pozos en un volumen de 100 µ? . El cambio en la densidad óptica debido a la formación de fosfato inorgánico fue medido a 620 mM en un Lector de MF Labsystems iEMS mediante el método general de (Nordie R.C. y Arion W.J. Methods of Enzymology, 1966, 619-625) . La reacción es en HEPES 50 mM (ácido N-(2-hidroxietil ) piperazin-N' - (2-etansulfónico) ; ácido 4- (2-hidroxietil ) piperazin-l-etansulfónico) , cloruro de magnesio 2.5 mM, (etilenglicol ) -bis (b-ácido b-aminoetileter ) N, N, ' , ' -tetraacético, 2.25 mM, cloruro de potasio 100 mM, D- (+) -glucosa pH 7.2, que contiene ditiotreitol (0.5 mM, la solución amortiguadora de ensayo, con 0.1 mg de glucógeno tipo III, 0.15 ug de la glucógeno-fosforilasa a (GPa) proveniente del músculo de conejo, y glucosa-l-fosfato 0.5 mM. La GPa es pre-incubada en la solución amortiguadora de ensayo con el glucógeno tipo III a 2.5 mg/ml por 30 minutos. 40 µ? de la solución enzimática se agregan a 25 µ? de una solución amortiguadora de ensayo, y la reacción se inicia con la adición de 25 µ? de glucosa-l-fosfato 2 mM. Los compuestos que van a ser probados son preparados en 10 µ? de DMSO al 10% en solución amortiguadora de ensayo, con la concentración final de DMSO al 1% del ensayo. La actividad no inhibida de GPa es medida en presencia de 10 µ? de DMSO al 10% en la solución amortiguada de ensayo y la inhibición máxima medida en presencia de CP320626 30 µ? (Hoover et al (1998) J. Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81) . La reacción es detenida después de 30 minutos con la adición de 50 µ? de solución ácida de molibdato de amonio, 12 ug/ml en H2S04 al 3.48% con 1% de laurilsulfato de sodio y 10 ug/ml de ácido ascórbico. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se mide la absorbancia a 620 nm. El ensayo es realizado a una concentración de prueba del inhibidor de 10 µ? ó 100 µ?. Los compuestos que demuestran inhibición significativa a una o ambas de estas concentraciones, * pueden ser adicionalmente evaluados utilizando un intervalo de concentraciones de prueba del inhibidor para determinar una IC50/ una concentración predicha para inhibir la reacción enzimática en un 50%. La actividad es calculada como sigue: % de inhibición = (1 - (compuesto OD620 - OD620 completamente inhibido) / (proporción no inhibida de OD620 -OD620 completamente inhibido) ) *100. OD620 = densidad óptica a 620 nM. Los valores típicos de IC50 para los compuestos de la invención, cuando son probados en el ensayo anterior están en el intervalo de 100 µ? a 1 nM. La actividad de los compuestos es alternativamente determinada mediante la medición del efecto inhibitorio de los compuestos sobre la degradación del glucógeno, la producción de glucosa-l-fosfato del glucógeno es monitorizada mediante el ensayo de multienzima acoplada, como se describe en la patente Europea EP 0 846 464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M.A., Boudorian, S.H. Harris, R.C., y Nicholson, JF (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1171) . Las reacciones fueron en el formato de microplaca de 384 pozos en un volumen de 50 µ? . El cambio en la fluorescencia debido a la conversión del co-factor NAD a NADH se mide a la excitación de 340 nM, emisión de 465 nm en un Lector de Microplaca Tecan Ultra ultifuncional . La reacción es HEPES 50 mM, KH2P04 3.5 mM, MgCl2 2.5 mM, (etilenglicol ) -bis (b-ácido aminoetileter ) N, N, N' , N' -tetraacético, cloruro de potasio 100 mM, D- ( + ) -glucosa 8 mM, pH 7.2, que contiene ditiotreitol, la solución amortiguadora de ensayo. La glucógeno-fosforilása hepática recombinante humana (hrl GP<z) 20 nM es pre-incubada en la solución amortiguadora de ensayo con NAD 6.25 mM, 1.25 mg/ml de glucógeno tipo III a una concentración de 1.25 mg/ml del amortiguador reactivo, por 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, la fosfoglucomutasa y la glucosa-6-fosfato-deshidrogenada (Sigma) se preparan en el amortiguador reactivo, a una concentración final de 0.25 Unidades por pozo. 20 µ? de la solución de hrl GPa se agregan a 10 µ? de la solución del compuesto, y la reacción se inicia con la adición de 20 µ? de la solución de enzima de acoplamiento. Los compuestos que van a ser probados son preparados en 10 µ? de DMSO al 5% en la solución amortiguadora de ensayo, con la concentración final de 1% de DMSO en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa es medida en presencia de 10 µ? de D SO al 5% en solución amortiguadora de ensayo y la inhibición máxima medida en presencia de 5 mgs/ml de N-etilmaleimida . Después de 6 horas a 30°C, se miden las unidades de fluorescencia relativa (RFUs) a una excitación de 340 nM, emisión de 465 nm. El ensayo es realizado a una concentración de prueba del inhibidor de 10 µ o 100 µ?. Los compuestos que demuestran inhibición significativa en una o ambas de estas concentraciones, pueden ser evaluadas adicionalmente utilizando una gama de concentraciones de prueba del inhibidor para determinar una IC50, una concentración que se predice inhibe la reacción enzimáticá en un 50%. La actividad es calculada como sigue: % de inhibición = (1 - (RFUs del compuesto - RFUs completamente inhibidas )/ (RFUs de la proporción no inhibida - RFUs completamente inhibido) ) *100. Los valores típicos de IC50 para los compuestos de la invención, cuando son probados en el ensayo anterior están en el intervalo de 100 µ? a 1 nM. Por ejemplo, el ejemplo 14 dio un valor de IC50 de 2.7 µ?. La actividad inhibitoria de los compuestos fue adicionalmente probada en hepatocitos primarios de rata. Los hepatocitos de rata fueron aislados mediante la técnica de perfusión de colagenasa, el método general de SeglenfP.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83) . Las células fueron cultivadas sobre placas de cultivo de seis pozos en un clon en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbeco) con un alto nivel de glucosa que contiene 10% de suero fetal de ternera, NEAA (aminoácidos no esenciales) , glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 ug/ml) por 4 a 6 horas. Los hepatocios fueron luego cultivados en la solución DMEM sin suero fetal de ternera y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos fueron iniciados después de 18-20 horas de cultivo mediante lavado de las células y adición de amortiguador de bicarbonato Kres-Henseleit que contenia cloruro de calcio 2.5 mM y 1% de gelatina. El compuesto de prueba fue agregado y 5 minutos después las células fueron retadas con glucagon 25 nM. La solución de Krebs-Henseleit fue removida después de 60 minutos de incubación a 37°C, 95% de 02/5% de CO2 y la concentración de glucosa de la solución de Krebs-Henseleit fue medida. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal armacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente en asociación con diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para el uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o como un aerosol liquido) , para la administración mediante insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para la administración rectal). Las composiciones de la invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes armacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agente colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores . Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio, o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz, o ácido algénico; agentes de enlace tales como almidón, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y anti-oxidantes , tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tableta pueden ser no recubiertas o recubiertas para modificar ya sea su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales, bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva . Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes suspensores, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, anti-oxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulzantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones acuosas pueden también contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oral grata al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un agente anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables , adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente suspensor o uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden estar también presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como fríjol de soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol , sorbitol, aspartamé o sucrosa, y pueden también contener un demulcente, conservador, agente saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden también estar en la forma de suspensiones acuosas o aceitosas inyectables, estériles, las cuales pueden ser formuladas de acuerdo a los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes suspensores, que han sido ya mencionados. Una preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico por ejemplo' "una solución en 1 , 3-butanodiol . Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional, dispuesto para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas sólidas o liquidas finamente divididas. Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles pueden ser utilizados, y el dispositivo en aerosol es convenientemente dispuesto para surtir una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación se hace referencia al Capitulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)', Pergamon Press 1990. La cantidad del ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple, variará necesariamente dependiendo del hospedero tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0.5 mg a 2 g del agente activo, compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de dosis unitaria contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre las rutas de administración y los Regímenes de Dosificación se hace referencia al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Broad) , Pergamon Press 1990. El compuesto de la fórmula (1) normalmente será administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo aproximadamente 0.1-100 mg/kg y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria necesariamente será variada dependiendo del hospedero tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima puede ser determinada por el practicante quién está tratando a cualquier paciente particular. La inhibición de la actividad de la glucógeno-fosforilasa descrita aquí, puede ser aplicada como una terapia única o puede involucrar, además del objetivo de la presente invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes inhibidores del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en una tableta simple o en tabletas separadas. Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes mellitus la quimioterapia puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipizida) y reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida ) ; 3) Agentes de sensibilización de insulina incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona) ; 4) Agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo metformina) ; 5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa desde el intestino (por ejemplo acarbosa) ; 6) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada; 7) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat) ; 8) Agentes anti-dislipidemia tales como, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina) ; agonistas de PPARa (fibratos, por ejemplo gemfibrozil ) ; secuestradores de ácidos biliares ( colestiramina) ; inhibidores de la absorción de colesterol (estañóles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotinico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta) ; 9) Agentes antihipertensores tales como bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo, lisinopril); antagonista de ^calcio (por ejemplo, nifedipina) ; antagonistas de los receptores de angiotensina (por ejemplo candesartan) , a-antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida) ; 10) Moduladores de la hemostasis tales como antitrombóticos, activadores de la fibrinólisis y agentes antiplaquetarios, antagonistas de la trombina; inhibidores del factor Xa, inhibidores de factores Vlla); agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel) ; anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y wárfarina; y 11) Agentes anti-inflamatorios , tales como fármacos antiinflamatorios no esferoides (por ejemplo aspirina) y agentes anti-inflamatorios y esferoides (por ejemplo, cortisona) . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la presente, para el uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un humano, mediante terapia . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la presente para el uso como un medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en el ' tratamiento de la diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isguemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes tipo II, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes tipo II en un animal de sangre caliente tal como humano. ' De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibitorio de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula ( 1 ) . . ' De acuerdo a esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la diabetes tipo II, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad de un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) . De acuerdo a esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la diabetes tipo II, en animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrarle a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) . Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular, necesariamente será variado dependiendo del hospedero tratado, de la ruta de administración y de la severidad de la enfermedad que se trate. Una dosis unitaria en el intervalo por ejemplo de 1-100 mg/kg, preferentemente 1-50 mg/kg es considerada. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de los sistemas de prueba in vivo e in vitro para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda para nuevos agentes terapéuticos. En lo anterior, también aplican otras composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos y características de fabricación de medicamentos, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos aquí. Cada ejemplo es independientemente proporcionado como un aspecto adicional de la invención.

E emplos La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a no ser que se establezca de otro modo: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones fueron llevadas a temperatura de la habitación o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía en capa delgada (TLC) fue llevada a cabo sobre placas de gel de sílice; donde una columna Bond Elut es referida aquí, esto significa una columna que contiene 2 g ó 20 g ó 50 g de sílice de tamaño de partícula de 40 micrómetros, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 mi y soportada por un disco poroso, obtenida de Varían, Harbor City, California, EUA bajo el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca registrada en donde se hace referencia a un cartucho Biotage, esto significa un cartucho que contiene sílice KP-SILMR, de 60 µ de tamaño de partícula, de 32-63 m , suministrada por Biotage, división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EUA; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración únicamente; (v) los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no necesariamente son aquellos que pueden ser obtenidos por el desarrollo dirigente del proceso; las preparaciones fueron repetidas si se requería más material; (vi) donde se dan, los datos de resonancia magnética nuclear (RMN)' están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico mayores, dados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo perdeuterado (DMSO-86) como solvente, a no ser que se indique de otro modo, otros solventes (donde se indica en el texto) , incluyen cloroformo deuterado CDC13; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan las unidades y símbolos del sistema internacional ; (viii) las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Paséales (Pa) ; las presiones elevadas se dan como presiones de barómetro en barias; (xi) las proporciones de solvente se dan en volumen: términos de volumen v/v; (x) los espectros de masa (MS) fueron corridos con una energía electrónica de 70 voltios electrón en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; donde se indica la ionización fue efectuada por el impacto electrónico (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electrórrocío (ESP) ; se dan los valores para m/z; en general, únicamente los iones que indican la masa progenitora se reportan, y a no ser que se indique de otro modo, los valores citados son (M-H)~; (xi) se utilizan las siguientes abreviaturas: SM material inicial; EtOAc acetato de etilo; MeOH metanol; EtOH etanol ; DCM dielorómetaño; HOBT 1-hidroxibenzotriazol ; DIPEA di-isopropiletilamina; EDCI clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil ) carbodi-imida; Et20 éter dietilico; THF tetrahidrofurano; DMF N, N-dimetilformamida; HATU hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-il) -N, N, ' , N' - tetrametiluronio; DMAP 4-dimetilaminopiridina; TBAF fluoruro de tetrabutilamonio; TFA ácido trifluoroacético Ciertos intermediarios descritos posteriormente en la presente dentro del alcance de la invención pueden también poseer actividad útil, y son proporcionados como una característica adicional de la invención.

Ejemplo 1: 2-Cloro-N-[l- (metoxicarbonilmetil ) -2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida El 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [2,3-b]pirrol (Método 9; 5.07 g, 25.2 mmol), HOBT (3.40 g, 25.2 mmol ) , 100 mi de D F anhidra y finalmente EDCI (4.82 g, 25.2 mmol) se agregaron al 3-amino-2-oxo-3, 4 -dihidroquinol in-1 (2H) -il ) acetato de metilo (Método 1; 5.89 g, 25.2 mmol) y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se diluyó luego con 200 mi de agua y se agitó vigorosamente por 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se lavó con 50 mi de agua, 2 porciones de 20 mi de EtOAc y 2 porciones de 10 mi de Et2Ü. El sólido recolectado se secó adicionalmente bajo un alto vacio por 6 horas para proporcionar el compuesto del titulo (8.00 g, 76%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1ñ 3.15 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 4.74 (m, 3H) , 7.18 (m, 6H) , 8.58 (d, 1H), 11.91 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 418, 420.

Ejemplo 2: N-[l- (Carboximetil-2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó hidróxido de litio (1.41 g, 33.6 mmol) en 16.5 mi de agua a una solución con agitación de la 2- cloro-N- [1- (metoxicarbonilmetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolín-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 1; 7.00 g, 16.8 mmol) en 88 mi de THF y la reacción se agitó por 2 horas. La reacción se apagó por la adición de 200 mi de HC1 acuoso 1M y 400 mi de EtOAc y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio; se filtró y se evaporó. La espuma blanca resultante se trituró con 100 mi de éter dietilico, se enfrió, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (6.00 g, 89%) como un sólido blanco.

R N 1H 3.14 (m, 2H)', 4.52 (d, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 7.03 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.27 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H), 11.90 (s, 1H), 12.89 (s amplio, 1H) ; MS m/z MH+ 404,406. Ejemplo 3: 2-cloro-N- [1- (carbamoilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida mmol) luego el cloroformiato de etilo (26.1 µL, 0.27 mmol) se agregó a la N- [1- (carboximetil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 2; 100 mg, 0.25 mmol) en 2 mi de THF a 0 °C seguido por agitación a 1 hora. Se agregó 1 mi de H3 acuoso concentrado, y la reacción se agitó a 1 hora adicional. Se agregaron luego 20 mi de agua y 40 mi de EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con 20 mi de HC1 y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH:DCM 1:19) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 56%) como un sólido blanco. RMN XH 3.15 (m, 2H) , 4.23 (d, 1H), 4.67 (d, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H), 7.14 (s, 2H) , 7.24 (m, 2 H ) , 7.54 (s, 1H ) , 8.51 (d, 1H), 11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 403, 405. Ejemplos 4-7 Los siguientes ejemplos fueron sintetizados mediante un Método análogo al Ejemplo 3: Ejemplo 4: 2-cloro-N-[l- (N, N-dimetilcarbamoilmetil ) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 5: 2-cloro-N- [1- (N-metilcarbamoilmetil ) -2 -oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 6: 2-cloro-N-[l- (N-hidroxicarbamoilmetil ) -2-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 7: 2-Cloro-N- { 1-[N- (2- hidroxietil ) carbamoilmetil] -2-oxo-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-3-il }-6H- tieno[2 , 3 -b]pirrol -5- carboxamida 5 2.60 (s, 3H) , 3.05 (dd, 1H) , 417, I 3.16 (app. t, 1H) , 4.37 (d, 419 H 1H) , 4.68 (d, 1H) , 4.87 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 8.00 (m, 1H) , 8.52 (d, 1H) , 11.91 (s, 1H) . 6 HO^ „ 3.02 (dd, 1H) , 3.17 (app - t, 419, N 1 H 1H) , 4.30 (d, 1H) , 4.61 (d, 421 1H) , 4.84 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 8.52 (d,' 1H) , 8.90 (s, 1H) , 10.72 (s, 1H) , 11.92 (s, 1H) . 7 3.04 (m, 1H), 3.10 (ra, 3H), 447, 1 H 3.39 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 449 4.73 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.27 (app. d, 2H) , 8.09 (t, 1H) , 8.53 (d, 1H) , 11.92 (s, 1H) .

Ejemplo 8: 2-cloro-N-[l- (2-hidroxietil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-i lcarboxamida La trietilamina (0.76 ml, 5.47 nunol) luego el cloroformiato de etilo (0.52 ml, 5.47 rrmol) se agregaron a la N- [ 1- (carboximetil ) -2-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinol in-3-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 2; 2.0 g, 4.97 mmol) en 40 ml de THF anhidro a 0 °C seguido por agitación a 1 h. Se agregó LiBH4 (2.0 M en THF, 3.1 mi, 6.21 mmol) lentamente y la mezcla se agitó por 30 minutos adicionales. La reacción se apagó cuidadosamente con 200 mi de HC1 y 400 mi de EtOAc, y la capa orgánica se lavó adicionalmente con 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, 100 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con 30 mi de éter dietilico a reflujo y después del enfriamiento el sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (1.70 g, 88%) como un sólido blanco. RMN LH 3.04 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.83 (m, 1H) , 7.18 (m, 6H), 8.48 (d, 1H), 11.90 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 390, 392.

Ejemplo 9: 2-cloro-N-[l- (2, 3-dihidroxipropil) -2-oxo- 1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida 1.47 mi de HC1 acuoso 6M se agregaron a la N-{1-(2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b ] pirrol-5-carboxamida (Método 3; 340 mg, 7.45 mmol) en 14 mi de THF y la reacción se agitó por 4 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 1.5 mi de trietilamina y luego se diluyó con 30 mi de agua y 40 mi de EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con 10 mi de éter dietilico caliente y después del enfriamiento se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (260 mg, 83%) como un sólido blanco. RMN 1H 3.07 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H) , ,4.71 (m, 3H) , 7.16 (m, 6H) , 8.45 (app. d, 1H), 11.91 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 420, 422.

Ejemplo 10: 2-cloro-N-{l-[ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -il)metil-2-oxo-l, 2, 3, 4--tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il}-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida El Compuesto del titulo se preparó como se describe para el Método 2 utilizando el metansulfonato de [ (4R) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il ] metilo (J. Med. Chem. , 26, 1983 950-57), seguido por el procedimiento de acoplamiento del Método 3. RMN H 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.78 (app. t, 1H)., 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H) , 4.33 (ro, 2H) , 4.68 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 10.94 (s amplio, 1H) ; MS m/z MNa+ 482, 484.

Ejemplo 11: 2-cloro-N-[l- ( 2 ( S ) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tleno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó (como una mezcla de diastereoisómeros ) mediante hidrólisis ácida como se describe para el Ejemplo 9 comenzando con la 2-cloro-N-[1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilmetil) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3 (R,S)-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 10). RMN XH 07 (m, 3H), 3,81 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 4.71 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 8.45 (app. d, 1H) , 11.91 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 420, 422. La purificación del producto mediante HPLC proporcionó los dos diastereoisómeros individuales 2-cloro-N-[l- (2 (S) , 3-dihidroxipropil) -2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-3 (R)-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida , y La 2-cloro-N- [1- (2 (S) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3 (S) -il] -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida como sólidos blancos (estereoquímica no asignada): Primera elución: RMN :H 3.10 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.88 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H) , 4.58 (t, 1H), 4.69 (q, 1H) , 4.78 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (m, 3H) , 8.47 (d, IB), 11.93 (s, 1H); MS m/z 420 Segunda elución: RMN ¾ 2.98 (dd, 1H) , 3.12 (t, 1H) , 3.38 (t, 2H) , 3.80 (m, 2H), 3.99 (q, 1H), 4.63 (t, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.87 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) , 11.95 (s, 1H) ; MS m/z 420 Ejemplo 12: 2-cloro-N-f1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (R) -ilmetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tieno[2 , 3-b1pirrol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó se preparó como se describe para el Método 2 utilizando el metansulfonato de [ ( 4S ) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-iljmetilo (J. Org. Chem, 64, 1999 6782-6790), seguido por el procedimiento de acoplamiento del Método 3. RMN XH 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.78 (app. t, 1H) , 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H), 10.94 (s amplio, 1H) ; MS m/z MNa+ 482, 484.

Ejemplo 13: 2-Cloro-M-[l- (2 (R) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó mediante hidrólisis ácida como se describe para el Ejemplo 9 iniciando con la 2-cloro-N- [1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan- (R) -ilmetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il] -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 12) . RMN XH 3.07 (m, 3H) , 3.81 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 4.71 (m, 3H), 7.16 (m, 6H), 8.45 (app. d, 1H) , 11.91 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 420, 422. La purificación del producto mediante' HPLC proporción los dos diastereoisómeros individuales 2-cloro-N-{ (3R) -l-[ (2R) -2, 3-dihidroxipropil] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-6]pirrol-5-carboxamida, y 2-cloro-N- { (3R) -1- [ (2S) -2, 3-dihidroxipropil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tie o[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida, como sólidos blancos (estereoquímica no asignada) . Primera elución: RMN XH 3.10 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.88 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.69 (q, 1H), 4.78 (d, 1H), 7-04 (m, 2H) . 7.16 (s, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 8.47 (d, 1H), 11.93 (s, 1H) ; MS m/z 420 Segunda elución: RMN 1H 2.98 (dd, 1H) , 3.12 (t, 1H) , 3.38 (t, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.99 (q, 1H) , 4.63 (t, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 4.87 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 8.50 (d, 1H) , 11.95 (s, 1H); MS m/z 420, 422 Ejemplo 14: 2-Cloro-N- { l-[2- ( 4-hidroxipiperidin-l-il ) -2-oxoetil]-2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0.038 mmol) y la 4-hidroxipiperidina (42 mg, 0.41 mmol) se agregaron a una suspensión de la N- [1- (carboximetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida (Ejemplo 2; 150 mg, 0.38 mmol) y EDCI (79 mg, 0.41 mmol) en 0.5 mi de THF bajo una atmósfera inerte. Se agregaron 0.5 mL de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Después de vaciar en 10 mi de agua, el sólido resultante se filtró y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M y agua. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del eluyente de CH2C12 hasta MeOH:CH2Cl2 (1:9)) proporcionó el compuesto del título (109 mg, 59%) como un sólido blanquesino.

RMN lH (400MHz) 1.20-1.52 (m, 2H) , 1.65-1.90 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.80 (m, 3H) , 4.64 (dd, 1H) , 4.75 (m, 2H], 4.96 (dd, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (t, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 11.93 (s, 1H) ; MS m/z MH+ 487, 489 Ejemplos 15-17 Los siguientes ejemplos fueron sintetizados mediante un Método análogo al Ejemplo 14: Ejemplo 15 : 2-cloro-N- { 1-[N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il) carbamoilmetil]-2-oxo-l, 2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 16: 2-cloro-N- { 1- [N- (2-metoxietil ) carbamoilmet il ]-2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2, 3-b ] pirro1-5-carboxamida Ejemplo 17: 2-Cloro-N- ( 1- { 2-f (3a, 6a-cis) -2, 2-dimetiltetrahidro-5H-[l, 3]dioxolo[4, 5-c]pirrol-5-il]-2-oxoetil}-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-i 1 ) -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida (ra, 1H) , 6.90 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 8.20 (t, 1H) , 8.54 (d, 1H), 11.94 (s, 1H) . 17 1.28, 1.29, 1.39, 1.42 529, Org J (4 x s, 6H), Lett . , 3, 0 3.05 (dd, 1H), 3.19 531 2001 465- (m, 2H), 3.61 468 (quintuplete, 1H) , 3.74 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H) , 4.84 (m, 4H) , 6.89 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19(s, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 11.94 (s, 1H).

Ejemplo 18: 2-cloro-N- (l-{2-[ (cis) -3, 4-dihidroxipirrolidin-l-il]-2-oxoetil}-2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó ácido clorhídrico acuoso 1M (0.46 mi, 0.46 mmol) a la 2-cloro-N- (1- { 2- [ (3a, 6a-cis) -2, 2-dimetiltetrahidro-5H- [1,3] dioxolo [4,5-c]pirrol-5-il]-2-oxoetil } -2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 17; 200 mg, 0.38 mmol) en 6 mi de EtOH y se calentó a 70 °C por 3 horas. Se agregó 1 mi de HC1 2M y la mezcla se calentó a 70°C por 18 h. Después del enfriamiento todos los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del eluyente de cloruro de metileno hasta THF) y lavando el sólido resultante con éter dietílico y luego hexano, proporcionó el compuesto del título (170 mg, 92%) como un sólido blanquesino. RMN 1H (400MHz) 3.05 (dd, 1H) , 3.21 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.77 (dd, 1H), 4.03 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 4.51 (dd, 1H) , 4.77 (m, 2H), 4.92 (d, lti) , 5.02 (d, 1H), 6.93 (d, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H>, 8.55 (d, 1H), 11.94 (s, 1H) MS m/z MH+ 489, 491.

Ejemplo 19: No existe Ejemplo número 19.

Ejemplo 20: 2-Cloro-N-{l-[2- (dimetilamino) etil1-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (0.69 g, 0.51 mmol) a una solución de 3-amino-l- [2- (dimetilamino) etil] -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 10, 100 mg, 0.427 mmol) en 3 mi de DMF seguido por el ácido 2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxílico (Método 9, 86 mgr 0.42 mmol) y EDCI (0.98 g, 0.51 mmol). La reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna (MeOH : DCM 1:9) proporcionó el compuesto del título (70 mg, 56%) como un sólido amarillo. RMN *H 1H 2.70 (s, 6H) , 3.20 (m, 4H), 4.22 (m, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 7.20 (m, 6H) , 8.57 (d, 1H) , 12.94 (s, 1H) ; MS m/z 417, 419 Ejemplo 21: 2-cloro-N- {!-[ ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il ) metil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Se siguió el procedimiento del Método 3, utilizando la 3-amino-l- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il)metil] -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 11) y el ácido 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxílico (Método 9), para dar el compuesto del titulo (83%) como un sólido blanco. RMN XH 1H (CDC13) 1.43 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.18 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H), 3.69 (m, 3H) , 3.98 (m, 3H) , 4.32 (dd, 1H) , 4.70 (m, 1H), 6.85 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.28 (m, 4H) , 10.50 (amplio, 1H) ; MS m/z 496, 498.

Ejemplo 22: 2-cloro-N-{l-[3-hidroxi-2- (hidroximetil) propilJ-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La hidrólisis catalizada por ácido del grupo acetonida del Ejemplo 21 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 9 dio el compuesto del titulo (90%) como un sólido blanco. RMN XH 1.90 (m, 1H) , 3.06 (m, 4H) , 3.38 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 4.38 (t, 1H)^, 4.48 (t, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.17 (s, 1H) , 7.28 (m, 3H), 8.48 (d, 1H), 11.92 (s, 1H) ; MS m/z 516, 518.

Ejemplo 23: 2, 3-dicloro-N-{ l-[ (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il) metil]-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno[3 , 2-b]pirrol-5-carboxamida Se siguió el procedimiento del Método 3 utilizando la 3-amino-l- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-il) metil] -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (Método 11) y el ácido 2, 3-dicloro- H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxílico (Método 8) para dar el compuesto del título (85%) cpmo un sólido blanco. RMN XH 1.39 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.74 (m, 2K) , 3.83 (m, 3H)., 4.18 (dd, 1H) , 4.72 (quintup] ete, . 1H), 7.07 (m, 1H) , . 7.20 (s, 1H) , 7.30 (n, 3H) , 8.57. (d, 1H), 12.52 (s, 1H); MS m/z (M-H)" 50G, 508.

Ejemplo 24: 2 , 3-dicloro-N-{ l-[3-hidroxi-2- (hidroxir-et.il) propil]-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolir.-3-il} -4H-t.ieno[3, 2-b]pirrol- 5-carboxamida La hidrólisis catalizada por ácido de la acetonida del Ejemplo 23 exactamente de la misma manera que para la síntesis del Ejemplo 9 -formó el coir.puesto del título (91%) como un sólido blanco. R ^F XH 1.90 (m, 1H) , 3.10 (m, 2H), 3.29 (s, ÍH) , 3.37 (m, 2H), 3.51 (m, JH), 3.86 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H) , 4.38 (t, 1H) , 4.51 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.04 (t, 1H) , 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 3H) , 8.58 (d, 1H) , 12.49 (s, 1H) MS m/z 468 Ejemplo 25: 2-cloro-N- (l-{2-[ (2, 3-dihidroxipropil ) amino]-2-oxoetil}-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H- De una manera similar al Ejemplo 3, utilizando el ácido 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxí lico (Método 9) como el ácido carboxilico y el 3-aminopropan-l , 2-diol como la amina, el compuesto del titulo (47%) fue preparado como un sólido. RMN 1H: 3.03 (m, 2H), 3.16 (d, 1H) , 3.24 (t, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.52 (m, 1H) , 4.37 (dd, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.82 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 7.12 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (m, 2H) , 8.07 (m, 1H) , 8.56 (d, 1H), 11.93 (s, 1H) ; m/z 477, 479 Ejemplo 26: 2-cloro-N- { 1- [ 2- (metoxi ) etil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó EDCI (225 mg, 1.17 mmol) a una suspensión de 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol (Método 9, 234 mg, 1.06 mmol) y la 3-amino-l- (2-metoxietil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 12; 215 mg, 1.06 mmol) en 20 mi de DCM y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre DCM: MeOH (9:1) (100 mi) y 25 mi de agua. La capa orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM hasta DCM:MeOH (9:1)) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 42%) como un sólido amarillo. RMN XH (CDC13) 2.89 (app. t, 1H), 3.36 (s, 3H) , 3.66 (m, 3H), 4.10 (dt, 1H), 4.28 (dt, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.11 (dd, 1H), 7.28 (m, 5H) , 10.78 (amplio, s, 1H) ; MS m/z (M+Na)+ 426, 428.

Ejemplo 27: 2-cloro-N-[l- (cianometil) -2-oxo-l, 2, 3, 4- tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó EDCI (1.09 g, 5.65 mmol) a una suspensión de 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol (Método 9, 1.04 g, 5.13 mmol) y (3-amino-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il ) acetonitrilo (Método 13; 1.29 g, 5.13 mmol) en 30 mi de DCM y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre DCM : MeOH (9:1) (100 mi) y 25 mi de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM hasta DCM : MeOH (9:1)) para dar un sólido café. El sólido se trituró con 25 mi de éter dietílico a reflujo y el sólido se filtró, se lavó con 25 mi de éter dietílico y luego 25 mi de hexano, para proporcionar el compuesto del título (414 mg, 21%) como un sólido café pálido. RMN XH 3.08 (dd, 1H) , 3.23 (app. t, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H), 7.10 (s, 1H) , 7.15 (t, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.28 (d, 1H), 7.39 (m, 2H) , 8.66 (d, 1H) , 11.99 (s amplio, 1H) ; MS m/z (?-?)' 383, 385 Ejemplo 28: 2-cloro-N- { 1- [ ( 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) metil]-2-oxo-l , 2,3, 4- tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida La N-metilmorfolina (118 µ?, 1.07 mmol) y luego el cloroformiato de etilo (103 µ?, 1.07 mmol) se agregaron a la N- [1- (carboximetil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 2; 431 mg, 1.07 mmol) en THF anhidro 10 mi a 0 °C. Después de 20 minutes se agregó la N-hidroxietanimidamida (119 mg, 1.61 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días y luego a reflujo por 5 horas. Después de la evaporación hasta sequedad el residuo se suspendió en 1,4-dioxano y se calentó a reflujo por 18 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 25 mi de agua. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 50 mi de DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DC hasta DCM : MeOH (9:1)) para dar un sólido amarillo el cual se disolvió en MeOH : DCM (1:4) (100 mi) y se agitó con 300 mg de silicato macroporoso-resina depuradora de carbonato. La filtración y luego la evaporación dieron el compuesto del título (291 mg, 61%) como un sólido blanquecino. RMN XH 2.35 (s, 3H) , 3.14 (dd, 1H) , 3.30 (app. t, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.56 (d, 1H) , 7.19 (m, 4H) , 7.36 (m, 2H), 8.67 (d, 1H) , 11.98 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M+Na) + 442, 444 Ejemplo 29: 2-cloro-N-[2-oxo-l- ( lH-tetrazol-5-ilmetil ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-e-il]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La azida de sodio (178 mg, 2.73 mmol) y el clorhidrato de trietilamina (356 mg, 2.59 5 mmol) se agregaron a la 2-cloro-N- [1- (cianometil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 27; 300 mg, 0.78 mmol) en 7 mi de 1-metil-2-pirrolidinona y luego se calentaron a 150 °C por 3 horas. Después del enfriamiento la mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 50 mi de agua. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico y se extrajo con MeOH:DC (1:19) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la aplicación del material a 10 g de la columna Isolute NH2 en 10 mi de MeOH : DCM (1:9) y eluyendo con MeOH : DCM (1:9) (6 x 10 mi) . La columna se eluyó con metanol:HCl 2M en Et20:DC (5:4:45) (6 x 10 mi) y las fracciones relevantes se evaporaron para proporcionar el producto del título (246 mg, 74%) como un polvo rosa pálido. RMN 1H 3.09 (dd, 1H), 3.26 (app. t, 1H) , 4.90 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.59 (d, 1H) , 7.09 (m, 3H) , 7.19 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 11.95 (s amplio, 1H) ; MS m/z 450, 452 Ejemplo 30: 2-cloro-N- (l-{2-[(metilsufonil) aminol-2-oxoetil } -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-[tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La metansulfonamida (90 mg, 0.94 mmol) , la 4- (dimetilamino) piridina (287 mg, 2.35 mmol) y EDCI (225 mg, 1.17 mmol) se agregaron a una suspensión de la N-[l- (carboximetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 2; 315 mg, 0.78 mmol) en 50 mi de DC y se agitó por 2 días. La reacción se diluyó con MeOH : DCM (1:19) (50 mi) y se lavó con 50 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante la aplicación del material a una columna de Isolute NH2 en MeOH : DCM (1:9) (10 mi) y se eluyó con MeOH : DCM (1:9) (6 x 10 mi) y luego con MeOH:HCl 2M en Et20:DCM (5:4:45) (6 x 10 mi) y las fracciones relevantes se evaporaron para dar una goma rosada la cual se trituró con 25 mi de éter dietílico a reflujo y después del enfriamiento el producto del título (206 mg, 55%) se recolectó mediante filtración como un polvo rosado pálido. RMN lti 3.06 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H) , 4.45-4.87 (m, 6H) , 7.00 (d, 1H), 7.09 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 8.59 (d, 1H), 11.95 (s amplio, 1H), 12.17 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M+Na ) 503, 505.

Ejemplo 31: N-{1- [ (2Z) -2-amino-2- (hidroxiimino) etil]-2- oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-2-cloro-6H-tieno[2/ 3-b]pirrol-5-carboxamida El clorhidrato de hidroxilamina (181 mg, 2.60 mmol) en 5 mi de MeOH se agregó a una solución de NaO e en MeOH (10.20 mi, 0.25M) bajo una atmósfera inerte, seguida por la 2-cloro-N- [1- (cianometil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 27; 500 mg, 1.30 mmol) en 7 mi de THF y luego se agitó por 18 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 25 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto del titulo (550 mg, 100%) como un sólido café pálido. RMN XH 3.04 (dd, 1H) , 3.19 (app. t, 1H) , 4.30 (d, 1H) , 4.76 (m, 1H) , 5.39 (s amplio, 2H) , 7.02 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.25-7.33 (m, 2H) , 8.56 (d, 1H), 9.17 (s amplio, 1H) , 11.95 (s amplio, 1H), 12.05 (s amplio, 1H) ; MS m/z 418, 420.

Ejemplo 32: 2-cloro-N-{2-oxo-l-[ (5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il) metilj-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2 , 3-blpirrol-5-carboxamida La N- [1- ( (2Z) -2-amino-2- { [ (etoxicarbonil ) oxi] imino}etil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Método 14) se disolvió en 1,4-dioxano y el solvente se destiló con un baño de aceite a temperatura de 140°C. Esto se repitió 4 veces. El sólido residual se trituró con 10 mi de éter dietílico a reflujo y después del enfriamiento se filtró, se lavó con 10 mi de éter dietílico y 10 mi de hexano, para dar el producto del título (184 mg, 87% (2 pasos)) como un sólido café pálido. RMN 1H 3.04 (dd, 1H) , 3.22 (app. t, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 4.93 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.06-7.20 (m, 4H) , 7.26-7.35 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 11.92 (s amplio, 1H) , 12.54 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M-H ) " 442, 444 Ejemplo 33: N-{ 1 -[ (5-amino-l, 3 , -oxadiazol-2-il ) metil]-2- oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-}-2-cloro- 6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida 5 mi de 1,4-dioxano, la 2-cloro-N-[l- (2-hidrazino-2-oxoetil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Método 15; 300 mg, 0.72 mmol), bromuro de cianógeno (80 mg, 0.75 mmol) y 2 mi de 1,4-dioxano se agregaron a una solución de carbonato de sodio (77 mg, 0.72 mmol) en 1.7 mi de agua y se agitó por 18 horas. La mezcla se diluyó con 50 mi de acetato de etilo y 20 mi de THF y se lavó con 25 mi de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa para dar un sólido café. Este se trituró con éter dietílico a reflujo (25 mi), se filtró, se lavó con 25 mi de éter dietílico y luego en 25 mi de hexano para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 20%) como un polvo café. RMN H 2.94 (app. t, 1H), 3.31 (dd, 1H) , 4.81 (m, 1H) , 5.03 (d, 1H), 5.39 (d, 1H) , 6.99 (m, 3B) , 7.25 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 11.37 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M-H)" 441, 443.

Ejemplo 34: 2-cloro-N-{l-[2- (metiltio) etil ] -2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó EDCI (915 mg, 4.77 mmol) a una suspensión de 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol (801 mg, 3.97 mmol), 3-amino-l- [2- (metiltio) etil] -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (Método 16; 1.40 g, 3.97 mmol) y l-hidroxibenzotriazol (537 mg, 3.97 mmol) en 60 mi de DCM y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se dividió entre 100 mi de DCM y 25 mi de agua. La capa orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM hasta DCM:EtOAc (9:1)) para proporcionar el compuesto del título (660 mg, 40%) como un sólido blanco.

RMN 1ti 2.13 (s, 3H), 2.69 (t, 2H) , 3.02 (dd, 1H) , 3.13 (app. t, 1H) , 4.13 (t, 2H), 4.70 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.27-7.36 (m, 2H) , 8.51 (d, 1H), 11.92 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M-H) " 418, 420 Ejemplo 35: . 2-cloro-N-{l-[2- (metilsulfinil ) etil ] -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno [2, 3-blpirrol-5-carboxamida y Ejemplo 36: 2-cloro-N- { l-[2- (metilsulfonil ) etil]-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La oxona (701 mg, 1.14 mmol) en 12 mi de agua se agregó a la 2-cloro-N- { 1- [2- (metiltio) etil ] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 34; 462 mg, 1.10 mmol) en 12 mi de metanol y se agitó por 18 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, se lavó con 20 mi de carbonato ácido de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM hasta DCM : THF (3:2) luego DCM : MeOH (4:1)) para dar 2 sólidos amarillos. Cada sólido se trituró separadamente con .25 mi de éter dietílico a reflujo, y se filtró, se lavó con 25 mi de éter dietílico y luego 25 mi de hexano para proporcionar el compuesto del título (Ejemplo 35, 104 mg, 22% y Ejemplo 36, 230 mg, 46%) como sólidos.

Ejemplo 35: RMN XH .62 (s, 3H) , 3.05 (m, 4H) , 4.28 (m, 2H) , 4.67-4.77 (m, 1H) , 7.09 (m, ' 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.31 (m, 3H) , 8.52 (dd, 1H), 11.93 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M-H) " 434, 436.

Ejemplo 36: RMN XH 3.03 (dd, 1H), 3.09 (s,-3H), 3.16 (app. t, 1H) , 3.38-3.52 (m, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 4.67-4.77 (m, 1H) , 7.06-7.13 (m, 2H), 7.19 (s, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.24-7.37 (m, 3H), 8.52 (dd, 1H) , 11.94 (s amplio, 1H) ; MS m/z (M-H)" 450, 452 Ejemplo 37: 2, 3-dicloro-N-[l- (metoxicarbonilmetil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-4H-tieno[3 , 2-b]pirrol-5-carboxamida El 5-carboxi-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol (Método 8; 595 mg, 2.52 mmol) , HOBt (340 mg, 2.52 mmol), DCM (100 mi) y finalmente EDCI (483 mg, 2.52 mmol) se agregaron al (3-amino-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) acetato de metilo (Método 1, 590 mg, 2.52 mmol) y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se diluyó luego con 50 mi de agua y se agitó vigorosamente por 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se lavó con 2 porciones de 20 mi de éter dietilico. Después de la filtración el sólido resultante se trituró con 25 mi de éter dietilico a reflujo y después del enfriamiento el compuesto del titulo (528 mg, 46%) se recolectó nuevamente mediante filtración como un sólido blanco. RMN XH 3.10 (dd, 1H) , 3.21 (app. t, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 4.67 (d, 1H), 4.81 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 12.51 (s, 1H) ; MS m/z 452, 454.

Ejemplo 38: N-[l- (carboximetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-2, 3-dicloro-4H-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó mediante el Método descrito para el Ejemplo 2 utilizando la 2,3-dicloro-N- [1- (metoxicarbonilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 37) como material inicial. RMN XH 3.15 (m, 2H) , 4.54 (d, 1H) , 4.78 (m, 2H) , 7.06 (m, 2H), 7.21 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 8.67 (d, 1H) , 12.52 (s, 1H), 12.94 (amplio, 1H) ; S m/z 438, 440 Ejemplo 39: 2 , 3-dicloro-N- [ 1- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-4H-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida El compuesto del titulo se preparó mediante el Método descrito por el Ejemplo 8 utilizando la N-[l- (carboximetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 38) como material inicial. RMN XH 3.10 (m, 2H), 3.61 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.79 (m, 2H) , 7.05 (m, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 8.57 (d, 1H) , 12.49 (sr 1H) ; MS m/z 42 .

Ejemplo 40: 2 , 3-dicloro-N- { l-[ ( 2R) -2 , 3-dihidroxipropil]-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-4H-tienof2, 3-b]pirrol-5-carboxamida La hidrólisis catalizada por ácido de la 2,3-dicloro-N-{l-[ (2R) -2, 3-dihidroxipropil ] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 7) siguiendo el procedimiento descrito para Ejemplo 9, dio el compuesto del titulo (92%) como un sólido blanco. RMN *H 3.06 (m, 2H) ) 3.33 (m, 2H) , 3.85 (m, 3H) , 4.70 (m, 3H), 7.04 (m, 1H) , 7.24 (m, 4H) , 8.58 (2 x d, 1H) , 12.49 (s, 1H) ; MS m/z 454, 456 Ejemplo 41: 2-cloro-N-{l-[3- (dimetilamino) -2-hidroxipropil]-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida El compuesto del título mediante una secuencia de apertura de epóxido de acoplamiento de dos pasos. La formación estándar del enlace amida, análoga al Método 3 excepto que se utilizó la 3-amino-l- (oxiran-2-ilmetil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 19) como la amina y el ácido 2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxílico (Método 9) como el componente ácido, formó el compuesto del titulo como un sólido blanco el cual se utilizó sin purificación adicional. 150 mg del producto de amida cruda se disolvieron en 5 mi de etanol seguido por la adición de dimetilamina en etanol (5.0-6.0 M en etanol, 0.5 mi) y la reacción se agitó toda la noche bajo atmósfera de argón. La reacción se diluyó con 40 mi de acetato de etilo y 20 mi de carbonato ácido de sodio saturado acuoso y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna (MeOHrDCM 2:9) proporcionó 41 mg del compuesto del título como un sólido amarillo . RMN H 1.85 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.27 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H), 3.20 (amplio, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H), 4.68 (m, 1H) , 7.15 (m, 6H) , 8.48 (d, 1H) , 12.00 (s, 1H) ; MS m/z 447 Ejemplo 42: 2-cloro-N- (2-oxo-l-[ (2-oxo-l, 3-dioxan-5-il)metil]-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida El carbonildiimidazol (143 mg, 0.88 mmol) se agregó a la 2-cloro-N- { 1- [3-hidroxi-2-(hidroximetil) propil] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 22; 250 mg, 0.58 mmol) seguido por 2 mg de DMAP y la reacción se calentó a 50 °C por 4 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 50 ral de acetato de etilo y 10 mi de agua, y la capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, ácido clorhídrico acuoso 1M y salmuera. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La trituración con 15 mi de éter dietílico caliente, enfriamiento y filtración proporcionaron el compuesto del título (182 mg, 0.40 mmol, 68%) como un sólido blanco. RMN ^ 3.07 (dd, 1H) , 3.21 (t, 1H) , 4.22 (m, 5H) , 4.45 (m, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 8.50 (d, 1H), 11.95 (s, 1H); MS m/z 460, 462.

Ejemplo 43: 2-cloro-N-[l- ( 3-hidroxipropil ) -2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó TBAF (1.0 M en THF, 4.92 mi, 4.92 mmol) a la N- [ 1- (3- { [ter-butil (dimetil ) silil ] oxi } propil ) -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il ] -2-cloro-6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 20, 1.84 g, 3.56 mmol) en 15 mi de THF y la reacción se agitó por 48 horas. La reacción se apagó mediante la adición de 50 mi de acetato de etilo y 20 mi de cloruro de amonio acuoso y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título (1.24g, 3.08 mmol, 86%) como un sólido blanco. RMN *H 1.79 (m, 2H), 3.13 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 4.58 (m, 2H) , 4.73 (quintuplete, 1H) , 7.20 (m, 6H) , 8.53 (d, 1H), 11.96 (s, 1H) ; MS m/z 404 Ejemplo 44: 2-cloro-N- { l-[3- (meti lamino) -3-oxopropill-2-oxo-1 , 2 , 3, 4-tet rahidroquino.lin-3-il } - 6H-t ieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida agregó dicromato de Piridinio (329 mmol) a la 2-cloro-N- [1- (3-hidroxipropil) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 43; 100 mg, 0.248 mmol) en 3 mi de DMF y la reacción se agitó por 24 horas. La reacción se diluyó con 20 mi de acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1M, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el ácido crudo el cual se utilizó sin purificación adicional. La formación estándar del enlace amida, análoga al Método 3 excepto que se utilizó metilamina (2.0 M en THF) como la amina, dio el compuesto del titulo (65 mg, 61% en 2 pasos) como un sólido blanco. RMN XH 2.43 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 3.08 (m, 2H) , 4.12 (m, 2H), 4.70 (m, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.50 (d, 1H)', 11,92 (s, 1H) ; MS m/z 431 Ejemplo 45: 2-cloro-N-f2-oxo-l- (2-oxobutil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida La formación estándar del enlace amida análoga al Método 3 utilizando la 3-amino-l- (2-oxobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (Método 22) como la amina y el ácido 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxílico (Método 9) como el componente ácido, formó el compuesto del titulo (56%) como ,un sólido blanco. RMN XH 0.95 (t, 3H), 2.58 (in, 2H) , 3.04 (dd, 1H), 3.19 (t, 1H), 4.73 (m, 2H) , 4.94 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.05 (m, 2H), 7.24 (m, 3H) , 8.52 (d, 1H) , 11.90 (s, 1H) ; MS m/z 416, 418 Ejemplo 46: 2-cloro-N-[l- (2-hidroxibutil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó borohidruro de sodio (13.7 mg, 0.36 mmol) a una solución de la 2-cloro-N- [ 1- (2-hidroxibutil ) -2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-i 1 ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 45, 100 mg, 0.24 mmol) en 10 mi de metanol y la reacción se agitó por 1 hora. La reacción se apagó mediante la adición de 5 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El sólido crudo se trituró con 5 mi de éter dietilico y el producto (75 mg, 75%) se recolectó mediante filtración y se aisló como una mezcla 2:1 de los diastereoisómeros . RMN XH 0.90 (m, 3H), 1.38 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.71 (m, 2H), 4.03 (m, 1H) , 4.75 (m, 2H) , 7.04 (t, 1H) , 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (m, 3H) , 8.48 (d, 1H) , 11.95 (s, 1H) ; MS m/z 418 Ejemplo 47: 2, 3-dicloro-N-[ ( 6S) -7-oxo-5, 6, 7 , 8- tetrahidroimidazofl , 2-alpirimidin-6-il1-4H-tienof3 , 2-b]pirrol-5-carboxamida Se agregaron 2 mi de TFA a una solución de la ( 6S ) -6- (tritilamino) -5, 6-dihidroimidazo [1,2-a] pirimidin-7(8H)-ona (Método 23, 400 mg, 1 mmol) en 20 mi de DCM y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida para proporcionar la ( 6S ) -6-amino-5 , 6-dihidroimidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-7 ( 8H) -ona que se utilizó cruda en la siguiente etapa. Se agregó HOBT (135 mg, 1 mmol) a una solución del ácido 2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il-2-carboxilico (Método 8; 236 mg, 1 mmol) y Di PEA (0.52 mi, 3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. Se agregó luego EDCI (210 mg, 1.1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente a 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró para proporcionar un sólido amarillo, el cual se lavó con metanol para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (202 mg, 55%). RMN XH 3.97 (t, 1H) , 4.35 (dd, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) , 8.64 (d, 1H) , 11.21 (s amplio, 1H) , 12.51 ,(s amplio, 1H) ; S m/z 370.

Ejemplo 48: 2, 3-dicloro-N- (2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-l , 5-naftiridin-3-il) -4H-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida La trietilamina (404 mg, 4 mmol), HOBT (148.5 mg, 1.1 mmol), ácido 2 , 3-dicloro~4H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol-5-carboxilico (Método 8, 23 mg, 1.0 mmol) y diclorhidrato de 3-amino-3, 4-dihidro-l, 5-naftiridin-2 (1H) -ona (Método 25, 234 mg, 1.0 mmol) se disolvieron en 20 mi de dimetilformamida . Se agregó luego EDCI (210 mg, 1.1 mmol.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un pequeño volumen y se diluyó con 50 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con 2 porciones de 10 mi de metanol y éter y se secó a vacio a 50°C para dar el compuesto del titulo (237 mg, 71%) . RMN ~lE 3.1-3.4 (m, 2H) ; 4.85 (m, 1H) ; 7.2 (m, 3H) ; 8.1 (d, 1H); 8.6 (d, 1H) ; 10.44 (s, 1H); 12.48 (s, 1H) MS m/z 379.

Ejemplo 49: 2-cloro-N- (2-oxo-l ,2,3, 4- te rahidro- , 7-na tiridin-3-il) -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida DIPEA (297 mg, 2.3 mmol), HOBT (128 mg, 0.95 mmol), ácido 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxí lico (Método 9, 154 mg., 0.767 mmol) y la 3-amino-3, -dihidro-1, 7-naftiridin-2 (1H) -ona (Método 28, 300 mg, 0.767 mmol) se suspendieron en 10 mi de DCM. Se agregó luego EDCI (183 mg, 0.95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de 25 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y 2 porciones de 25 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido café claro el cual se lavó con 20 mi de metanol y se secó para dar el compuesto del título (45mg, 17%) .

Ejemplo 50: N- ( 6-fluoro-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxaniida Et3N (184 µ?, 1.32 mmol) , HOBT (89 mg, 0.66. mmol), monoclorhidrato de 3-amino-6-fluoro-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona (CAS Reg. No: 82420-54-0) (143 mg, 0.66 mmol), y EDAC (127 mg, 0.66 mmol) se agregaron a una solución del ácido 2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxilico (133 mg, 0.66 mmol) en 3.5 mi de DMF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas, y luego se vacio en 50 mi de agua. Esta se agitó vigorosamente por aproximadamente 10 minutos y se filtro. El precipitado recolectado se lavó con agua y se secó a vacio a 40°C, para dar el compuesto del titulo (203 mg, 84%) como un sólido amorfo. RMN XH 3.12 (m, 2H) , 4.71 (m, 1H) , 6.89 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 7.10 (s.lH), 7.13 (dd, 1H) , 7.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 10.37 (s, 1H) , 11.95 (s, 1H) ; MS m/z 364, 366.

Ejemplo 51: N- ( 6-Metoxi-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Este Ejemplo se realizó mediante el proceso del Ejemplo 50, utilizando el monoclorhidrato de 3-amino-3, 4-dihidro-6-metoxi-2 (1H) -quinolinona (CAS Reg No: 35287-38-8) y el ácido 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxílico (Método 9) . RMN :H 3.03 (dd, 1H) , 3.09 (t, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 4.68 (m, 1H), 6.82 (m, 3H) , 7.09 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.92 (s, 1H) ; MS m/z 376, 378.

Métodos Método 1 (3-amino-2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-l (2H-il) acetato de metilo Se agregó hidruro de Sodio (al 60% en aceite, 2.52 g, 63.0 mmol) al clorhidrato de 3-amino-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (J. Med. Chem. , 28, 1985, 1511- 16; 5.0 g, 25.2 mmol), en 100 mi de DMF anhidra a 0 °C en un periodo de 5 minutos, manteniendo la temperatura interna a <10°C. La reacción se agitó por 30 minutos adicionales antes de la adición de bromoacetato de metilo (2.85 mi, 30.2 mmol), luego se agitó por 60 minutos adicionales. La reacción se apagó mediante la adición de 5 mi de HCl acuoso 1M y los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en 250 mi de DC y se lavó con 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado ¦ y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del titulo (5.89 g, 25.2 mmol) como una pasta amarilla que se utilizó sin purificación adicional. RMN XH 2.21 (s amplio, 2H) , 2.78 (d, 1H) , 2.97 (dd, 1H) , 3.47 (dd, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 4.55 (d, , 1H) , 4.78 (d, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 7.23 (m, 2H) ; MS m/z H+ 235.

Método 2 3-amino-l- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil ) -3, 4- dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se agregó hidruro de Sodio (al 60% en aceite, 191 mg, 4.70 mmol) al clorhidrato dé 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16, 450 mg, 2.27 mmol), en 6 mi de DMF anhidra a 0 °C en un periodo de 5 minutos manteniendo la temperatura interna a <10°C. La reacción se agitó por 30 minutos adicionales antes de la adición del metansulfonato de (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il)metilo (J. Med. Chem. 35, 1992, 1650-62; 528 mg, 2.50 mmol) y la reacción se calentó luego a 80°C por un periodo de 5 horas. La reacción se enfrió luego y se evaporó antes de la adición de 20 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH:DCM 1:19) para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 53%) como un aceite incoloro . RMN H 1.33 (s, 3H) , 1.40 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 1.96 (s amplio, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.82 (m 1.5H), 4.08 (m, 1.5H), 4.33 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 7.23 (m, 3H) ; MS m/z MH+ 277.

Método 3 N-{1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilmetil ) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il}-2-cloro-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida) El 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol (Método 9; 243 mg, 1.20 mmol), HOBT (178 mg, 1.32 mmol), 10 mi de DMF anhidra y. finalmente EDCI (252 mg, 1.32 mmol) se agregaron a la 3-amino-l- [ (2, 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il ) metil ] -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (Método 2, 330 mg, 1.20 mmol) y la reacción se agitó por 18 horas. La reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 50 mi de ácido clorhídrico acuoso 1M, y la capa orgánica se lavó adicionalmente con 30 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 30 mi de salmuera. La capa orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo :hexanos 1:2) para proporcionar el compuesto del título (382 mg, 69¾) como un sólido blanco. RMN XH 1.32 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), 2.88 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.78 (app. t, 1H) , 3.90 (dd, 0.5H), 4.04 (dd, 0.5H), 4.14 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H), 4.68 (m, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H) , 10.94 (s amplio, 1H) ; MS m/z MNa+ 482, 484.

Método 4 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3, 2-b]pirrol Una solución metanólica de metóxido de sodio (28%) (5 mi, 25.9 mmol) se diluyó con 5 mi de metanol y se enfrió a -25°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-2-tienilcarboxaldehído (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol) y azidoacetato de metilo (3.0 g, 26.1 mmol) en 20 mi de metanol, manteniendo la temperatura a -25°C. Después de la terminación de la adición, la solución se dejó calentar hasta 5°C en un periodo de aproximadamente 16 horas. La solución se agregó a 250 mi de cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a 0°C. El residuo se recogió en 30 mi de xileno y esta solución se agregó gota a gota a 120 mi de xileno bajo reflujo. La solución se calentó a reflujo por 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. El compuesto del titulo se purificó mediante una mezcla de cristalización (acetato de etilo/isohexano) y cromatografía sobre una columna Bond eluyendo con un solvente graduado de 5-50% de acetato de etilo en isohexano ( 640 mg, 40%) . RMN lti (CDC13) 9.1 (1H, amplio), 7.1 (2H, s), 3.9 (3H, s); m/z 214.3.

Métodos 5 y 6 Se elaboraron los siguientes compuestos mediante el proceso del Método 4 utilizando los materiales iniciales apropiados . 1 Aldehido: DE 2814798 2 Aldehido: Gronowitz et al. Tetrahedron Vol.32 1976 p.1403 Método 7 5-carboxi-3-cloro-4H-tieno[3 , 2-b]pirrol El 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol (Método 4; 0.61 g, 2.83 mmol) se recogió en 10 mi de metanol y se calentó a reflujo. Se agregó en porciones hidróxido de litio acuoso (2.0. M, 3.0 mi, 6.0 mmol) en 45 minutes. La mezcla se calentó a reflujo por 30 minutes antes de ser enfriada y concentrada. Se agregaron 20 mi de agua y la solución se neutralizó utilizando ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 3.0 mi) . La solución se extrajo utilizando acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.57 g, 100%) . N 1tt 12.4 (1H, amplio), 7.4 (1H, s), 7.0 (1H, s); m/z 200.3.

Métodos 8 y 9 Los siguientes compuestos fueron elaborados mediante el proceso del Método 7 utilizando los materiales iniciales apropiados.

Método Compuesto NMR M/z SM 8 7.0 (1H, s) 234.2 Método 5 Q H ¾ Método 10 3-amino-l-[2- (dimetilamino) etil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se .agregó hidruro de- sodio (al - 60% en - aceite, 70.5 mg, 1.75 mmol) al clorhidrato de 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona (100 mg, 0.50 mmol), en 2 mi de DMF anhidra a 0°C en periodo de 5 minutos. La reacción se agitó por 30 minutos adicionales antes de la adición del clorhidrato del cloruro de 2- (dimetilaminoetilo) (80 mg, 0.55 mmol) y la reacción se calentó luego a 80°C por un periodo de 5 horas. La reacción se enfrió luego y se evaporó antes de la adición de 20 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó y el residuo se utilizó sin purificación adicional. RMN XH 1.25 (s, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 2.56 (m, 2H) , 2.81 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 7.15 (m, 4H) ;MS m/z 234 Método 11 3-amino-1-[ (2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il ) metil-3, 4 -dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona El compuesto del titulo se preparó en un método análogo al Método 10 utilizando el metansulfonato de (2,2-dimetil-1 , 3-dioxan-5-il ) metilo [CAS número de registro 131372-64-0] como el electrófilo. RMN XH 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H) , 1.74 (s, 2H) , 2.21 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H) , 3.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H) , 4.15 (m, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H) ; MS m/z 291 Método 12 3-amino-l- ( 2-metoxietil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Se agregó hidruro de sodio (al 60% en aceite, 321 mg, 8.03 . mmol) al clorhidrato de 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (J. Med. Chem. , 28, 1985; 1511-16; 759 mg, 3.82 mmol) en 10 mi de DMF anhidra a 0 °C por un. periodo de 5 minutos.. Después de 1 hora se agregó éter metílico dj 2-b omoet.ilo (0.40 mi, 4.20 mmol) y la agitación se mantuvo por 18 horas. La reacción se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó 20 mi de carbonato de potasio acuoso saturado. La^ capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 50 mi de DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM hasta DCM: MeOH (4:1)) para proporcionar el compuesto del título (654 mg, 78%) como un aceite café. RMN 1H (CDC13) 1.82 (s amplio, 2H) , 2.85 (app. t, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H) , 3.61 (m, 3H), 4.02 (dt, 1H), 4.24 (dt, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.19 (m, 2H) , 7.27 (t, 1H) .

Método 13 3-amino-l- ( 2-cianometil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (IH) -ona Se agregó hidruro de sodio (al 60% en aceite, 2.74g, 68.5 mmol) al clorhidrato de 3-amino-3,4-dihidroquinolin-2 (IH) -ona (J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16, 6.47g, 32.6 mmol) en 70 mi de DMF anhidra a 0°C en un periodo de 5 minutos. Después de 1 hora la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 2 horas, luego se enfrió en un baño de hielo antes de que se agregar bromoacetonitrilo (2.28 mi, 32.68 mmol). La mezcla se calentó nuevamente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La reacción se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con 20 mi de carbonato de potasio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con DCM:MeOH (19:1) (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM hasta DCM:MeOH (9:1)) para proporcionar el compuesto del título (5.28 g, 81%) como un aceite café. RMN JH (CDC13) 1.79 (s amplio, 2H), 2.90 (app. t, IH) , 3.11 (dd, IH), 3.65 (dd, IH), 4.68 (d, IH) , 5.03 (d, IH) , 7.05 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H) ; MS m/z 202.

Método 14 N- [ 1- ( (2Z) -2-amino-2-{ [ (etoxicarbonil) oxi]imino}etil ) -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-2-cloro-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó cloroformiato de etilo (60 µ?, 0.63,' mmol ) a una suspensión de la N- { 1- [ ( 2Z ) -2-amino-2- (hidro iimino) etil] -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 31; 200 mg, 0.48 mmol) en 1 mi de piridina anhidra bajo una atmósfera inerte, luego se agitó con calentamiento a 100°C por 30 minutes. Después del enfriamiento se agregaron 10 mi de THF seguido por 50 mi de acetato de etilo y 20 mi de HC1 1M. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un aceite anaranjado claro. Este se utilizó en la siguiente etapa sin caracterización o purificación.

Método 15 2-cloro-N-[l- ( 2-hidrazino-2-oxoeti 1 ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregó el monohidrato de hidrazina (1 mi, 20.6 mmol) a una suspensión del [3- { [ (2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-il) carbonil] amino } -2-oxo-3, 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il] acetato de metilo (Ejemplo 1); 221 mg, 0.53 mmol) en 10 mi de etanol y se calentó a reflujo por 20 horas.. Después del enfriamiento la mezcla se concentró .bajo presión reducida y se agregaron 20 mi de agua, y el precipitado blanco se filtró y se secó a vacio para dar el producto del titulo (169 mg, 76%) como un sólido blanquesino . RMN XH (dd, 1H), 3.18 (app. t, 1H) , 4.25 (s amplio, 2H) , 4.33 (d, 1H), 4.69 (d, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H), 8.52 (d, 1H) , 9.29 (s amplio, 1H) , 11.67 (s amplio, 1H); MS m/z 418, 420.

Método 16 3-amino-l- [2- (metiltio) etil-3 / 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Preparado mediante un método análogo a la 3-amino-1- ( 2-metoxietil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 12) utilizando el sulfuro de 2-cloroetilmetilo en vez del éter metílico de 2-bromoetilo para dar el producto del título como una goma café claro. RMN XH 2.13 (s, 3H), 2.66 (t, 2H) , 2.73 (app. t, 1H) , 2.9-6 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H) , 4.09 (t, 2H),7.01(t, 1H) , 7.14 (d, 1H), 7.23 (m, 2H).

Método 17 2, 3-dicloro-N-{l- [ (2R) -2, 3-dihidropropi 1-2-oxo-l , 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-3-il}-4H-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida La formación estándar del enlace amida, análoga al Método 3 excepto que se utilizó la 3-amino-l- [ (2R) -2, 3-dihidroxipropil] -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (Método 18) como la amina y el ácido 2 , 3-dicloro-4H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol-5-carboxílico como el componente ácido, formó el compuesto del titulo como un sólido blanco. RMN *H 1.23 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 3.71 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 4,72 (m, 1H), 7.05 (t, 1H) , 7.20 (s„ 1H), 7.31 (m, 3H), 8.60 (d, 1H) , 12.49 (s, 1H) ; MS m/z 456.

Método 18 3-amino-l- { [ (4R) , 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il ] metil}-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Preparado de acuerdo al Método 2 utilizando el metansulfonato de [( 4S) -2, 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il]metilo (J. Org. Chem, 64, 1999 6782-6790) para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDC13) 1.42 (m, 6H) , 2.99 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.83 (m, 1.5H), 4.11 (m, 1.5H), 4.38 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 7.26 (d, 3H) .

Método 19 3-amino-4- (oxiran-2-ilmetil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona El compuesto del título se preparó en un método análogo al Método 1 utilizando tosilato de glicidilo como el electrófilo.

RMN H 2.70 (m, .1.5H), 3.25 (m, 4 H } , 4.12 (dd, 0.5 H) , 4.32 (dd, 0.5H), 4.70 (dd, 0.5H), 7.20 (m, 4H) ; MS m/z 219 Método 20 N-[l- (3-{[ter-butil (dimetil) silil] oxi}propil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il]-2-cloro-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida La formación estándar del enlace amida, análoga al Método 3 excepto que se utilizó la 3-amino-l- (3- { [ ter- butil (dimetil) silil ] oxi }propil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona, (Método 21) como la amina y el ácido 2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxílico como el componente ácido, formó el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H 0.00 (s, 6H), 0.87 (s, 9H) , 1.85 (m, 2H), 2.79 (t, 1H), 3.60 (m, 3H), 4.05 (m, 2H) , 4.56 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.02 (t, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 10.47 (s, 1H) ; MS m/z 518 Método 21 3-amino-l- ( 3- ( ter-butil (dimetil ) silil ] oxi}propil ) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona compuesto del título se preparó en un método análogo al Método 1 utilizando el ( 3-bromopropoxi ) ( ter-butil ) dimetilsilano como electrófilo. RMN *? 0.00 (s, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 1.75 (s, 2H) , 1.83 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H) , 3.48 (dd, 1H) , 3.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.96 (t, 1H) , 7.16 (m, 3H) ; MS m/z 335 Método 22 3-amino-l- (2-oxobutil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona El compuesto del título se preparó en un método análogo al Método 1 utilizando la l-bromo-2-butanona como electrófilo. RMN JH 1.14 (t, 1H), 1.84 (amplio, 2H) , 2.55 (q, 2H) , 2.93 (m, 1H), 3.12 (dd,' 1H) , 3.67 (dd, 1H) , 5 4.49 (d, 1H) , 4.92 (d, 1H), 6.61 (d, 1H) , 7.03 (t, 1H) , 7.20 (t, 2H) ; MS m/z 233 Método 23 ( 6S) -6- ( tritilamino ) -5, 6-dihidroimidazo[l , 2-¿z]pirimidin-7- (8H) -ona Se agregaron 250 mg de Pd/C al 10% a una solución de 3- (2-nitro-lH-imidazol-l-il) -N-tritil-L-alaninato de metilo (Método 24, 1.2 g, 2.6 mmol) en 100 mi de etanol y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se calentó a reflujo por aproximadamente 2 horas. Después del enfriamiento los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.04 g, 100%) como un sólido blanco. RMN aH 2.63 (dd, 1H) , 3.30 (t, 1H) , 3.58 (dd, 1H) , 4.13 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.23 (m, 9H) , 7.35 (ra, 6H) MS m/z 395.

Método 24 3- (2-nitro-lH-imidazol-l-il) -N-tritil-L-alaninato de metilo Se agregó di-isopropilazodicarboxilato (1.3 mi, 6.6 mmol) gota a gota a una solución de 2-nitroimidazol (1.0 g, 9 mmol), éster metílico de N-tritil-L-serina (2.0 g, 6 mmol) y trifenilfosfina (1.73g, 6.6 mmol) en 100 mi de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato- de etilo : isohexano 1:19) para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 44%) como un sólido blanco. RMN H 3.08 (s, 3H), 3.16 (d, 1H) , 3.69 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.15 (m, 15H) , 7.33 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) ; MS m/z (M+NH4) + 479.

Método 25 diclorhidrato de la 3-amino-3, 4-dihidro-l, 5-naftiridin-2 (1H) -ona El (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l / 5-naftiridin-3-il)carbamato de ter-butilo (Método 26, 263 mg, 1 mmol) se disolvió en 10 mi de DCM y se trató con HC1 4M en 10 mi de dioxano. Después de agitar a temperatura ambiente por 30 minutos, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida el residuo se trituró con 20 mi de éter, para dar un sólido blanco que se recolectó mediante filtración, se lavó con éter y se secó (234 mg, 100%) . RMN 1ti 3.4 (m, 1H) ; 3.4 (m, 1H) ; 4.5 (m, 1H) ; 7.5 (m, 2H) ; 8.3 (d, 1H); 8.75 (bs, 3H) ; 11.18 (s, 1H) MS m/z 164 Método 26 (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l , 5-naftiridin-3-il ) carbamato de ter-butilo El 2- [ (ter-butoxicarbonil ) amino] -3- ( 3nitropiridin-2-il ) acrilato de metilo (mezcla 4:1 de isómero Z/E) (Método 27, 1.1 g, 3.4 mmol) se disolvió en etanol y se agregó catalizador de paladio al 10% sobre carbono (250 mg) . La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 12 horas. Después de eliminar el catalizador mediante filtración a través de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 20 mi de metanol y se trató con una solución 0.5M de metóxido de sodio en 8 mi de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se diluyó con 100 mi de agua y se extrajo con 2 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 2 porciones de 50 mi de agua y 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco (528 mg, 59%) RMN XH 1.4 (s, 9H); 3.1 (m, 2H) ; 4.3 (m, 1H) ; 7.0 (bd, 1H) ; 7.2 (m, 2H); 8.1 (t, 1H) 10.26 (s, 1H) ; MS m/z 208.

Método 27 2- [ (ter-butoxicarbonil ) amino]-3- ( 3nitropiridin-2- il) acrilato de metilo [(ter-butoxicarbonil ) amino] (dimetoxifosforil ) acetato de metilo (1.33g , 4.46 mmol) se disolvió en 20 mi de THF anhidro y se enfrio a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó tetrametilguanidina (490 mg, 4.26 mmol) y la solución se agitó a -78°C por 10 minutos adicionales. Se agregó luego gota a gota una solución de 3-nitropiridin-2-carbaldehido (Tetrahedron vol .54 (1998) p 6311) (618 mg, 4.06 mmol) en 5 mi de THF anhidro. Después de agitar la solución por 2 horas, a -78CC (50ml) se diluyó con 150ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 2 porciones de 20 mi de agua y 20 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (DCM) para dar el compuesto del titulo como una mezcla 4:1 de isómeros Z/E (l.lg, 84%). RMN H 1.4 (s, 11.25H); 3.6 (s, 0.75H); 3.8 (s, 3H) ; 6.7 (s, 1H); 6.9 (s, 0.25H); 7.45 (m, 0.25H), 7.6 (m, 1H) ; 8.37 (d, 0.25H); 8.5 (d, 1H) ; 8.7 (d, 0.25H); 8.9 (d, 1H) ; 9.8 (s, 0.25H); 10.3 (s, 1H) ; MS m/z 322 Método 28 3-amino-3, -dihidro-1 , 7-naftiridin-2 (1H) El (2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-l , 7-naftiridin-3-il) carbamato de ter-butilo (Método 29, 284 mg) se disolvió en 10 mi de DCM y se trató con 5 mi de ácido trifluoroacético . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con 20 mi de éter, para dar un sólido café claro el cual se recolectó mediante filtración, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del titulo (346 mg, 82%) como una sal de bis- rifluoroacetato . RMN ^ 3.2 (m, 2H); 4.3 (m, 1H) , 7.4 (d, 1H) ; 8.2 (s, 1H) ; 8.25 (d, 1H); 8.6 (b, 3H) ; 11.0 (s, 1H) Método 29 (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 7-naftiridin-3-il) carbamato de ter-butilo El 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3- ( 3nitropiridin-4-il ) acrilato de ter-butilo (mezcla de 10:1 de isómeros Z/E) (Método 30, 1.57 g . , 4.83 mmol) se disolvió en etanol y se agregó 250mg del catalizador de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 6 horas. Después de eliminar el catalizador mediante filtración a través de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo el cual se purificó mediante cromatografía en columna (Eluyente DCM/metano gradiente 0-10%) para dar el compuesto del título (284 mg, 22%) . RMN XH 1.4 (s, 9H); 3.0 (m, 2H) ; 4.2 (m, 1H) ; 7.0 (d , 1H) ; 7.2 (d, 1H) ; 8.1 (m, 2H) ; 10.36 (s, 1H) ; MS m/z 264.

Método 30 2- [ ( ter-butoxicarbonil ) amino]-3- ( 3nitropiridin-4-il ) acrilato de metilo El [(ter-butoxicarbonil ) amino] (dimetoxifosforil ) acetato de metilo (1.73 g, 5.82 mmol) se disolvió en 20 mi de' THF anhidro y se enfrió a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó tetrametilguanidina (638 mg, 5.55 mmol) y la solución se agitó a -78°C por 10 minutos adicionales. Se agregó luego gota a gota una solución de 3-nitroisoni.cotinaldehído (Método 31, 804 mg, 5.29 mmol) en 5 mi de THF anhidro. La solución rojo profundo resultante se agitó por 2 horas a -78°C, luego se vació en una mezcla de 100 mi de acetato de etilo y 50ml de agua. La capa orgánica se separó, se lavó con 2 porciones de 50 mi de agua, 25 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo : isohexano 1:1) para dar el compuesto del título como una mezcla 10:1 de los isómeros Z/E (1.57 g, 92%) . RMN *H 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 0.9H); 3.55 (s, 0.3H); 3.8 (s, 3H); 6.6 (s, 0.1H); 7.2 (s, 1H) ; 7.25(d, 0.1H); 7.5 (d, 1H); 8.75 (d, 0.1H); 8.8 (s, 1.1H); 8.85 (d, 1H) ; 9.2 (s, 0.1H); 9.25 (s, 1H) ; MS m/z 322.

Método 31 3-nitroisonicotinaldehído La 4-metil-nitropiridina (1.43 g, 10.36. mmol) se disolvió en 5 mi de DMF anhidra y se agregó el dimetil acetal de la dimetilformamida (2.0 g, 16.8 mmol) . La mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 140°C por 2 horas y luego se evaporó bajo presión reducida para dar la ( E ) -N, -dimetil-2- ( 3-ni tropiridin- -il ) etilenamina como un sólido rojo oscuro. Este se agregó en una sola porción a temperatura ambiente a una solución agitada de peryodato de sodio (6.61 g, 31 mmol) en 100 mi de THF/agua 1:1. Después de agitar por 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se agitó y el sólido se lavó con 100 mi de acetato de etilo. Los lavados se combinaron con el filtrado y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 100 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y 100 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido café el cual se purificó mediante cromatografía en columna (DCM) para dar he compuesto del título. (960 mg, 61%) . RMN XH 7.8 (d, 1H) ; 9.15 (d, 1H) ; 9.4 (s, 1H) ; 10.4 (s, 1H)

Claims

REIVINDICACIONES (1) en donde: _ es un enlace sencillo o doble; X es N o CH; R4 y R5 conjuntamente son cualquiera de -S-C ( R6) =C (R7) - ó C (R7) =C (R6) -S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es fenilo o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2 ; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2Sulfamoilo, -S (O) b ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A, a los cuales éstos están enlazados, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno, y que están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos metilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo o carboxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos carboxilo) , ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heterociclilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8, y los grupos de las fórmulas B y B' :

(B) (B-) en donde y es 0 ó 1; t es 0, 1, 2 ó 3 y u es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y de 6 miembros y derivados de mono-y di-metilo de los mismos, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2) , -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C (=N-OH) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (=N-OH) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -C(=N-OH) H (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) z, -C(=N-OH) (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono) 2, -COCOOR9, -C (O) N (R9) R10) , -NHC(0)R9, -C (O) NHS02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10) NS02-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- y -COOR9; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) , ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heterociclilo y heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y heterociclilo; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos átomos de carbono adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CH2-O- pueden ser reemplazados por un metilo; R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2, 3-dicloro-5- [N- (2-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil] - H-tieno [3,2-b]pirrol; ii) 2 -cloro- 5- [N- ( 2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil ] -6H- tieno [ 2 , 3-b] pirrol ; o iii) 2-cloro-5- [N- ( l-metil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinol-3-il) carbamoil] -6H-tieno [2, 3-b]pirrol
2. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1; en donde R3 se seleccionan de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo 2 , -oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y 1, 2 , -oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R9 y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) , ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , arilo, heterociclilo y heterociclil ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillos opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o el anillo puede estar opcionalmente sustituido' sobre d.os átomos de carbono adyacentes con -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CH2-O- puede ser reemplazado con un metilo; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metilo de los mismos, arilo, heterociclilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b-, (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2) , N-(OH)CHO, -C (=N-OH) H2, -C (=N-0H) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (=N-OH) N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -C (=N-OH) NH (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono), -C (=N-OH) ( cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) 2, -COCOOR9, -C (0) N (R9) (R10) , -NHC(0)R9, C (0) NHS02 (alquil de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- y -C00R9; R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2 , 3-dicloro-5- [N- ( 2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil ]-4H-tieno[3,2-b]pirrol; ii) 2-cloro-5- [N- (2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil] -6H-tieno[2,3-b]pirrol; o iii) 2-cloro-5-[N- ( l-metil-2-oxo-l , 2,3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil ] - 6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol
3. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde R3 se selecciona de ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 de los grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, fenilo, 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-ilo; 2 , 2 , -dimetil- 1 , 3 , -dioxan- 4-ilo ; 2,2,-dimetil-l , 3-dioxan-5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrotienilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), C (0) N (R9) (R10) , -C00R9, -C(0)NHS02Me, -C (=N-0H) NH2, -C(=N-0H) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-0H)N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 y -NHS02R9; R9 y Ria se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R13 (en donde R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxilo) ; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono con 1 ó 2 grupos hidroxilo o grupos carboxilo) , o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre los dos anillos adyacentes por -0-CH2-0-para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0 pueden ser reemplazados por un metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: 2-cloro-5-[N- ( 1-metil-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol .
4. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, en donde R3 se selecciona de ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R8 se selecciona independientemente de hidroxilo, 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo, 1, 2, 4-oxadíazolil, 1, 3, -oxadiazolilo, tetrazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tetrazolilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), -C (O) N (R9) (R10) , -COOR9, -C (O) NHS02Me, C- (=N-OH) H2 R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con R13 (en donde R13 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxilo) ; o R9 y R10 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4 a 6 miembros seleccionados de piperidina, 4-hidroxipiperidina , pirrolidina, 3,4-dihidroxipirrolidina y el dimetilacetal de la 3,4-dihidroxipirrolidina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: 2-cloro-5-[N- ( 1-metil-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinol-3-il ) carbamoil]-6H-tieno[2, 3-b]pirrol.
5. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, en donde R4 y R5 conjuntamente son -S- (R6) =C (R7) - o una sal armacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R4 y R5 conjuntamente son -C (R7) =C (R6) -S- o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, en donde X es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X es N, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, en donde A es fenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es heteroarileno, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
11. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, en donde =- ^n_nr_r es un enlace sencillo, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo
12. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, el cual es cualquiera de: 2-cloro-N- [ 1-metoxicarbonilmetil ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il]-6H-tieno [2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida ; N- [1- (carboximetil ) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- [1- (carbamoilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-[l- (N, N-dimetilcarbamoilmetil) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ 1-N-metilcarbamoilmetil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6i-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- (N-hidroxicarbamoilmetil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il] -Sff-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [N- ( 2-hidroxietil ) carbamoilmetil ] -2-oxo-1,2,3, 4-te rahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2, 3-b]pir ol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ 1- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol-5-ilcarboxamida; 2-cloro-N- [1- (2, 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -6H-tieno [2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ 1- [ ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4 (S) -il ) metil ] -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3 (R, S) -il}-6H-tieno[2, 3-b]pi rrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ 1- (2 (S) , 3-dihidroxipropil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3 (R,S) -il ] -6H-t ieno [ 2 , 3-b ] pirrol-5-ca boxamida; 2-cloro-N- [1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan- 4 (R) -ilmetil) -2-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-3 (R, S ) -i 1 ] -6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [1- (2 (R) , 3-dihidroxipropil ) -2-oxo-l, 2 , 3, 4- tetrahidroquinolin-3 (R,S)-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida 2-cloro-N- { 1- [2- (4-hidroxipiperidin-l-il) -2-oxoetil] -2-oxo- 1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ 1- [N- (1, 3-dihidroxiprop-2-il ) carbamoilmetil ] -2-oxo-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il}-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [N- ( 2-metoxietil ) carbamoilmetil] -2-oxo- 1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (l-{2- [ (3a, 6a-cis) -2, 2-dimetiltetrahidro-5H- [1, 3]dioxolo [4, 5-c] pirrol-5-il] -2-oxoetil } -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (l-{2-[(cis)-3,4-dihidroxipirrolidin-l-il]-2-oxoetil } -2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N-{ 1- [2- (dimeti lamino) etil ] -2-oxo-l , 2,3,4-tetra idroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ 1- [ ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il ) metil ] -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { 1- [3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propil ] -2-oxo-1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirro1-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{l- [ ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-il ) metil ] -2-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } - H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N-{l-[3-hidroxi-2-( hidroximetil) ropil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [ 3 , 2-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (l-{2- [ (2, 3-dihidroxiprppil ) amino] -2-oxoetil } -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il ) ß?-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l-[2- (metoxi) etil ] -2-oxo-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-6] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [1- (cianometil ) -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin- 3-il ] -6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [ ( 3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) metil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [2-oxo-l- ( lH-tetrazol-5-ilmetil ) -1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] - 6H-tieno [ 2 , 3-b ] pir ol-Searboxamida ; 2-cloro-N- ( 1- { 2- [ fmetil sul fonil ) amino] -2-oxoetil } -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5 carboxamida ; N- { 1- [ (2Z) -2-amino-2- (hidroxiimino) etil ] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5 carboxamida ; 2-cloro-N- { 2-oxo-l- [ ( 5-oxo- , 5-dihidro-l , 2 , -oxadiazol-3 il)metil] -1,2,3, -tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{l-[ (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) metil ] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -2-cloro-6H-tieno[2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [2- (metiltio) etil] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l-[2- (metilsulfinil ) etil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il }-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l-[2- (metilsulfonil ) etil] -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ 1-metoxicarbonilmetil ) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida; N- [1- (carboximetil) -2-oxo-l, 2,3, -tetrahidroquinolin-3-il ] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [1- (2-hidroxietil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ] -4H-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{l- [ (2R) -2 , 3-dihidroxipropil ] -2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-3-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- { 1- [ 3- (dimeti lamino) -2-hidroxipropil ] -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [ 2, 3-b]pirrol-Searboxamida ;: 2-cloro-N- { 2-oxo-l- [ (2-oxo-l, 3-dioxan-5-il)metil] -1,2,3,4-tetrahidroquinol in-3-il }-6H-tieno[2, 3-blpirrol-5-carboxamida ; 2-cloro-N- [1- ( 3-hidroxipropil) -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il ]-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{l- [3- (ineti lamino) -3-oxopropil] -2-oxo-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5^ carboxamida; 2-cloro-N- [2-oxo-l- (2-oxobutil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinoli - 3-il]-6H-tieno[2,3-b] pirrol-5-carboxamida, 2-cloro-N- [1- (2-hidroxibutil) -2-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidroquinolin-3-il ]-6H-tieno[2, 3-b] pirro1-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N- [ ( 65) -7-oxo-5, 6, 7 , 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 2-a ] pirimidin-6-il ]-4H-tieno[3, 2-b] pirrol-5-carboxamida ; 2, 3-dicloro-N- (2oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l , 5-naftiridin-3-il)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- (2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l , 7-naftiridin-3-il)-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- f 6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) -6H-tieno [2,3-b] pirrol-5-carboxamida y N- ( 6-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-3-il ) -6H-tieno [2, 3-b) ]pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso como un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un humano, mediante terapia.
15. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso como un medicamento.
16. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para el uso como un medicamento en el tratamiento de la diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia , isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano .
17. El uso de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como un humano.
18. El uso de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como un humano.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, cuyo proceso comprende: la reacción de un ácido de la fórmula (2): (2) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula ( 3) : y después de esto si es necesario: i) la conversión de un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1); ii) la eliminación de cualesquiera grupos protectores; iii) la formación de una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. RESUMEN Se describen las amidas heterociclicas de la fórmula (I) en donde: X es N o CH; R4 y R5 conjuntamente son ya sea -S-C (R6) =C (R7) - o -C (R7) =C (R6) -; R6 y , R7 se seleccionan independientemente de, por ejemplo, hidrógeno, halo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona de, por ejemplo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo o carboxilo; R3 se selecciona de, por ejemplo, hidrógeno, hidroxilo, arilo, heterociclico, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R8) ; R8 se selecciona de, por ejemplo hidroxilo, -COCOOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -NHC(0)R9, (R9) (R10)N- y -COOR9; R9 y R10 se seleccionan de, por ejemplo, hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) ; R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o un pro-fármaco del mismo; poseen actividad inhibitoria de la glucogeno-fos forilasa y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad incrementada de la glucógeno-fosforilasa. Se describen también los procesos para la fabricación de dichos derivados de amina heterociclica las composiciones farmacéuticas que las contienen.