TW200305412A

TW200305412A - Chemical compounds

Info

Publication number: TW200305412A
Application number: TW092104650A
Authority: TW
Inventors: Alan Martin Birch; Andrew David Morley; Andrew Stocker; Paul Robert Owen Whittamore
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-05
Publication date: 2003-11-01
Also published as: ZA200406679B; US7129249B2; PL372973A1; CA2477667A1; CN1653070A; MXPA04008614A; WO2003074532A1; NZ534990A; IL163803A0; CN100384852C; US7276517B2; NO20043852L; JP2005526058A; EP1483270A1; US20070043069A1; US20050131015A1; KR20040096661A; BR0308146A; GB0205165D0; AU2003214377A1

Description

200305412 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） [技術領域] 本發明係有關雜環族醯胺衍生物、其醫藥上可接受之鹽及其於活體内可水解之酯。此等雜環族醯胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此具有用於治療糖原磷酸化酶活性增高相關疾病之價值，如此可用於溫血動物例如人類之治療方法。本發明亦係關於製造該等雜環族醯胺衍生物之方法、含有該等化合物之醫藥組成物以及使用該等化合物用於製造藥物，俾抑制溫血動物如人類之糖原磷酸化酶活性之用途。 [先前技術] 肝臟為調節血糖吸收後狀態之主要器官。如此雖然肝臟於促成餐後血糖濃度貢獻扮演的角色較小，但肝臟對血漿葡萄糖外生來源之反應是維持血糖正常的關鍵要項。肝臟葡萄糖輸出（HGO)增高於第二型糖尿病病人維持升高之空腹血漿葡萄糖（FPG)濃度扮演重要角色；特別帶有 FPG>140毫克 / 分升（7.8 mM)病人。（Weyer等人，（1999)，臨床研究期子1J 104 : 787-794; Clore & Blackgard( 1994)，糖尿病 43 : 256-262; De Fronzo，R.A·，等人（ 1992)糖尿病照護 15;3 1 8-355; Reaven，G.M· ( 1995)糖尿病學 38;3-13)。由於目前口服抗糖尿病療法無法將FPG濃度降至正常無糖尿病範圍，且因FPG(以及glycHbAlc)濃度升高為大血管病（Charles，M.A.等人（ 1996)刺胳針 348，1657- 1658; Coutinho, Μ·等人（ 1999)糖尿病照護 22;233-240; Shaw，J.E.等人（2000)糖 200305412

(2) 尿病照護23，34-39)以及微小血管病（DCCT研究群（ 1993)新英格蘭醫藥期刊329;977-986)二者之風險因子；FPG濃度升高之降低以及正常化仍然為第二型糖尿病的主要治療目曾經估計空腹隔夜後，74% HGO係衍生自糖原分解，而其餘HGO係衍生自糖質新生前驅物（Hellerstein等人（ 1997) 美國生理學期刊，272 : E163)。糖原磷酸化酶為藉糖原分解葡萄糖-1-磷酸因而於肝臟以及於其它組織如肌肉及神經元組織產生葡萄糖的關键酵素。肝臟糖原磷酸化酶活性於糖尿病動物模式升高，包括 db/db小鼠及fa/fa大鼠（Aiston S等人（2000)糖尿病學43，589-597) 0 使用氯啕哚抑制劑（CP91149及CP320626)抑制肝臟糖原磷酸化酶顯示可於肝細胞降低升糖素刺激糖原分解及葡萄糖輸出（Hoover等人（ 1998)醫藥化學期刊41，2934-8; Martin等人（ 1998)PNAS 95, 1776-81)。此外，db/db及 ob/ob小鼠使用此等化合物處理後，血漿葡萄糖濃度係以劑量相關方式降低。於無及有另一種糖原磷酸化酶抑制劑Bay K 3401存在下，於有意識犬使用升糖素挑釁之研究，也顯示糖原磷酸化酶抑制劑於血循環升糖素濃度升高時，例如於第1型及第二型糖尿病時可能有用。於Bay R 3401存在下，升糖素挑釁後肝臟葡萄糖輸出及動脈血漿葡萄糖顯著降低 (Shiota等人（ 1997)美國生理學期刊，273 : E868)。 200305412

(3) [發明内容] 本發明之雜環族醯胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此預期可用於治療第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血及肥胖，特別第二型糖尿病。根據本發明之一方面，提供一種式（1)化合物：

其中： =為單鍵或雙鍵； X為N或CH ; R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-或-C(R7) = C(R6)-S-; R6及R7分別係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、胺基甲醯基、Cw烷基、C2_4晞基、C2_4炔基、CN4烷氧基及Ci_4烷醯基； A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲醯基、义(^_4烷基胺基甲醯基、基）2胺基甲醯 -10- 200305412

(4) 基、胺基橫S盛基、N-Ci_4^基胺基續驢基、N，N-(Ci_4^基）2 胺基磺醯基、-SCOHC^烷基（其中1為0、1或2)、Ci-4烷基、 C2_4晞基、C2_4块基、Ci_4^氧基、Ci_4燒酸基、Ci-4燒酸基氧基、羥基cN4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及三氟甲氧基；或當η為2時兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成一個4至7員環，其選擇性含有1或2個分別選自Ο、S及N之雜原子，及其選擇性地經1或2個甲基取代； R2為氫、羧基或羧基； R3係選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、胺基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（Cbd 烷基、芳基、雜環基、烷基（其選擇性地經1或2個R8基取代），以及式B及B’基團：

其中y為0或1、t為0、1、2或3及u為1或2 ;但羥基非為毗鄰環氧. 之環碳的取代基； R8分別係選自羥基、Cw烷氧基Cw烷氧基、羥基Cw烷氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二-甲基衍生物、芳基、雜環基、C3.7環烷基、Cm烷醯基、（^_4烷氧基、Cm -11 - (5) (5)200305412

烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、c3 6環烷基s(〇)b-(其中^ 〇、 1或2)、芳基S(〇)b_(其中b為ο、1或2)、雜環基s(〇)b_(其中b 為 0、1或 2)、苄基 s(〇)b-(其中 b為〇、1或 2)、-N(OH)CHO、 -C( = N-〇H)NH2、-CPN-OI^NHCh烷基、-CpN-Oi^NiCw 基）2、-C( = N-〇H)NHC3_6環烷基、-C( = N-OH)N(C3.4 烷基）2 、-C0C00r9、-C(0)N(R9)(R1G)、-丽C(0)R9、-qCONHSOJCw 烷基）、_NHS〇2r9、（R9)(R1〇)NS〇2_、_c〇CH2〇rii、（R9)(R10)N_ 及-COOR9 ; R9及R1G分财係選自例如氫、羥基、Cl_4烷基（選擇性地經 1或2個R13取代）、c3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（CK4)烷基、三鹵（cN4)烷基、芳基、雜環基及雜環基（C!·4燒基）；或 &9及RlG與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個分別選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基、CN4烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經- 〇_CH2-〇-取代而形成一個環狀縮醛，其中_〇_CH2-〇-基團之一個氫原子或兩個氫原子可由一個甲基置換； R13係選自羥基、鹵原子、三鹵甲基及Cl_4烷氧基； R11分別係選自氫、Cl_4烷基及羥基Cl_4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥；但式（1)化合物非為：〇2,3_二氣-5-[>1_(2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺基肀醯基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯； -12- 200305412

ii) 2-氯-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯；或 iii) 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。另一方面，提供一種式（1)化合物：其中： =為單鍵或雙键； X為N或CH ; 114及115共同-為-3-<：(116) = €(117)-或-(：(117)=(：(尺6)-8-; 其中R6及R7分別係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺基甲醯基、鲛基、胺基磺醯基、脲基、Cw烷基、C2_6 晞基、<：2_6炔基、C"烷氧基、Cw烷醯基、Cw烷醯氧基、烷基）胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺基、（^_6烷醯基胺基、 N-CCw烷基）胺基甲醯基、Ν，Ν-((^_6烷基）2胺基甲醯基、Cw 烷基S(0)a其中a為0至2、CU6烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基胺基、N-(CU6烷基）胺基磺醯基、N，N-(CN6烷基）2胺基磺醯基、Ci_6燒基續酸胺基及Ci_6燒基橫龜基_1^-(〇1_6坑基）胺基；其中： A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; 其中R1分別係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、N-Cw烷基胺基甲醯基、 200305412

⑺ 垸基）2胺基甲酸基、胺基續酿基、N-C^4垸基胺基續酿基、 ^N-CCw烷基h胺基橫驢基、亞績酸基、橫基、CK4烷基、匸2-4晞基、匚2-4決基、匚1.4纟完氣基、^；1-4燒醯基、（^4貌醯氧基、N-(Ci_4嫁基）胺基、N，N-(Cl_4燒基）2胺基、經基CK4^ 基、氣甲基、'一氣甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、Cl4^ 氧基；以及 R1為式A’或A” ：

(CHV〇s

V (OH)x 〇（A，) -CH2CH(0H)(CH2)uCO2H (A") 其中x為0或1、r為0、1、2或3及3為1或2 ;但羥基非為田比鄰環氧之環碳的取代基； R2為氫、裎基或幾基； R3係選自氫、經基、Ci_4燒酸基、胺基甲醯基、（^4燒基 (選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、C%7環烷基（選擇性地經1或 2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基（C1 -4)燒基、4- 丁交酿基、5-戊交酿基、四氫硫吡喃基、1 -酮基四氫硫吡喃基、1，1 -二酮基四氫硫吡喃基、CN4烷基[經1或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，其非為同一個碳之取代基）]以及式B及B’基團：其中y為0或1、t為0、1、2或3及u為1或2 ;但幾基非為田比 -14· 200305412

⑻ 鄰環氧之環碳的取代基； {其中R为別係選自喪基、C1 _4坑氧基C ^ 4燒氧基、經基 Cw烷氧基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4·基、雜環基、Cl_4 醯基、c!·4燒氧基、q·4燒亞橫酸基、Cw燒續酸基、 -N(OH)CHO > -COCOOR9 > (R9)(R10)NCO- > (R9)(R10)NSO2- ' -C0CH20R11、（R9)(R10)N-及-COOR9; [其中R9及R1G分別係選自氫、經基、Ci_4烷基（選擇性地經1或2個經基取代，但當有兩個經基時，其非為同一個破之取代基）、C%7環垸基（選擇性地經1或2個經基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）、氰基（Ci 4) 燒基、4- 丁交酿基、5 -戊交醋基、四氳硫p比喃基、酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基、2,2-二甲基- l，3-二氧戊環-4-基及經R13取代之Cm烷基； (其中R13係選自羥基、Cw烷氧基、雜環基、Cy烷醯基、 CU4烷亞磺醯基、Cm烷磺— *、-N(OH)CHO、（Ru)(R12)NCO-^ (Rn)(R12)NS〇2- ^ -COCH2OR11 ' (Rn)(R12)N-; {其中R11及R12分別係選自氫、匸“烷基、Cw烷氧基、羥基Ci-4烷基、Ci-4烷基S(0)b(其中b為0、1或2)});以及 R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個取代基取代，該取代基係選自酮基、輕基、叛基、齒原子、硝基、亞硝基、氰基、異氰基、胺基、N_CV4烷基胺基、Ν，Ν-((^_4)2烷基胺基、羰基、磺基、 CN4烷氧基、雜環基、C!_4烷醯基、Cm烷亞磺醯基、Cw 烷磺醯基、-N(OH)CHO、（Rn)(R12)NCO-、（Rn)(R12)NS02-、 200305412

⑼ -COCH2ORu、（Rn)(R12)N-; 其中R11及R12定義如前]}; 但當R1為式A’或A”時，R3不含式B或B’基團；以及當R3 具有式B或B’時，R1不含式A’或A”基團；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： iv) 2,3-二氯-5-[N-(2-酮基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯； v) 2-氯-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯；或 vi) 2-氣-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。須了解當A為伸雜芳基時，接合A環至哌啶酮環之橋頭原子可為雜原子。因此例如

之定義，當A為伸雜芳基時涵蓋結構式

-16- 200305412

(ίο) 須了解於R3、R9及R1G(定義如前文或後文所述）之烷基或環烷基之選擇性取代允許兩個羥基取代基取代於該烷基或環烷基時，或一個羥基取代基以及第二個取代基藉雜原子键聯時（例如烷氧基），則此二取代基非為烷基或環烷基之同一個碳原子的取代基。另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另一方面，本發明係有關如前文定義之式（1)化合物或其前驅藥。式（1)化合物之前驅藥例如為式（1)化合物之活體内可水解酯。因此於另一方面，本發明係關於如前文定義之式（1)化合物或其於活體内可水解之酯。須了解某些如前文定義之式（1)化合物由於一個或多個非對稱碳原子而可以旋光形式或外消旋形式存在，本發明之定義包括具有糖原磷酸化酶抑制活性之此種旋光形式或外消旋形式。旋光形式之合成可藉業界眾所周知之有機化學標準技術進行，例如由旋光性起始物料合成、或由外消旋形式藉光學分割進行。同理，前述活性可使用後述標準實驗室技術評比。於本發明，須了解式（1)化合物或其鹽具有互變異構現象，於本說明書之通式圖式之表示可能之互變異構形中之一。須了解本發明涵蓋任一種具有糖原磷酸化酶抑制活性之互變異構形，而非僅限於通式圖式利用之任一種互變異構形。本說明書之通式圖式只代表可能之互變異構形之一，須了解本說明書涵蓋所繪出化合物之全部可能之互變 200305412 (11) 異構形，而非僅於此處以圖解形式顯示之該等互變異構形以式形合媒劑溶呈可鹽其及物合化 11 /IV 式些某解了須也在存式抑形酶物化合酸水磷如原例糖式有形具合等媒此劑部溶全非蓋及涵制明形發合本媒解劑了溶須之也性。活式全蓋涵明發本性形多有具物合化 V)- 1X /—\ 式些某解了須也之性(1 活式制之抑義酶定化文酸前磷如原於糖關有係具明等發此本部式藥醫〇鹽其及物合化鹽之受接可上藥醫為鹽之用使鹽式之之受義接定可文上前藥如醫括其包及如物例合鹽化之 ⑴受式接物造可成製上 cd 入、、 0 方 4练鹽它其但本化用醫酸可之之也明物類發合該鹽 U&ul 種此成形夠足性鹼之物合化可彳與如鹽例成括加包此之子 β 陰之受接可上藥醫得獲鹽有成或加酸酸機種無鹽之成生酸機佳特二為烯酸丁氯順氫或以酸中檬酸酸溴乙氫氟或三酸與氯或氯、別酸特磷 i或化鹵與如例酸硫與或鹽酸氯氮括包類鹽當適 Ο 鹽之成生酸其檸氫鹽酸磺基烷、、鹽鹽酸氫檬酸擰硫、、鹽鹽酸酸甲硫苯鹽鹽酸酸磷乙鹽鹽酸酸溴磺晞丁順基、芳鹽、酸鹽 · 酸彳機二酸有丁夠或、足鹼鹽為機酸物無二合之 #M 子丁⑴離反式陽酸7#— L可成、^生鹼若之與 , 受等外接此此可。。上鹽睡-Λ酸Ή 石得接酒獲及可鹽可上藥或鹽銨鹽或之鹽成鈣生如驗鹽機屬有金或土驗驗機、無鹽金鹼如例括包鹽鉀、或胺鹽基鈉甲如4 鹽如例 -18- 200305412

(12) 二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉、或參-(2-羥基乙基）胺生成之鹽。本發明化合物可呈前驅藥形式投藥，前驅藥於人體或動物體内分解而生成本發明化合物。前驅藥可用於變更或改良親代化合物之物理性質及/或藥力學方面，當親代化合物含有可被衍生而生成前驅藥之適當基團或取代基時可形成前驅藥。前驅藥例如包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之活體内可水解之酯。各種形式之前驅藥為業界已知例如參考： a) 前驅藥設計，H· Bundgaard編輯（阿塞維爾（Elsevier，1985) 以及酶學方法，第42期，309-396頁，K.Widder等人編輯（學術出版社，1985); b) 藥物設計及發展教科書，Krogsgaard-Larsen及 H.Bundgaard編輯，第5章「前驅藥之設計與應用」，作者 H.Bundgaard， 113-191頁（1991); c) H.Bundgaard »先進藥物遞送综論，及，1 -38 ( 1992); d) H.Bundgaard等人，製藥科學期刊，77_, 285 ( 1988);以及 e) N.Kakeya等人，化學製藥公報，11，692 ( 1984)。含羧基或羥基之式（1)化合物之活體内可水解之酯例如為於人體或動物體内可裂解而產生親代酸或醇之醫藥上可接受之酯。適當羧基之醫藥上可接受之酯包括CN6烷氧甲基酯如甲氧甲基酯、Cm烷醯氧甲基酯如異戊醯氧甲基酯、酞酯、 -19- 200305412 (13) c3_8環烷氧羰基氧基Ci.6烷基酯如1-環己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧一婦戊環-2-酮基甲基酯如5-甲基-1，3-二氧一晞戊環-2-酮基甲基酯以及C!_6烷氧羰基氧基乙基酯如1-甲氧羰基氧基乙基酯，且可形成於本發明化合物之任一個羧基。羥基之適當醫藥上可接受之酯包括無機酯如磷酸酯（包括磷醯胺酸環狀酯）以及α-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於活體内酯水解分解而獲得親代羥基。α-醯氧基烷基醚例如包括乙醯氧基甲氧基以及2,2·二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基之活體内可水解之酯生成基之選擇包括烷醯基例如乙醯基；苯甲醯基；苯乙醯基；經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧基羰基（獲得烷基碳酸酯）例如乙氧基羰基；二- (CL4)烷基胺基甲醯基及N-(二烷基胺基乙基烷基胺基甲醯基（獲得胺基甲酸酯）；二-(Cbd 烷基胺基乙醯基以及羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基之環取代基例如包括胺基甲基、（(3^4)烷基胺基曱基以及二 -((Ci-4)烷基）胺基甲基以及由環氮原子透過亞甲基鍵聯基鍵聯至苯甲醯基環之3-位置或4-位置之嗎啉基或哌畊基。其它感興趣之活體内可水解之酯包括例如RAC(0)0 (Ch)烷基-CO-，其中RA為例如芊氧基-(Cm)烷基或苯基。此種酯之苯基之適當取代基包括例如哌畊基烷基、哌畊基-(Cm)烷基及嗎啉基-(CVC4)烷基。本說明書中，「烷基」一詞包括直鏈及分支鏈烷基。但述及各別烷基如「丙基」則只特別指直鏈基團，以及述及 -20- 200305412 (14) ^ΒΒ^μΒΒΒΒΗβΙΙΜΒΒΒΒΒβΟΙΜΒΒ 各別分支鏈烷基如第三丁基則特別只指分支鏈基團。例如「CU4烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基，以及「Ci_6烷基」例如包括「Cm烷基」之範例以及另外包括戊基、2,3-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基。類似慣用法也適用於其它通稱，例如「C2_4晞基」包括乙晞基、丙晞基及1-丙晞基，以及「C2_6晞基」例如包括「C2_4晞基」範例及另外包括1- 丁晞基、2- 丁烯基、3- 丁晞基、2-甲基丁 -2-晞基、3-甲基丁 -1-烯基、1-戊晞基、3-戊晞基及4-己浠基。「C2_4炔羞」例如包括乙炔基、1_丙炔基及2-丙炔基，而C2_6炔基例如包括「C2_4炔基」範例以及另外包括3-丁炔基、2-戊炔基及1-甲基戊-2-炔基。「羥基Cy烷基」一詞包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基異丙基以及羥基丁基。「羥基乙基」一詞包括 1- 羥基乙基及2-羥基乙基。「羥基丙基」包括1-羥基丙基、 2- 羥基丙基及3-羥基丙基及類似習慣用法應用於如羥基丁基等詞。「二羥基Cm烷基」一詞包括二羥基乙基、二羥基丙基、二羥基異丙基及二羥基丁基。「二羥基丙基」一詞包括1，2-二羥基丙基及1，3-二羥基丙基。類似之慣用法應用於例如二羥基異丙基及二羥基丁基等詞。「鹵原子」一詞表示氟、氯、溴及碘。「二鹵Cm烷基」一詞包括二氟甲基及二氟氯甲基。「三鹵（^_4烷基」一詞包括三氟甲基。「5-員及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二-甲基衍生物」例如包括： 200305412

(15) 1，3-二氧戊環-4-基、2-曱基-1，3-二氧戊環-4-基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二噚烷-4-基；2,2-二甲基-1，3-二哼烷-5-基；1，3_二嘮烷-2-基。「CK4烷氧基」例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。「Cw烷氧基」例如包括「Cw烷氧基」之範例及額外包括丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及1，2-(甲基）2丙氧基。「Ci_4燒酿基」例如包括甲酸基、乙醯基及丙酸基。「Cw 烷醯基」例如包括「（^_4烷醯基」以及額外包括丁醯基、戊醯基、己醯基及1，2-(甲基）2丙氧基。「Cm烷醯基氧基」例如包括甲驢氧基、乙酿氧基及丙酿氧基。「Ci_6燒酸氧基」例如包括「Cm烷醯氧基」以及另外包括丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基及1,2-(甲基）2丙醯氧基。「烷基）胺基」例如包括甲基胺基及乙基胺基。「烷基）胺基」例如包括「Ν-((^_4烷基）胺基」範例以及另外包括戊基胺基、己基胺基及3-甲基丁基胺基。「N，N-(CN4烷基）2胺基」例如包括Ν，Ν·(甲基）2胺基、N，N-(乙基）2胺基及N-乙基-N-甲基胺基。「N，N-(CN6烷基）2胺基」例如包括「NWqCw烷基）2胺基」範例以及另外包括N-甲基-N-戊基胺基及 N，N-(戊基）2胺基。「Ν-((^_4烷基）胺基甲醯基」例如為甲基胺基甲醯基及乙基胺基甲醯基。「N-(CN6烷基）胺基甲醯基」例如為「烷基）胺基甲醯基」範例以及另外包括戊基胺基甲醯基、己基胺基甲醯基及1，2-(甲基）2丙基胺基甲醯基。「烷基）2胺基甲醯基」例如為N，N-(甲基）2胺基甲醯基、N，N-(乙基）2胺基甲醯基及N-甲基-N-乙基 -22- 200305412

胺基甲醯基。「N，N-(Ch6烷基）2胺基甲醯基」例如為「烷基）2胺基甲醯基」範例以及另外包括N，N-(戊基）2胺基甲醯基、N-甲基-N-戊基胺基甲醯基及N-乙基-N-己基胺基甲醯基。「N-(Ci_4烷基）胺基磺醯基」例如為N-(甲基）胺基磺醯基及N-(乙基）胺基磺醯基。「烷基）胺基磺醯基」例如為「N-CCid烷基）胺基磺醯基」範例以及另外包括N-戊基胺基磺醯基、N-己基胺基磺醯基及1，2-(甲基）2丙基胺基磺醯基。「烷基）2胺基磺醯基」例如為「Ν，Ν-(甲基）2胺基磺醯基」、「Ν，Ν-(乙基）2胺基磺醯基」及Ν-(甲基）-Ν-(乙基）胺基磺醯基。「Ν,Ν-βυ烷基）2胺基磺醯基」例如為「烷基）2胺基磺醯基」範例以及另外包括N，N-(戊基）2胺基磺醯基、N-甲基-N-戊基胺基磺醯基及N·乙基-N-己基胺基磺醯基。「氰基（(^_4)烷基」例如包括氰基甲基、氰基乙基及氰基丙基。「C5_7環烷基」例如包括環戊基、環己基及環庚基。「（：3_8環烷基」及「C3_7環烷基」例如包括「C5_7環烷基」、環丙基、環丁基及環辛基。「（：3_6環烷基」例如包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。「胺基Ci_4烷基」例如包括胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基異丙基及胺基丁基。「胺基乙基」一詞包括1-胺基乙基及2-胺基乙基。「胺基丙基」一詞包括1-胺基丙基、2-胺基丙基及3-胺基丙基以及類似慣用語也適用於例如胺基乙基及胺基丁基。「磺基」一詞表示hoso2-。「亞磺醯基」一詞表示H02S·。 -23- 200305412

(17) 「Cw烷基S(0)a(其中a為0至2)」例如包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲烷亞磺醯基、乙烷亞磺醯基、丙烷亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、丙烷磺醯基、異丙烷磺醯基、戊燒橫酿基及己橫酸基。「Cw烷基S(0)b(其中b為0、1或2)」例如包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲燒亞續S盘基、乙燒亞績醯基、丙燒亞石黃酸基、甲燒續醯基、乙燒續酸基、丙烷*橫酸基及異丙燒橫酸基。「C3_6環烷基S(0)b(其中b為0、1或2)」例如包括環丙硫基、環丙基亞磺醯基、環丙基磺醯基、環丁硫基、環丁基亞磺醯基、環丁基磺醯基、環戊硫基、環戊基亞磺醯基及環戊基橫酿基。「芳基S(0)b(其中b為0、1或2)」例如包括苯硫基、苯基亞磺醯基及苯基磺醯基。「芊基S(0)b(其中b為0、1或2)」例如包括字硫基、爷基亞績酿基及；基橫醯基。「雜環基 S(〇)b(其中b為0、1或2)」例如包括吡啶基硫基、吡啶基亞續醯基、#b淀基橫酸基、咪吐基硫基、咪峻基亞績醯基、咪吐基橫驢基、喊淀基硫基、喊淀基亞績醯基、喊淀基橫酸基、喊淀基硫基、喊淀基亞續驢基以及旅淀基績醯基。「Cw烷氧羰基」例如包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基及第三丁氧羰基。「CN6烷氧羰基胺基」例如包括甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、正丁氧羰基胺基及第三丁氧羰基胺基。「Cu烷基磺醯基-NJC^烷基）胺基」例如包括甲基磺醯基-N-甲基胺基、乙基磺醯基-N-甲基胺基、及丙 -24- 200305412 (18) 基磺醯基-N-乙基胺基。「Cw烷基磺醯基胺基」例如包括甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基及丙基磺醯基胺基。「（^_6烷醯基胺基」例如包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺基。「Cw烷氧基Ci_4烷氧基」例如包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基及甲氧基乙氧基。「羥基Cw烷氧基」例如包括羥基乙氧基及羥基丙氧基。「羥基丙氧基」例如包括1 -經基丙氧基、2 -輕基丙氧基及3 - #呈基丙氧基。此處選擇性取代基係選自「0、1、2或3」個基團，須了解此定義包括全部選自特定基團之一，或取代基係選自特定基團之二或多組。類似慣例也適用於選自「0、1或2」個基團以及「1或2個」基團之取代基。「雜環基」為含5至7個原子，其中1、2、3或4個環原子係選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或未飽和選擇性地經取代之單環系環，除非另行規定否則係以碳或氮鍵聯，其中-CH2-基可選擇性地以- C(O)-置換，以及一個環原子可選擇性地被氧化形成S-氧化物。「雜環基」一詞之範例及適當值包括嗎林、嗎4基、喊淀、17辰淀基、p比淀基、p比喃基、吡咯基、咪唑基、4 π坐基、噻吩基、二氧戊環基、嘧二唑基、17瓜p井基、異p塞吐淀基、三峻基、四吐基、p各淀基、 2 - $哇淀酮基、5 -異0号吐酮基、硫嗎淋、被洛淋基、高喊呼基、3，5 -二氧雜喊淀基、3 -嗣基p比咬淋-5 -基、四氫p比喃基、四氫硫吡喃基、1 -酮基四氫硫吡喃基、1，1 -二酮基四氫硫吡喃基、嘧啶基、p比畊基、塔畊基、吡唑基、吡唑淋 -25- 200305412 (19) 基、異嘮唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4-酮基嘧唑啶基、呋喃基、噻吩基、噚唑基及噚二唑基。「雜環基」之適當範例為嗎琳、嗎琳基、旅淀、喊淀基、 p比淀基、峨喃基、峨咯基、咪峻基、p塞吐基、碟吩基、邊二唑基、喊畊基、異嘧唑啶基、1，3,4-三唑基、四唑基、峨咯淀基、硫嗎琳基、吡哈17林基、高喊畊基、3,5-二氧雜 0瓜淀基、喊淀基、峨ρ井基、塔p井基、p比唆基、批也淋基、異吟唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4-酮基嘧唑啶基、吱喃基、碟吩基、4唑基、1，3,4-$二唑基及1，2,4-吟二唆基。「雜環基」較佳例如為4 π坐基、1，3,4-吟二峻基、1，2,4-吟二也基、四唆基、ρ塞嗅基、ρ塞二嗅基、峨淀基、咪唆基、吱喃基、ρ塞吩基、嗎淋基、喊淀基、？比0井基、塔ρ井基、叶匕嗤基、ρ比咬淋基及喊ρ井基。「雜環基」作為飽和環或部分飽和環之選擇性取代基之適當範例為1、2或3個分別選自鹵原子、氰基、羥基、Cm 烷基、CN4烷氧基及Cw烷基S(0)b(其中b為0、1或2)之取代基。「雜環基」作為飽和環或部分飽和環之適當取代基進一步例如為1、2或3個分別選自氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。「雜環基」作為未飽和環之適當選擇性取代基為1、2 或3個分別選自鹵原子、氰基、硝基、胺基、羥基、CV4 烷基、Cw烷氧基、Cw烷基S(0)b(其中b為0、1或2)、N-CCw -26- 200305412 綱_1Γ (20) 烷基）胺基及Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基之取代基。「雜環基」作為未飽和環之進一步適當選擇性取代基例如為1、2或3個分別選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、Τ基胺基、二甲基胺基、經基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞績縫基及甲基磺醯基之取代基。「（雜環基）C!-4烷基」例如為嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎淋基甲基、嗎11林基乙基、喊淀甲基、喊淀乙基、喊淀基甲基、哌啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、哼唑基甲基、 β号峻基乙基、~ 1，3,4-吟二也基甲基、1，2,4-4二嗅基甲基、 1，2,4-号二唆基乙基、p比淀基甲基、ρ比淀基乙基、吱喃基甲基、呋喃基乙基、〇塞吩基）甲基、〇塞吩基）乙基、吡畊基甲基、吡畊基乙基、哌畊基甲基及哌喷基乙基。「芳基」例如為選擇性地經取代之苯基及萘基。「芳基（(^_4)烷基」例如為苄基、苯乙基、莕基甲基及莕基乙基。「芳基」之適當選擇性取代基為1、2或3個分別選自鹵原子、氰基、硝基、胺基、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、 Cm烷基S(0)b(其中b為0、1或2)、N-(CN4烷基）胺基及 N，N-(CN4烷基）2胺基之取代基。「芳基」之其它適當選擇性取代基為1、2或3個分別選自氟、氯、氰基、硝基、胺基、曱基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。「伸雜芳基」為雜芳基之二價基團。雜芳基為含5至7 個原子之單環芳基，其中1、2、3或 4個環原子係選自氮、 -27- 200305412

(21) 硫或氧。伸雜芳基例如為伸啰唑基、伸嘮二唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸咪唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸吡^ 基、伸嗒畊基、伸吡咯基、伸噻吩基及伸呋喃基。除非另行定義，否則雜芳基之適當選擇性取代基為丨、2 或3個分別選自自原子、氰基、硝基、胺基、幾基、q 烷基、C!_4、坑氧基、Ci-4燒基S(0)b(其中b為〇、1或、N_(c 烷基）胺基及N，N-(CN4烷基h胺基之取代基。「雜芳基之其它適當選擇性取代基為1、2或3個分別選自氟、氯、氨基、硝基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亞磺醯基及甲基磺醯基之取代基。 A、R1、R2、R3、R4、R5及n之較佳值如後。此等值可用於前文及後文之任何定義、申請專利範圍、方面或具體實施例之適用之處。本發明之一具體實施例提供式（1)化合物，另一具體實施例提供式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽，又另一具體實施例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯以及又另一具體實施例提供式（1)化合物之活體内可水解之酯之醫藥可接受性鹽。於本發明之一方面，提供一種如前文說明之式（1)化合物，其中R4及R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-。於本發明之另一方面，R4及R5共同為-C(R7) = C(R6)-S_。於本發明之又一方面，R6及R7分別係選自氫、鹵原子或 C 1 - 6 基。 -28 - 200305412 (22) 較佳R6及R7分別係選自氫、氯、溴或甲基。特別R6及R7分別係選自氫或氣。更特別R6及R7之一為氯。一具體實施例中，R6及R7之一者為氯，而另一者為氫。另一具體實施例中，R6及R7皆為氯。於本發明之一方面，A為伸苯基。本發明之另一方面，A為伸雜芳基。較佳A係選自伸苯基、伸p比淀基、伸喊淀基、伸此洛基、伸咪η坐基、伸_三唆基、伸四π坐基、伸$峻基、伸吟二吐基、伸嘍吩基及伸呋喃基。本發明之一方面，η為0或1。一方面，較佳η為1。另一方面，較佳η為0。當η為2以及兩個R1基連同其附接之Α之碳原子共同形成一個4至7員環，選擇性地含有1或2個分別選自Ο、S及N之雜原子，方便地此環為含兩個〇原子之5或6員環（換言之環狀縮醛）。當兩個R1基共同形成此種環狀縮醛時，較佳其為未經取代。最佳兩個R1基共同形成-0-CH2-0-基。本發明之另一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及(^_4烷氧基。另一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟曱基、二氟甲基、三氟甲基、-S^HCm烷基（其中b為0、1或 2)、CN4烷基及（^^烷氧基。又一方面，R1係選自鹵原子、硝基、氰基、輕基、氟曱 -29- 200305412

(23) 基、二氟甲基、三氟甲基、-S(0)bMe(其中b為0、1或2)、甲基及甲氧基。又一方面，R1為（:丨^垸基。較佳R1係選自鹵原子及Cw烷氧基。另一具體實施例中，較佳R1係選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基及-o-ch2-o-。本發明之一方面，-——為單鍵。本發明之另一方面，^:為雙鍵。本發明之一方面，R2為氫。本發明之另一方面，R2為羧基。本發明之另一方面，R2為羥基。較佳R2為氫。 R3作為雜環基之適當值為嗎琳、嗎11林基、旅淀、旅淀基、 p比淀基、批喃基、p比咯基、咪峻基、p塞峻基、p塞吩基、口塞二唑基、哌畊基、異噻唑啶基、1，3,4-三唑基、四唑基、外匕咯淀基、硫嗎琳基、吡哈淋基、高喊畊基、3,5-二氧雜喊淀基、喊淀基、批p井基、塔p井基、p比峻基、p比1^淋基、異噚唑基、4-酮基吡啶基、2-酮基吡咯啶基、4-酮基嘧唑啶基、吱喃基、邊吩基、崎唑基、1，3,4-吟二唑基及1，2,4-口号二唆基、四氫硫吡喃基、1 -酮基四氫硫吡喃基、1，1 -二酮基四氫硫p比喃基。 R3作為雜環基之更適當值為吡啶基、嘧啶基及咪唑基。 R3作為雜環基之其它適當值為四氫硫吡喃基、1 -酮基四氫硫吡喃基、1，1 -二酮基四氫硫吡喃基。於本發明之一方面，R3係選自氫、羥基、C!_4烷氧基、 -30- (24) (24)200305412 酿基、胺基甲酿基、Cy環境基（選擇性地經1或2個經基取代）、氰基（Cl.4)燒基、苯基、嗎淋、嗎琳基n 哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、噻吩基”塞二峻基、^井基、異喧^基、L”·三峻基、四唑基”比咯咬基、硫嗎啉基、吡咯啉基、高^井基、3,5· 二氧雜喊淀基”密症基”比喷基、塔呼基、峨峻基κ * #基、異Μ基、4_酮基㈣基、2_g同基峨略淀基、4_嗣基口塞W基、咬喃基”塞吩基、„号唆基、Μ〆-吟二嗅基鲁及1，2,4-崎二唑基、四氫硫吡喃基、“酮基四氫硫吡喃基、 1，1 二嗣基四氫硫P比喃基及p L 用丞及元基（選擇性地經1或2個R8 - 基取代）； R9及R1。分別係、選自m、Ci 4燒基（選擇性地經絨2 個R基取代）、C：3 7秣烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（Cl.4m基、^ Cl.歲基、芳基、雜環基及雜環基（Ci 4 fe基），或 R及R與其附接之氮共同形成一個4至6員環，此處該環 _ 選擇性地與碳經丨或2個選自酮基、羥基、羧基、画原子、硝基、氰基、羰基及Cl“烷氧基之取代基取代，或該環町選擇性地於兩個毗鄰碳藉·〇_CH2_〇·取代而形成一個環狀· 縮醛，其中-O-CH^O-基之—個氫或兩個氫可由一個〒基 -置換； R8分別係選自羥基、C“4烷氧基Ci“烷氧基、羥基c“烷氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二_甲基衍生物、芳基、雜環基、c3_7環烷基、c“4烷醯基、c“烷氧基、Cl-4 -31 - 200305412

(25) 烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3.6環烷基S(0)b-(其中b為0、 1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b 為 0、1或 2)、苄基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-N(OH)CHO、 -C( = N-OH)NH2、-CPN-Of^NHC"烷基、-C( = N-OH)N(C!.4 烷基）2、-C( = N-OH)NHC3.y^ 烷基、_C( = N-OH)N(C3_6環烷基）2 、-COCOOR9、-C(0)N(R9)(R1(>)、-NHC(0)R9、-C^CONHSOKCh 烷基）、-NHS02r9、（r9)(r10)NS〇2_、_c〇CH2ORn、（R9)(R10)N-及-COOR9 ; R13係選自羥基、鹵原子、三氟甲基及Cw烷氧基； R11係選自氫、CN4烷基及羥基Cm烷基。本發明之又另一方面，R3係選自氰基（^_4烷基及Cw烷基 (選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選自羥基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基- i，3-二嘮烷冬基；2,2-二甲基-1，3-二哼烷- 5-基、1，2,4-啰二唑基、H4-嘮二唑基、三唑基、四唑基、咪0坐基、峨嘻啶基、喊啶基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫噻吩基、Cl_4烷氧基、Cw烷醯基、Cw 燒基 S(0)b-(其中 b為〇、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、_c( = N-OH)NH2、-CpN-OI^NHCw烷基、 -CpN-OI^NCCw烷基）2及 _NHS02R9 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、Cl_4烷基其選擇性地經R13 取代（其中R13為Cl 4烷氧基或羥基）；或 R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6_員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個羥基或羧基取代，或該環可選擇 -32- 200305412

(26) 性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-Ο-取代而形成一個環狀縮醛，其中-〇-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由一個曱基置換。本發明之又一方面，R3係選自氰基Cid烷基及Ci-4烷基 (選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選自羥基、2,2·二甲基-1，3-二氧戊環-4-基、 1，2,4-4二唑基、1，3,4-吟二唑基、四唑基、Ci_4燒氧基、Cr4 烷醯基、CN4烷基 S(0)b-(其中 b為 0、1 或 2)、-C(0)N(R9)(R1G)、 -COOR9、-C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2; R9及R1g分別係選自氫、羥基、Cw烷基其選擇性地經R13 取代（其中1113為Cm烷氧基或羥基）；或 R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，其係選自咬啶、4-羥基喊啶、吡咯啶、3,4-二羥基吡咯啶及3,4-二經基外!：咯淀之二甲基縮醛。於本發明之又另一方面，R3係選自羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基-2-羥基甲基-丙基、2,3-二羥基丙基、1，3-二羥基丙-2-基、（2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲基、（2,2-二甲基-1，3-二噚烷-4-基）甲基、（2,2-二甲基-1,3-二嘮烷 -5-基）甲基、（2-酮基-1，3-二噚烷-5-基）甲基、氰基甲基、丁醯基、甲氧基乙基、（3-羥基哌啶基）羰基甲基、1，2,4-嘮二唑甲基、（5 -酮基）-1，2，4 -嘮二唑基甲基、（5-甲基）-1，2,4-吟二唑基甲基、（2-胺基）-1，3,4-嘮二唑基甲基、四唑基甲基、（3，4-二羥基吡咯啶基）羰基甲基、[(3，4-二羥基吡咯啶基）羰基甲基]二甲基縮醛、甲硫基乙基、甲烷亞 -33- 200305412

(27) 磺醯基乙基、甲烷磺醯基乙基、N-甲烷磺醯胺基羰基甲基、N-甲烷磺醯胺基羰基乙基、N-(l，3-二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基、2-(二甲基胺基）乙基、2-羥基- 3-(二甲基胺基）丙基、胺基（N-羥基）亞胺基甲基、甲氧羰基甲基、羥基甲基羰基甲基、羧基甲基、胺基甲醯基甲基、（二甲基胺基甲醯基）甲基、（甲基胺基甲醯基）甲基、（甲基胺基甲醯基）乙基、（羥基胺基甲醯基）甲基、（羥基乙基胺基甲醯基）甲基以及（甲氧基乙基胺基甲醯基）甲基、乙醯基胺基乙基、三氟乙醯基胺基乙基、N-(吡啶-4-基）胺基甲醯基甲基、N-(吡啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(3 -甲基-吡啶 -2-基）胺基甲醯基甲基、N-(6 -甲基-吡啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(3-羥基-吡啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(6 -氟-吡啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(6-溴-吡啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(6 -氟-吡啶-3-基）胺基甲醯基甲基、N-(6 -氯-吡啶-3-基）胺基甲醯基甲基、N-(N-甲基-咪唑-3-基）胺基甲醯基甲基、Ν·(咪唑基-2-基甲基）胺基甲醯基曱基、N-(四唑-5-基甲基）胺基甲醯基甲基、Ν·(4-甲基-嘧唑-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(l，3,4-嘧二唑-2-基）胺基甲醯基甲基、 Ν-(5 -甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(5 -乙基-1，3，4-嘧二唑-2-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(4-氰基-嗒畊 -3-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(6-氯-嗒畊-3-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(2,4-二甲基- 2Η-嗒畊-3-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(2-乙基- 2Η-嗒畊-3-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(吡喷-2-基甲基）胺基甲醯基甲基、Ν-(嘧啶-4-基）胺基甲醯基甲基、Ν-(2- -34- 200305412

(28) 羥基-嘧啶-4-基）胺基甲醯基甲基、N-(4-羥基-嘧啶-2-基）胺基甲醯基甲基、N-(N-甲基吡唑-3-基）胺基甲醯基甲基、N-(5-乙基吡唑-3 -基）胺基甲醯基甲基及N-(5 -酮基 -2H-吡唑-3-基）胺基甲醯基甲基。於本發明之又另一方面，R3係選自氫、羥基乙基、羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基-2-羥基曱基-丙基、2，3-二羥基丙基、（2,2-二甲基-1，3-二乙氧戊環-4-基）甲基、（2,2-二甲基-1，3-二呤烷-4-基）甲基、（2,2-二甲基-1，3-二噚烷 -5 -基）甲基、~(2 -酮基-1，3-二嘮烷-5-基）甲基、氰基甲基、丁醯基、甲氧基乙基、（3-羥基哌啶基）羰基甲基、1，2,4-嘮二唑基甲基、（5 -酮基）-1，2,4-嘮二唑基甲基、（5 -甲基）-1，2,4-哼二唑基甲基、（2-胺基）-1，3,4-哼二唑基甲基、四唑基甲基、（3，4-二羥基吡咯啶基）羰基甲基、[(3，4-二羥基吡咯啶基）羰基甲基]二甲基縮醛、甲硫基乙基、甲烷亞磺醯基乙基、甲烷磺醯基乙基、N-甲烷磺醯胺基羰基甲基、N-(l，3-二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基、2-(二甲基胺基）乙基、2-羥基- 3-(二甲基胺基）丙基、胺基（N-羥基）亞胺基甲基、甲氧羰基甲基、羧基甲基、胺基甲醯基甲基、 (二甲基胺基甲醯基）甲基、（曱基胺基甲醯基）甲基、（甲基胺基甲醯基）乙基、（羥基胺基甲醯基）甲基、（羥基乙基胺基甲醯基）甲基、以及（甲氧基乙基胺基曱醯基）甲基。於本發明之又一方面，R3係選自氫、羥基乙基、羥基丙基、2 -丁醇、3 -羥基-2-羥基甲基-丙基、2，3 -二羥基丙基、胺基甲醯基甲基、（二甲基胺基甲醯基）甲基、（甲基胺基 200305412

(29) 甲醯基）甲基、（甲基胺基甲醯基）乙基、（羥基胺基甲醯基）甲基、（羥基乙基胺基甲醯基）甲基、（甲氧基乙基胺基甲醯基）甲基、胺基（N-羥基）亞胺基甲基、甲烷亞磺醯基乙基及甲烷磺醯基乙基。一方面，R9及R1G之一為氫，而另一係選自雜環基及雜環基（Cu烷基）。較佳作為雜環基及雜環基（C^烷基）之R9或 R1G係選自今唑基、1，3,4-4二唑基、1，2,4-吟二唑基、四唑基、遠峻基、p塞二ττ坐基、p比淀基、咪唆基、吱喃基、魂吩基、嗎啉基、~嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡唑基、吡唑啉基、哌畊基、嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、峰淀甲基、喊淀乙基、旅淀基甲基、喊淀基乙基、四氫硫卩比喃基、1-酮基四氫硫峨喃基、1，1 -二酮基四氫硫吡喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、嘮唑基甲基、嘮唑基乙基、1，3,4-嘮二唑基甲基、1，2,4-哼二唑基甲基、1，2,4-哼二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吱喃基甲基、吱喃基乙基、（噻吩基）甲基、（嘍吩基）乙基、吡畊基甲基、叶匕畊基乙基、喊畊基甲基及喊畊基乙基；其中該雜環族環選擇性地於任一個可利用的原子經1、2 或3個分別選自鹵原子、氰基、羥基、Cw烷基、Ci.4烷氧基及Cw烷基S(0)b(其中b為0、1或2)取代；此夕卜，當雜環基環為雜芳基環時，進一步適當選.擇性取代基係選自硝基、胺基、烷基）胺基及Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基，及/ 或其中任一個雜環族環選擇性地經氧化，因此- CH2-基係經-C(O)-置換，及/或環硫原子經氧化而形成S-氧化物。 -36- 200305412 (30) 一類較佳化合物具有式（1)其中： ----為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為〇、1或2 ; R1分別係選自齒原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟曱基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、_SMe、-S〇]V[e、_s〇2Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基Cw烷基及Cl·4烷基（選擇性地經2個r8 基取代）； R分別係選自基、Cl7環烷基、苯基、2,2-二甲基]，3-一氧戊環-4-基；2,2-二甲基]，3_二啰烷基；2,2·二甲基 -1，3-二嘮烷-5-基、嘮二唑基、丨，3,4•嘮二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫噻吩基、烷氧基、 Ci-4'坑醯基、Cyfe基s(0)b-(其中b為0、1或2)、c3-6環烷基 S(〇)b-(其中 b為 0、1或 2)、芳基 S(0)b_(其中〇、“戈 2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-C( = N-OH)NHCU4燒基、烷基）2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(0)R9 -37- 200305412

(31) 、（R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORn及-NHS02R9; R9及R1g分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ch 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cm烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉_0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -0-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R11係選自氫、Cw烷基及羥基Ci.4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i· 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。另一類較佳式（1)化合物其中： --二為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； -38- 200305412

(32) R2為氫； R3係選自Ch烷基（選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選自羥基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環_4-基；2,2-二甲基-i，3-二巧烷-4-基；2,2_二甲基-1，3-二呤烷-5-基、1，2,4-呤二唑基、H4-哼二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫噻吩基、Cm烷氧基、Ci_4烷醯基、Cm 燒基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、C3_6環烷基S(0)b-(其中b為0、 1或2)、芳基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b 為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(0)NHS02Me、 -C( = N-OH)NH2、-CbN-OHONHCM烷基、-CPN-Oi^NCCu 烷基）2及-NHS02R9 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Cm 烷基）、Cm烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）以及Cm烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4 -至6 -員環，該環係選自喊淀、4 -輕基p辰淀、吡咯啶、3,4-二羥基吡咯啶及3,4-二羥基吡咯啶之二甲基縮醛；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i· 2-氯- 5-[Ν-(1-甲基-2-酮基_1，2,3,4_四氫喳啉基）胺基甲酿基]-6H-P塞吩并[2,3-b]p比p各。另一類較隹化合物具有式（1 )，其中：為單鍵； -39- 200305412 _饑_寧: X為 CH ; &4及 r5共同為-C(R7) = C(R6)-S-或-S-C(R6) = C(R7)-; R6為氫或氯； R7為氫或氯； A為伸苯基； η為〇 ; R2為氫； R係選自C!·4烷基（選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選-自羥基、Cl_4烷基S(0)b·(其中b為0、1或2)、 -NHC(0)R9以及 _c(〇)N(R9)(Rl0); R9及R1G分別係選自氫、Cl 4烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cw烷基其係經Cl 4烷氧基取代；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： 1· 2-亂-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基四氫喹啉基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯。另一類較佳化合物具有式（1),其中： ----為單鍵； X為 CH ; &4及 r5共同為 _c(r7) = c(r6)-S_; R6為氣； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; -40. 200305412

(34) R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自式Β及Β’基團：

其中y為0或1、t為0、1、2或3及u為1或2 ;但羥基非為毗鄰環氧之環碳的取代基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物具有式（1)，其中：為單鍵；

X為 CH ; R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞曱基二氧基； -41 - 200305412

R2為氫； R3係選自氰基烷基及C^.4烷基（選擇性地經1或2個R8 基取代）； R8分別係選自羥基、C3_7環烷基、苯基、2,2·二甲基-1，3-二氧戊環-4-基；2,2-二曱基-1，3-二呤烷-4-基；2,2-二甲基 -1，3_二崎燒-5-基、1，2,4-吟二唑基、1，3,4-崎二吐基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、喊啶基、四氫呋喃基、四氫卩比喃基、四氫硫p比喃基及四氫p塞吩基、氧基、 (^_4烷醯基、Cm烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R1())、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-CPN-OI^NHCm烷基、烷基）2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、 -NHC(0)R9、（R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORn及-NHS02R9; R9及R1g分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個經基取代）及Cw烷基其係經cN4烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環’此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代’或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-O-CH^O-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -0-CH2-0-基之〆個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R11係選自氫、^1-4纟完基及餐基Ci·4、坑基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物具有式（1)其中： -42- 200305412

——為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為 _S-C(R6) = C(R7)-; R6為氯； R7為氯； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基·、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基Cw烷基及Cm烷基（選擇性地經1或2個r8 基取代）； R8分別係選自羥基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環·4-基，2,2-二甲基-1，3_二吟燒-4-基；2,2-—甲基-1,3-二1^疏-巧-基、1，2,4-吟二唾基、1，3,4-。号二咏基、三嗅基、四1"坐基、咪唑基、吡咯啶基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫卩塞吩基、Cu嫁氧基、C1-4虎醯基、c^4 烷基S(〇)b_(其中b為〇、1或2)、c3-6環烷基S(〇)b-(其中b為〇、 1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b 為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R1(})、-COOR9、-C(0)NHS02Me、 -C( = N-OH)NH2、-ChN-OI^NHCw烷基、-cpN-OEOisKCw 烷基）2、及-NHS02R9 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Cl_4 -43- 200305412

(37) 烷基）、Ci_4烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及C!-4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，該環係選自哌啶、4-羥基哌啶、吡咯啶、3,4_二羥基吡咯啶及3,4-二羥基吡咯啶之二甲基縮醛；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物具有式（1)其中： =二為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-; R6為氯； R7為氯； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自式Β及Β’基團：

44- 200305412

(38) 其中y為0或1、t為0、1、2或3以及u為1或2 ;但羥基非為毗鄰環·氧之環碳的取代基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： ----為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R6為li原子； R7為氫；-A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、CN4烷氧基以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： i. 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中·· ----為單鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; -45- 200305412

(39) r6為1¾原子； R7為氫； A為伸苯基； n為〇、1或2 ;

Rl分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R為氯； R3係選自氰基Cw烷基以及經R8取代之Ci-4烷基； R8分別係選自羥基、Cw烷基S(〇)b-(其中b為0、1或2)、 -NHC(0)R9以及-C(0)N(R9)(R10); R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Cw 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及C!_4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，該環係選自旅淀、4-經基旅淀、外匕咯啶、3,4_二羥基吡咯啶及3,4-二羥基吡咯啶之二甲基縮醛；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物具有式（1 )，其中： …：：為雙鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-或-S-C(R7) = C(R6)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或卣原子； -46- 200305412

(40) A為伸苯基； n為〇、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基Cm烷基及Cw烷基（選擇性地經1或2個R8 基取代）； R8分別係選自羥基、C3-7環烷基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二呤烷-4-基；2,2-二甲基 -1，3-·— 口亏坑基、1，2,4-口亏二17坐基、1，3,4-口号二峻基、三口坐基、四峻基、咪峻基、ρ比哈淀基、喊淀基、四氫咬喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫噻吩基、CN4烷氧基、 Cm烷醯基、Cw烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3-6環烷基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-C — N-OI^NHCh 烷基、 -C( = N-OH)N(C1.4 ^ ^ )2 ' -N(OH)CHO、-COCOOR9、 -NHC(0)R9、（R9)(R10)NSO2-、_COCH2ORn及·ΝΗ302Ι19; R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ci 4 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cl_4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代’或該環可選擇性地於兩個毗 -47- 200305412

(41) 鄰碳藉-〇-CH2-Ο-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -0-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R11係選自氫、Cw烷基及羥基Ci_4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類化合物具有式（1)，其中： =為雙鍵； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-或-S-C(R7) = C(R6)-; R6為氫或I原子； R7為氫或自原子； A為伸雜芳基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基（^_4烷基及CN4烷基（選擇性地經1或2個R8 基取代）； R8分別係選自羥基、C3_7環烷基、苯基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二嘮烷-4-基；2,2-二甲基 -1,3-二吟烷-5-基、1，2,4-嘮二唑基、1,3,4-4二唑基、三唑基、四TT坐基、咪唾基、p比P各淀基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫邊吩基、Cm烷氧基、 CU4烷醯基、Cw烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 -48- 200305412

(42) S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-C^N-OI^NHCw烷基、烷基）2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(0)R9 、（R9)(R1())NS02-、-COCH2ORu及-NHS02R9; R9及R1g分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（CN4 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cw烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-〇-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -〇-CH2-〇-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R"係選自氫、（^_4燒基、經基Ci-4垸基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。又另一類較佳化合物具有式（1)，其中：為單键； X為N ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R為1¾原子； R為氫； A為伸苯基； η為〇、1或2 ;

Rl分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 200305412

(43) 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基Cw烷基及C!-4烷基（選擇性地經1或2個R8 基取代）； R8分別係選自羥基、C3_7環烷基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二呤烷-4-基；2,2-二甲基 •1，3-二哼烷-5-基、1，2,4-嘮二唑基、1，3,4-哼二唑基、三唑基、四唆基、咪峻基、p比嘻淀基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫p比喃基、四氫硫p比喃基及四氫嚷吩基、Cm燒氧基、 (^_4烷醯基、Cw烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 S(0)b-(其中 0、1或 2)、芳基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R1())、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-CpN-OHONHCw烷基、-C( = N-O^NiCw烷基）2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、·ΝΗ(：(0)Ι19、 (R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORn及-NHS02R9; R9及R1g分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ch 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cm烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中-0-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R"係選自氫、Cm烷基及羥基CU4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 -50- 200305412 (44) 另一類較佳化合物具有式（丨），其中：二' -為單鍵； X為N ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選-自齒原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二敦甲基、三氟曱基、甲氧基、_SMe、-S〇Me、-S〇2Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基C!·4虎基及Ch燒基（選擇性地經1或2個r8 基取代）； R分別係選自爽基、苯基、2,2-二甲基- i，3-二氧戊環基，2,2 - 一甲基-1，3 -二吟；fe-4·基；2,2-二甲基-1，3-二饮等嫁基、1，2,4_呤二唑基、l，3,4-嘮二唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯啶基、味啶基、四氫吱喃基、四氫毗喃基、四氫硫吡喃基及四氫嘧吩基、CN4烷氧基、Cl_4烷醯基、Cl·4 烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環燒基S(0)b-(其中^ 0、 1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b 為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(0)NHS02Me、 -C( = N-OH)NH2、-ChN-OHONHC^烷基、-CpN-Ot^NCCw 烷基）2、及-NHS02R9 ; 200305412

(45) R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（<^_4 烷基）、CN4烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cw烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R1G與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -0-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；另一類較佳化合物具有式（1)，其中： ----為單鍵； X為N ; R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基烷基及（3^4烷基（選擇性地經1或2個R8 基取代）； R8分別係選自羥基、苯基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二嘮烷-4-基；2,2-二甲基-1，3-二嘮烷- 5- -52- 200305412

(46) 基、1，2,4-4二也基、号二u坐基、三峻基、四唆基、咪峻基、吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氳吡喃基、四氫硫峨喃基及四氫噻吩基、Cl_4烷氧基、Cu烷醯基、C" 燒基S(0)b·(其中b為〇、1或2)、c3_6環烷基S(〇)b_(其中b為0、 1或2)、芳基S(0)b_(其中b為〇、！或2)、雜環基S(0)b-(其中b 為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R1())、-COOR9、-C(0)NHS02Me、 -C( = N-OH)NH2、-ChN-OI^NHCw烷基、-CbN-OI^NCCw 烷基）2 ' 及-NHS02R9 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ci 4 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及c1-4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R10與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經丨或2個選自羥基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個田比鄰碳藉-O-CHrO-取代而形成一個環狀縮酸，其中 -O-CH^O-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： ----為早鍵； X為N ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; 以為_原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; -53- 200305412 ，_朦 (47) R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基…SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自Ch燒基（選擇性地經1或2個羥基取代）；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。又一類較佳化合物為式（1)化合物，其中： ----為單鍵； X為N ; R4及 R5共同為 _C(R7) = c(R6)-S-; R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自氰基Cm烷基以及經R8取代之Cw烷基； R8分別係選自羥基、C"烷基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、 -NHC(0)R9以及-C(0)N(R9)(R10); R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（(^.4 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及C1-4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及R1G與其附接之氮共同 -54- 200305412

(48) 形成一個4-至6-員環，該環係選自哌啶、4-羥基哌啶、吡咯啶、3,4-二羥基吡咯啶及3,4-二羥基吡咯啶之二甲基縮醛；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類較佳化合物具有式（1)，其中： ΓΤ7：為雙鍵； X為N ;

R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-或-S-C(R7) = C(R6)-; R6為氫或I原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、氰基、硝基、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η為2時）亞甲基二氧基； R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選自羥基、C3_7環烷基、苯基、2,2-二甲基-1，3· 二氧戊環-4-基；2,2-二甲基-1，3-二呤烷-4·基；2,2-二甲基 -1,3-二哼烷-5-基、1，2,4-呤二唑基、1，3,4-嘮二唑基、三唑基、四吐基、咪峻基、吡洛淀基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫ρ塞吩基、CN4垸氧基、 CN4烷醯基、Cw烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 -55- 200305412

(49) 雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-ChN-O^NHC^烷基、-C( = Ν-ΟΗ)Ν((^-4烷基）2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(0)R9、 (R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORn及-NHS02R9; R9及R1g分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ci 4 烷基）、Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及Cw烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自幾基或羧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉·〇-〇Η2-0-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -O-CH^CK基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換；

Rl1係選自氫、Cw烷基及羥基Cl_4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。另一類化合物具有式（1)，其中：為單鍵； X為N ; R 共同為 _C(R7) = C(R6)-S-或 _S-C(R7) = C(R6)-; R6為氳或_原子； R7為氣或自原子； A為伸雜芳基； n為〇、1或2;

Rl分別#，&上、選自自原子、氰基、硝基、經基、甲基、氟甲基、~^氣Ψ 产暴、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-S02Me 以及（當η a n為2時）亞甲基二氧基； -56- 200305412

(50) R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個R8基取代）； R8分別係選自羥基、C3.7環烷基、苯基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4·基；2,2-二甲基-1，3-二嘮烷-4-基；2,2-二甲基 •1，3-二呤烷-5-基、1，2,4·噚二唑基、1，3,4-噚二唑基、三唑基、四唆基、咪Π坐基、吡洛症基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫嘧吩基、CN4烷氧基、 (^4烷醯基、Cw烷基s(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 S(0)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、-C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、 -C(0)NHS02Me、-C( = N-OH)NH2、-CpN-Oi^NHCw烷基、-C( = N.〇H)N(C,_4^ & )2 ^ -N(OH)CHO^ -COCOOR9' -NHC(0)R9 ' (R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORn及-NHS02R9 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、苯基、雜環基、雜環基（Ci 烷基）、C"烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）及（^.4烷基其係經Cw烷氧基取代；以及其中R9及與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經丨或2個選自羥基或叛基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個田比鄰碳藉-O-CH^O-取代而形成一個環狀縮醛，其中 -O-CHyO-基之一個氫或兩個氫可由一個甲基置換； R11係選自氫、CK4烷基及羥基Ci 4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。於本發明之另一方面，一類較佳化合物具有式（ι)，其中： ' -57- 200305412 (51) 為單键； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-； R6為鹵原子； R7為氫； A為伸苯基； η為1或2 ; R1分別係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基Cb4烷氧基；以及 R1具有式A’或A” ： -(CH2)r ~( )s

(〇H)X 〇（a，） -CH2CH(OH)(CH2)UC02H (A”）其中x為0或1、r為0、1、2或3以及s為1或2 ;但羥基非為田比鄰環氧之環碳的取代基； R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基（(^_4) 烷基以及烷基[經1或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，其非為同一個碳之取代基）]; {R8分別係選自羥基、雜環基、Cw烷醯基、Cw烷氧基、 Cw烷亞磺醯基、CU4烷磺醯基、-COCOOR9、（R9)(R1G)NCO_、 -58- 200305412 (52) -COCH2ORn、（R9)(R10)N-、-COOR9以及 2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基； [R9及R1G分別係選自氫、羥基、Cw烷基（選擇性地經1或 2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）以及經Ci_4烷氧基取代之Ci_4烷基；以及其中R9及R10 可與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自羥基或羧基之取代基取代； R11係選自氫、Cw烷基、Cw烷氧基以及羥基Cw烷基]}; 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： ii. 2-氯-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯；或 iii. 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。於本發明之另一方面，另一類較佳化合物具有式（1)，其中： =為單键； X為 CH ; R4及 R5共同為-C(R7) = C(R6)-S-; R6為氯； R7為氫； A為伸苯基； η為1或2 ; R1分別係選自氫、鹵原子、硝基、羥基、CK4烷基、Cw -59- 200305412

燒氧基；以及 R1具有式A’或A” ：一(CH2)r ,、 °γ^(〇Η)χ ° (A’） -CH2CH(0H)(CH2)uCO2H (A”） · 其中x為0或1、r為0、1、2或3以及s為1或2 ;但羥基非為毗鄰環氧之環碳的取代基； R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個喪基時，兩個喪基非為同一個碳的取代基）、氰基（ci 4) 坑基以及Ci-4坑基[經1或2個R8基取代（但當有兩個r8基時，其非為同一個碳之取代基）]; {R8分別係選自經基、雜環基、C^4烷醯基、Cw烷氧基、 (^_4烷亞磺醯基、CN4烷磺醯基、-C〇c〇〇R9、（R9)(RlG)NC〇-、 -COCH2ORn、（R9)(R10)n·、_c〇〇r9以及 2 2-二甲基 13-二氧戊環-4-基； [R9及R1G分別係選自氫、羥基、C"烷基（選擇性地經1或 2個羥基取代，但當有兩個羥基時，其非為同一個碳之取代基）以及經Ci·4烷氧基取代之Cn4烷基；以及其中R9及R10 可與其附接之氮共同形成一個4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自幾基或幾基之取代基取代； R係選自氫Cl.4杈基、Ci_4烷氧基以及羥基C卜4烷基]}; -60- 200305412

(54) 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為： ii· 2-氯-5-[Ν·(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯；或 iii· 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺、基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。 -· 於本發明之另一方面，另一類較佳化合物具有式（1)， - 其中： · ----為早鍵， X為 CH ; * R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-; R6為氫或鹵原子； R7為氫或鹵原子； A為伸苯基； η為1或2 ; R1分別係選自氫、鹵原子、硝基、羥基、CN4烷基、CN4 φ 烷氧基；以及 R1具有式A’或A” ：一 (CH2)r --( )s 〇"]ΐΗ〇Η)χ 〇 (A，） -CH2CH(0H)(CH2)uCO2H (A”）其中x為0或1、r為0、1、2或3以及s為1或2 ;但羥基非為 -61 - 200305412 (55) 毗鄰環氧之環碳的取代基； R2為氫； R3係選自Cw烷基（選擇性地經1或2個羥基取代，但當有兩個羥基時，兩個羥基非為同一個碳的取代基）、氰基（Ci 4) 燒基以及Cw烷基[經1或2個R8基取代（但當有兩個R8基時，其非為同一個碳之取代基）]; {R8分別係選自羥基、雜環基、Cl_4烷醯基、Cl-4烷氧基、 Cb4烷亞磺醯基、Ci-4烷磺醯基、-C〇C〇〇R9、（R9)(R10)NC〇-、 -COCH2OR 1、（R9)(Ri〇)N— _c〇〇r9以及 2 2 二甲基·13•二氧戊環-4 -基； [R及R分別係選自氫、羥基、Cm烷基（選擇性地經1或 2個么基取代’㉟當有兩個羥基時，#非為同一個碳之取代基)以及經Cl_4烷氧基取代之Cm烷基；以及其"9及尺1〇可與其附接之氮共同形★ 乳，、丨j $成一個4-至6_員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選白勒甘上似選自嫂基或羧基之取代基取代； R11係選自氫、Cl 4烷| η “疋基、Gw烷氧基以及羥基C卜4烷基]}; 或其醫藥上可接香> _ 接又 < 鹽或其活體内可水解之酯；但式（1)化合物非為）_户、’、，·一氟·5·[Ν·(2-酮基· ι，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基 J 4H-嚯吩并[3,2-b]吡咯。於本發明之另—方 . _，較佳本發明化合物為下列任一者· 2-氯-N-[l-(甲氧羰基甲基 3-基]-6H-嘧吩并[2,3_b]呲咯 N-[M羧基甲基）_2_綱基^ )-2 -酮基- i，2,3,4 -四氫0奎淋 -5 -羧醯胺；，2,3,4 -四氫p套琳-3-基]-2 -氣 -62- 200305412

(56) -6H-嘧吩并[2,3_b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[l-(胺基甲醯基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉 -3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5·羧醯胺； 2-氯-N-[1-(N，N_二甲基胺基甲醯基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺， 2-氯- N-[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν·[1-(Ν-羥基胺基甲醯基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[Ν-(2-羥基乙基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2-羥基乙基）-2 -酮基-1，2,3,4-四氫喳啉- 3-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2,3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫4啉 -3-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3(11，3)-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5 -羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉- 3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(R)-基甲基）_2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡 -63- 200305412 囉鳴翁 (57) 咯-5 -羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4·四氫喹啉- 3(R，S)-基]-6Η-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基）-2-酮基乙基]-2_酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}·6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{1-[N-(1，3_二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯- 5- 致酿胺； 2-氯-Ν-{1-[Ν-(2 -甲氧基乙基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-(l-{2-[(3a，6a-順）-2,2·二甲基四氫-5H-[1，3]二氧一晞戊環并[4,5-c]吡咯-5·基]-2 -酮基乙基}-2 -酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺， 2-氯-N-(l-{2-[(順）-3,4_二羥基吡咯啶-1-基]-2-酮基乙基}-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）-611-噻吩并[2,3-1)]吡咯-5 -羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[2-(二甲基胺基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基} - 6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[(2,2-二甲基-1,3-二嘮烷-5-基）甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-611-嘧吩并[2,3-13]吡咯-5-羧醯胺； -64- 200305412

(58) 2-氯-N-{1_[3-羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3_基}-6Η·嘧吩并[2,3-b]吡咯-5_羧醯胺； 2,3-二氯-〜{1-[(2,2-二甲基-1，3-二呤烷-5-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯- 5- 羧醯胺； 2,3 -二氯-Ν-{1-[3 -羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2 -酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-1(1-{2-[(2,3-二羥基丙基）胺基]-2-酮基乙基}-2_ 酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯- 5- 幾醯胺； 2 -氣-Ν-{1-[2-(甲乳基）乙基]-2 -嗣基-1，2,3,4 -四氮峻淋 -3-S}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(氰基甲基）-2-酮基·1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6Η-嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氣-Ν-{1-[(3 -曱基-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}_6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氣-N-[2-酮基-1-(1H-四唑-5-基曱基）-1，2,3,4·四氫喹 p林-3-基]-6H-P塞吩并[2,3-b]p比洛-5-技酿胺； 2-氯-Ν-(1·{2-[(甲基磺醯基）胺基]-2·酮基乙基}-2_酮基 -1，2,3,4 -四氫喹啉-3-基）-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺， Ν-{1-[(2Ζ)·2-胺基-2-(¾基亞胺基）乙基]-2-酬基 -65- 200305412

(59) -1，2,3,4 -四氮1^奎琳-3-基}·_2 -鼠- 6H -p塞吩并[2,3-b]p 比咯- 5- 叛S&胺； 2 -氯-N-{2-酮基- l-[(5-酮基 _4,5_ 二氫-1，2,4-哼二唑-3-基）甲基]-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯 -5 -羧醯胺； Ν-{1-[(5-胺基-1，3,4-嘮二唑-2-基）甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氮0奎0林-3-基}-2-乱-611-^7塞吩并[2,3-13]^7比鸣"-5- 羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-_[2-(甲硫基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉 -3 -基} - 6 Η -p塞吩并[2，3 - b ]被嘻-5 -竣酿胺， 2-氯-Ν-{1-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[2-(甲基磺醯基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯^-[1-(甲氧羰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； N-[l-(羧基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-2,3-二氯-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氣-1^-[1-(2-羥基乙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉 -3-基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-^^-{1_[(21〇-2,3-二羥基丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-4Η·噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[3-(二甲基胺基）-2-羥基丙基]-2 -酮基 -1，2,3,4·四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3_b]吡咯-5-羧醯 -66· 200305412

(60) 胺； 2_氯-N- {2 -酮基- l-[(2 -酮基-1，3 -二嘮烷-5 -基）甲基]-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(3-羥基丙基）-2 -酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[3_(甲基胺基）-3-酮基丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3 -基} - 6 Η -嘧吩并[2，3 - b ]吡咯-5 -羧醯胺； 2 -氯-N-[2-酮基-1-(2-酮基丁基）-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2-羥基丁基）-2 -酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯->^-[(63)-7-酮基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，24]嘧啶-6-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯《^-(2-酮基-1，2,3,4-四氫-1，5-莕啶-3-基）-411-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫-1，7-萘啶-3-基）-6H_噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N-(6 -氟-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5 -羧醯胺；以及 N-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）-6H-噻吩并[2,3-b] 叶匕哈-5 -棱酿胺，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。於本發明之另一方面，較佳本發明化合物為下列任一 -67- 200305412 (61) 者： 2 -氯-N-[l-(2-羥基乙基）-2 -酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2,3_二羥基丙基）_2_酮基-1，2,3,4-四氫喹啉 -3-基]-6H-噻吩幷[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羥基丙基）-2-酮基·1，2,3,4-四氫喳啉- 3(R，S)-基]-6Η-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉- 3(R，S)-基j-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5·羧醯胺； 2 -氧i -N - { 1-[2-(4 -經基喊淀-1 -基）-2 -嗣基乙基]-2 -嗣基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{1-[N-(1，3-二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基-1，2,3,4·四氫喳啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯- 5- 羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[Ν-(2-甲氧基乙基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； Ν-{1-[(2Ζ)-2-胺基-2-(羥基亞胺基）乙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-2-氯-611-噻吩并[2,3-13]吡咯-5- 羧醯胺； 2 -氣-N-(l-{2-[(3a，6a-順）-2,2-二甲基四氫-5H-[1，3]二氧一晞戊環并[4,5-c]吡咯-5 -基]-2 -酮基乙基卜2 -酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯 -68- 200305412

胺； 2_氯-N-(l-{2-[(順）-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]·2·酮基乙基}-2 -嗣基-1，2,3,4 -四氮峻淋-3_基）_6Η-ρ塞吩并比咯-5 -羧醯胺； 2·氯-Ν-{1-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-1{1-[3-羥基-2_(羥基甲基）丙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-411-噻吩并[3,2-1)]吡咯-5-羧醯胺； _ 2-氯·Ν-(1-{2-[(2,3-二羥基丙基）胺基]-2-酮基乙基}-2-酉同基-1，2，3，4 -四鼠^奎11林-3 基）-6 Η ·ρ塞吩并[2，3 b ] p比鳴^ - 5 -羧醯胺； 2 -氯-Ν·{1-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4·四氫喹啉-3-基}-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5_羧醯胺； 2 -氯·Ν-{1-[2-(甲基磺醯基）乙基]_2·酮基-1，2,3,4_四氫 p奎p林-3 -基} - 6 Η -魂吩并[2，3 - b ] ?比洛-5 -竣酿胺， 2.3- 二氯-N-[l-(2_羥基乙基）-2-酮基-1,2,3,4-四氫喹啉 -3-基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-^^-{1-[(211)-2,3-二羥基丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}·4Η-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(3-羥基丙基）_2酮基-1，2,3,4·四氫喳啉-3-基]-6Η-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[3-(甲基胺基）-3-酮基丙基]-2_酮基-1，2,3,4-四氮p奎琳-3_基}-6H-p塞吩并[2,3-b]卩比洛-5-叛酸胺；及 -69- 200305412

(63) 2 -氯-N-[l-(2-羥基丁基）-2 -酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。於本發明之另一方面，較佳本發明化合物為下列任一者： 2·鼠-N-[l-(2 -經基乙基）-2 -嗣基-1，2,3,4 -四鼠峻11林-3 基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羥基丙基）_2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉- 3(R，S)·基i-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2,3 -二氯-Ν-{1-[3 -羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2·酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； Ν·{1-[(2Ζ)-2-胺基-2-(羥基亞胺基）乙基]-2·酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-2-氯- 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯- 5- 羧醯胺； 2,3-二氯-N_{l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-酮基-l，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5·羧醯胺；以及 2 -氯-N-[l-(3-羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。本發明之另一方面提供一種製備式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯，該方法（其中除非另行規定，否則A、R1、R2、R3、R4、R5、η及---定義如式 (1))包含： -70- 200305412

(64) a)式（2)酸 R4 YUH 〇 R5 H (2) 或其活性衍生物與式（3)胺反應：

(R1)n

以及隨後若有所需： i) 將式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物； ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酿。前述反應之特定反應條件如後。方法a)式（2)酸及式（3)胺可於適當偶合劑存在下共同偶合。可使用業界已知之標準胜肽偶合劑作為適當偶合劑，或例如使用羰基二咪唑、1 ·乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)及二環己基-甲二醯亞胺（DCCI)，選擇性地於催化劑如1 -羥基苯并三唑、二甲基胺基吡啶或4-吡洛啶并吡啶存在下，選擇性地於驗如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二烷基-吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二第三丁基吡啶存在下。適當溶劑包括二甲基乙醯胺、二 -71- (65) (65)200305412

氯甲烷、四氫呋喃及二甲基甲醯胺。偶合反應可方便地於-40°C至40°C範圍之溫度進行。適當活性I何生*包括㉟齒、如醯氯及活性酿如五氣苯酿。此類化合物與胺之反應為業界眾所周~，例如可於驗如前述驗存在下以適當溶劑如前述溶劑反應。反應可方便地於_40°C至40°C範圍之溫度進行。當式⑴之R3含有酿基時’式⑴化合物轉成另一種式⑴ 化合物涉及酯基的水解’例如使用氫氧化鋰進行酸或鹼水解。此類型反應為業界眾所周知。經取代之醯胺其中R3為CH2C(0)N(R9)(R10)可由對應酸製備，其製法係經由使用適當胺於偶合劑如EDCI存在下進行偶合反應製備。另外酸可經由與例如氣甲酸乙酯反應首先轉成此口 Sf ’混合酐與適當胺反應而製備經取代之醯胺。經取代心醯胺其中r3為CH2C(0)NHS02R9可以類似方式製備，例如經由其中R3為5S^〇2h之化合物與ϋ經取橫龜胺於偶合劑如EDCI存在下偶合製備。式（1)化合物其中R3為2·幾基甲基可經由使用例如硼氫化裡還原前述混合酐而製備。式（1)化合物其中R3為呤二峻-5基甲基可經由前述混合酐與經適當取代之羥基脒例如N -心乙酿亞胺醯胺，於鹼如N_甲基嗎啉存在下反應製備0 式（1)化合物其中R3為四唑_5_基甲基可經由對應化合物此處R3為氛基甲基與疊氮化物例如疊氮化鈉於胺鹽如三乙基胺鹽酸鹽存在下反應製備。式（1)化合物其中R3為2- -72- 200305412 (66) 胺基-2-(羥基亞胺基）乙基可經由其中R3為氰基甲基之化合物與經基胺鹽酸鹽，於驗如甲氧化鈉存在下反應製備。式（1)化合物其中R3為2-(甲基磺醯基）乙基或2-(甲基亞磺醯基）乙基，可經由對應化合物此處R3為2-甲硫基乙基與氧化劑如臭氧反應而製備。式（1)化合物其中R3為二羥基烷基如2,3-二羥基丙基或 2-(羥基甲基）-3-羥基丙基，可經由酸水解對應式（1)化合物而製備，該對應式（1)化合物其中R3為經保護之二羥基烷基，例如（2,2-二甲基-1，3-二噚烷-5-基）甲基、（2,2-二甲基 -1,3-二氧戊環-4-基）甲基或（2-酮基-1,3-二嘮烷-5-基）甲基。式（2)酸，其中X為CH可根據反應圖1製備：

R4 R5 (2a)

反應圖1 式（2a)化合物為市面上可得或為已知化合物或可經由業界已知方法製備。式（2)酸其中X為N可由式（6)化合物製備： -73- (67)200305412 R5

Ο ⑹ 其製備方法係經由首春你m α 4 耳先使用鹵化劑如P0Cl34 P0Br3，於惰性有機溶劑如二氯甲烷认闲囹、、w ώ 九甲^於周圍溫度至回流之溫度範圍而將酮基轉成氯或漠（例如參考核酸化學，1991，4,24_6); 然後使用氰化-鹽例如氰化卸，於惰性有機溶劑如甲苯、苯或二甲苯’選擇性地於催化劑如㈣-6存在下，以氰化物基置換氣基或'/臭基（例如炎去跑 U j如參考雜％化學期刊2000, 37(n.

119-126);以及最後，倍阳如1 , M 用例如水性酸如水性鹽酸水解氰基成為羧基（例如參考化學製藥公予I柒公報，1986，34⑼· 3635- 43)，將氰基水解成為羧基而製備。另外，式（2)化合物其中乂為N之製備方式，係經由式（6) 化合物與（Cl3CCO)2〇及Cl3CC〇2H於氣化鎂存在下使用 C13CC02H作為溶劑反應而製造式（7)化合物： R4 ')—CCI3

FT 以及然後例如使用水性氫氧化鈉，於周圍溫度至回流之溫度範圍，水解式（7)化合物而製備（例如參考雜環化學期刊，1980, 17(2)， 381-2)。 -74- 200305412

式（6)化合物可由式（12)及（13)化合物使用克提爾1 (Curtius)重排反應已知之條件製備（四面體1999, ^ 6167> .

式（10)及（11)化合物··

OH

(11) (1〇) 分別轉形成式（12)及（13)化合物。此種轉形可自動出現，或可使用酸或鹼誘導轉形。式（10)及（11)化合物可經由將羧基導入式（8)或（9)化人物而製備： R4 -NHP· R5/ ⑻ R4jl rs^^NHP' (9) 其中P’為胺基保護基，例如丁氧羰基。幾基被導入式（8)或（9)化合物，其導入方式係經由烷基經反應劑（如正丁基鐘）於惰性有機溶劑如THF，於低溫例如於-10°C至-78°C範圍之溫度反應；然後製成式（1〇)或（11) -75- (69) 200305412 化合物（視何者適當而定），製造方式係經由 a) 所得化合物與二氧化破反應·，或 b) 與DMF於- l〇C之周圍溫度之溫度範圍反應，而形成對應酸，以及使用標準反應劑將酸氧化成為致基，獲得式（1 〇) 或（11)化合物。式（8)及（9)化合物可由式（14)及（15)化合物製備：

(14) (15) 該製備係使用克提爾司反應已知之反應條件進行。式（14)及（15)化合物可經由使用標準氧化劑（如錯酸神或過碘酸鈉）氧化對應醛而製備。式（14)或（15)化合物之醛前驅物可使用業界已知標準技術而製備。例如多種式（14)或（15)化合物可經由將人宜^ 及R7導入式（16)或（17)化合物（視何者適當而定）而製備.

CHO (16) ^CHO (17) 例如當R6及R7皆為氯時，式（16)或（17)化合物产 1文用氯化劑如氯於氯化鋁或氯化鐵（ΙΠ)存在下於惰性有】職氟化溶 -76- (70) 200305412 t ΙΓλ氯甲燒或二氯乙燒）氯化；接著使用水性驗如 7氧化納處理。—氯化化合物可以相同方式製造。 ^ (3)化合物可經由式（4)胺

(R1)n 此處L為適當離去基(例如氯、漠或琪)於驗如氯化 ' 、下，於適當溶劑反應製備。 :(4)化合物其中A為伸苯基及=為單鍵，可由胺基 ⑸^切·2·⑽)·㈣酸鹽（醫藥化學期刊，28，麗， ):備。式(4)化合物丨中Α為伸苯基以及= 為雙鍵〜由式(i 8)化合物之還原環化而製備，該還原環化例如係使用氯化錫⑼於鹽酸，接著例如使用三氟乙酸去除b〇c 保護基。式（1 8)化合物可妳由4 ,, Λ、口初』、.二由式（19)化合物與式（2〇)化合物於驗如四甲基胍存在下反應製備。式(19)化合物為市面可得或述於參考文獻。

CO,Me NHBoc R1~f 7 (19) CH〇 °J( OMe OMe

BocNhT COOMe (20) 式（4)化合物其中A為伸雜環基可由適當官能化雜環進行環化反應製備。例如當A為吡啶時， -77- 200305412 (71)

式（4a)及（4b)化合物可根據反應圖2及3而由經適當取代之硝基甲基吡啶或胺基吡啶製備。

〇> OMe 丨、。Me 步驟2

NalO

N CHO

四甲基胍

BocNH COOMe THF步驟3 COOMe

PdC H2 步騾4

NaOMe / MeOH / 25°C 步驟5 COOMe

HC1/二今燒步驟7

反應圖2 • 78- (72) 200305412 法進 ,. 方步驟1及2可藉四面體1998，54(23)，6311-6318所述行。步驟3可藉合成1992(5)，487所述方法進行。如步驟4所述晞烴之非對稱氫化反應為眾所周知（令〗^ 參考JACS 1993，115，10125- 10138)結果導致同質對掌終產物。步驟5另外可經由水解酯，且使用甲二醯亞胺如EDCI或 · DCCI活化結果所得酸進行；或經由製備醯氯或活化酯如籲 Ν-經基丁二醯-亞胺酯進行。適當鹼為有機鹼如三乙基胺或二異丙基乙基胺（DIPEA)或1,8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳 -7-烯（DBU) 〇於步驟6 ’ χ為離去基如Cl、Br、I、〇-甲烷磺醯基。於步驟7 ’可使用其它溶劑如二氯甲烷或其它酸如三氟乙酸。

-79- 200305412 (73)

1異戊醯氯 DCM / Et3N 步驟1

正丁基鋰 DMF 步驟2 步驟3 3MHCI 100°C 6小時

R

NH2 CHO + 〇々 /OMe 7、〇Μθ BocNH 入 COOMe 四甲基胍 THF 步騾4

NaOMe / MeOH / 25°C COOMe

反應圖3 步驟 1、2、3及 4述於 JOC 1983, 48, 3401-3408。前文說明且顯示於反應圖2及3之方法可應用至其它異 -80- 200305412

(74) 構物吡啶或含有多於一個氮之六員雜環。式（4)化合物其中A為伸雜環基且有一個橋頭氮例如式 (4c)化合物， R2

(4c)

可經由式（21)化合物環化而製備： 0〆

其中P為胺基保護基如三苯甲基。此種轉化係經由式（21) 化合物於溶劑如乙醇加熱至回流而謗發反應。鲁式（21)化合物可由式（2 2)化合物經由使用催化劑如I巴/ 碳於周圍溫度氫化而製備。

式（22)化合物可由式（23)及式（24)化合物而製備： -81 - 200305412(75)

〇A.nhp R2入Η (23) 。/) (24) 該製備係使用米茲諾布（Mitsunobu)反應之已知條件（曰本化學會公報，1967,处·，2380)。式（23)及式（2句化合物為市面可得。式（2b)化合物也可如反應圖4所示製備：

(25) (26) (2b) 反應圖4 式（8 )化合物轉成式（2 5 )化合物可經由例如使用正丁基4里及（CHO)N(虎基）2藉導向正麵化反應進行（有機化學期刊，2001，66期，3662-3670)。式（8)化合物之保護基P’必須為此種反應之適當導向基，保護基P’例如為-C02tBu。式（25) 化合物與LCH2C02R(此處L為離去基）反應，以及根據標準方法，使用其它P’’（例如-CO烷基）置換保護基P，，獲得式 (2 6)化合物。此種化合物可使用鹼如碳酸鉀或甲氧化鈉環化。式（4)化合物其中A為伸雜芳基且有一個橋頭雜原子例如式（4d)化合物，可經由類似對製造式（4c)化合物顯示之 -82- 200305412

(76) 類似化學而製備。

(4d) 項了解本發明化合物之多種環取代基之某些取代基例 R可經由標準芳香族取代反應導入，或於前述方法前或 ^在‘述方法後藉習知官能基改性而產生，且就此含括於 a明之方法方面。此種方法可將一種式（丨）化合物轉成另、種式（1)化合物。此種反應及改性包括例如利用芳香代反應導入取代基、取代基之還原、取代基之烷化以及取代基之氧化。供此等程序使用之反應劑及反應條件為化予界眾所周知。芳香族取代反應之特例包括使用硝酸導肖基使用例如醯基_及路易士酸（例如三氯化銘）於福乂葉克拉福特條件下導入醯基；使用醯基自及路易士酸 (例如三氣化鋁）於福立葉克拉福特條件下導入烷基；以及導入1¾基。改性之特例包括例如藉催化氫化使用鎳催化劑或使用鐵於鹽酸存在下藉加熱而將硝基還原成為胺基；將 ^石尼基氧化成為烷亞磺醯基或烷磺醯基。也須了解於此處所述若千反應，可能需要/期望保護化合物之任何敏感基團。需要或期望保護之例以及適當保護方去為热爾技藝人士已知。習知保護基可根據標準規範使用（例如參考T.W· Green，有機合成保護基，約輪威力父子 -83- 200305412

(77) 公司，1991年）。如此若反應物包括胺基、叛基或#至基等基團，則於此處所述若干反應需要保護該基團。胺基或烷基胺基之適當保護基為例如醯基如烷醯基如乙醯基、烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基、芳基甲氧羰基如苄氧羰基或芳醯基如苯甲醯基。前述保護基之脫去保護條件須隨著保護基之選擇而改變。如此例如醯基如烷醯基或烷氧羰基或芳醯基，可經由使用鹼如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解而被去除。另外，醯基如第-三丁氧羰基例如可使用適當酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而被去除；以及芳基甲氧羰基如苄氧羰基例如可經由使用催化劑如鈀/碳藉氫化處理而被去除，或經由使用路易士酸如參（三氟乙酸）硼處理而被去除。第一級胺基之其它適當保護基例如為苯胺甲醯基，其可例如使用烷基胺如二甲基胺基丙基胺或使用肼處理而被去除。羥基之適當保護基例如為醯基，例如烷醯基如乙醯基、芳酷基如苯甲驢基或芳基甲基如节基。前述保護基之脫去保護條件必然隨著保護基之選擇而改變。如此例如醯基如燒醯基或芳酸基可經由使用適當驗如驗金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解而被去除。另外，芳基甲基如芊基例如可經由以催化劑如鈀/碳氫化而被去除。羧基之適當保護基為例如酯化基如甲基或乙基其可經由使用驗如氫氧化鋼而被去除；或例如第三丁基其可例如經由使用酸如有機酸如三氟乙酸處理而被去除；或例如苄 -84- 200305412

(78) 基其可經由使用催化劑如鈀/碳氫化而被去除。保護基可於合成之任何方便階段使用化學界眾所周知之習知技術而被去除。式（1)化合物製備中之某些中間物為新穎且構成本發明之另一方面。如前述，本發明定義之化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。此種性質例如可使用後文陳述之程序評級。檢定分析

化合物活性·如EP 0 846 464 A2所述，係經由測定化合物於糖原水解方向之抑制效果、葡萄糖-丨_磷酸轉成糖原且釋放出無機磷酸之抑制效果而測定。反應係於96孔微孔板格式以100微升容積進行。因無機磷酸形成造成之光密度變化係藉（Nordlie R.C及 Airion W.J，酶學方法，1966, 619-625) 一般方法於實驗室系統（Labsystems)iEMS讀取器MF於620奈米測定。反應係於50 mM HEPES(N-(2-羥基乙基）哌畊N，-(2-乙烷磺酸）；4-(2-羥基乙基）哌畊-1-乙烷磺酸））、2.5 mM氯化鎂、2.25 mM乙二醇-貳（b-胺基乙基醚）N，N，N’，N，-四乙酸、100 mM氯化鉀、2 D-( + )-葡萄糖 pH 7.2、含 0.5 mM 二硫赤絲醇、檢定分析緩衝液帶有〇」毫克III型糖原、〇·15 微克得自兔肌肉之糖原磷酸化酶a(GPa)及〇·5 mM葡萄糖-卜磷酸。GPa係於帶有I]tI型糖原2.5毫克毫升-1之檢定分析緩衝液内預先培養30分鐘。40微升酶溶液添加至25微升檢定分析緩衝液，反應係始於添加25微升2 mM葡萄糖-卜磷酸。欲試驗化合物係於丨〇微升10% DMSO於檢定分析緩衝 -85· 200305412 _ (79) 液準備，終濃度為1% DMSO於檢定分析。GPa之未經抑制活性係於10微升10% DMSO於檢定分析緩衝液存在下測定；最大抑制係於30 μΜ CP320626 (Hoover等人（ 1998)醫藥化學期刊 41，2934-8 ; Martin等人（ 1998)PNAS 95, 1776-81)存在下測定。反應於30分鐘後藉添加50微升酸性鉬酸銨溶液而中止，該酸性鉬酸銨為12微克毫升」於3.48%硫酸帶有1%硫酸月桂酯鈉及10微克毫升_1抗壞血酸。於室溫經30分鐘後測定於620奈米之吸光率。檢定分析像於抑制劑試驗濃度為10 μΜ或100 μΜ進行。於此等濃度之一或二者驗證顯著抑制之化合物可進一步使用一定範圍之抑制劑試驗濃度測定IC5〇(預測可抑制酶反應達50%之濃度）進行評級。活性之計算如後： %抑制=(1-(化合物OD620-完全受抑制之OD620)/(未經抑制率OD620-完全受抑制之OD620))* 100。 OD620=於620奈米之光密度。本發明化合物之典型IC5G值當於前述檢定分析測定時係於100 μΜ至1奈米之範圍。化合物活性另外係經由測定化合物對糖原分解之抑制效果決定，由糖原製造葡萄糖-1_磷酸係藉多酶偶合檢定分析監測，述於ΕΡ 0 846 464 Α2 Pesce等人之概略方法（Pesce， Μ A，Bodourian，S H，Harris，R C，及 Nicholson，J F( 1977)臨床化學23, 1171-1717)。反應係以384孔微孔板格式以50微升容積進行。因輔因子NAD轉成NADH造成之螢光變化係於提肯 -86- 200305412

(80) (Tecan)超多功能微孔板讀取器於340奈米激光、465奈米發光測定。反應係於檢定分析緩衝溶液進行，包含5〇 mM HEPES、3·5 mM磷酸二氫鉀、2 5 mM氯化鎂、2 5 mM乙二醇 -貳（b-胺基乙基醚）N，N，N，，N，-四乙酸、1〇〇 mM氯化鉀、8 mM D-( + )_葡萄糖pH 7.2、含〇·5 mM二硫赤絲醇。人重組肝糖原磷酸化酶a(hrl GPa)20奈米於檢定分析緩衝液與6 25 mM NAD、1·25毫克第III型糖原濃度於ι·25毫克毫升-1反應劑緩衝液共同培養3 0分鐘時間。偶合酶亦即磷酸葡萄糖變位酶及葡萄糖_6-磷酸去氫酶（西革瑪（sigma))係於反應劑緩衝液製備，終濃度為每孔0.25單位。20微升hrl GPa溶液添加至10微升化合物溶液，反應係始於添加20微升偶合酶溶液。試驗化合物係於10微升5% DMSO於檢定分析緩衝液製備，終濃度為1% DMSO於檢定分析。GPa之未經抑制活性係於10微升5% DMSO於檢定分析緩衝液存在下測定，最大抑制活性係於5毫克毫升」N-乙基順丁烯二醯亞胺存在下測定。於3〇°C經6小時後，相對螢光單位（RFUs)係於340奈米激光、465奈米發光測定。檢定分析係於1〇 μΜ或1〇〇 μΜ之抑制劑試驗濃度進行。於兩種濃度之一或之二具有顯著抑制之化合物可進一步使用一定範圍之抑制劑試驗濃度評比，俾測定IC50，亦即預測可抑制酶反應達50%之濃度。活性計算如後： %抑制化合物RFUs-完全受抑制之RFUs)/(未經抑制率RFUs-完全受抑制之RFUs))*l〇〇。 -87- 200305412

本發明化合物於前述檢定分析試驗時之典型ic5G值係於 100 μΜ至1奈米之範圍。例如發現實施例14具有IC5〇=2_7微米。大鼠肝細胞係藉膠原酶灌流技術Seglen之概略方法（Ρ·〇· Seglen，細胞生物學方法（1976) 13 29-83)分離。細胞於那可龍（Nunclon)6孔培養孔板於DMEM(杜別可改性鷹氏培養基）培養4至6小時，培養基含高濃度葡萄糖含10%胎牛血清、 NEAA(非必需胺基酸）、麩胺青黴素/鏈黴素（〇〇〇單位/1〇〇微克）/毫升）。-然後肝細胞於不含胎牛血清但含10 nM胰島素及10 nM得沙美沙松（dexamethasone)之DMEM溶液培養。經 18-20小時培養後開始實驗，洗滌細胞，加入克亨氏 (Krebs-Henseleit)碳酸氫鹽緩衝液含2.5 mM氯化鈣及1%明膠。加入試驗化合物，5分鐘後細胞使用25 nM升糖素挑釁於37°C，95%氧/5%二氧化碳培養60分鐘後移出克亨氏溶液，且測定克亨氏溶液之葡萄糖濃度。根據本發明之又一方面，提供一種醫藥組成物，包含如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯結合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。本發明組成物可呈適合口服使用劑型（如錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液劑、乳液劑、可分散散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑），局部使用劑型（例如乳膏劑、軟霄劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或懸浮液劑），供吸入投藥劑型（例如細分散劑或液態噴霧劑），供吹入投藥劑型（例如呈細分散劑）或供腸道外投藥劑型（例如呈無 -88- 200305412 (82) 菌水性或油性靜脈、皮下、肌肉或肌肉投藥用溶液劑，或呈直腸投藥用栓劑）。本發明組成物可使用業界眾所周知之習知製藥賦形劑藉習知程序獲得。如此口服用組成物含有例如一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑及/或保藏劑。錠劑調配劑之適當醫藥上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣、或碳酸鈣；造粒及崩散劑如玉米澱粉或藻蛋白酸；黏結劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬腊酸或滑石；保藏劑如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯；及抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配劑可未經包衣或經包衣，來修改其崩散、及隨後活性成分於胃腸道之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，任一種情況下係使用習知包衣劑及業界眾所周知之包衣程序為之。口服組成物可呈硬明膠膠囊，其中活性成分混合惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或呈軟明膠膠囊，其中活性成分混合水或油如花生油、液體石壌或橄彳覽油。水性懸浮液劑通常含有呈細粉狀形式之活性成分連同一或多種懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻蛋白酸鈉、聚乙晞基-吡咯啶酮、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑如卵磷脂或環氧烷與脂肪酸之縮合產物（如聚氧伸乙基硬脂酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇之縮合產物（如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙垸與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯）、或環氧乙烷與長鏈脂肪醇之 -89- 200305412

縮合產物（如十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇纤之部分酯之縮合產物（如聚伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯）。水性懸浮液劑也含有一或多種保藏劑（如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯）、抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、矯味劑或甜味劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。油性懸浮液劑之調配方式係經活性成分懸浮於植物油 (如花生油、橄禮油、芝麻油或椰子油）或懸浮於礦油（如液體石蠟）調配。油性懸浮液劑也含有增稠劑如蜂蠟、硬石堪或絲犧醇。甜味劑為可添加如前文列舉之甜味劑及橋味劑來提供可口之口服製劑。此等組成物可藉添加抗氧化劑如抗壞血酸保藏。適合藉加水而製備水性懸浮液劑之可分散散劑及粒劑通常含有活性成分連同分散或濕潤劑、懸浮液劑及一或多種保藏劑。適當分散或濕潤劑及懸浮液劑例如為前文所述。也可含有其它賦形劑如甜味劑、墙味劑及著色劑。本發明之醫藥組成物可呈水包油型乳液劑。油相為植物油如橄欖油或花生油或礦油如液體石蟻或任一者之混合物。適當乳化劑例如為天然樹膠如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然磷脂如大豆磷脂、卵磷脂、衍生自脂肪酸與己糖醇酐、之酯或部分酯（例如聚山梨糖醇一油酸酯）以及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物（如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酉旨）。乳液劑也含有甜味劑、矯味劑及保藏劑。 -90- 200305412

(84) 糖衆劑及酏》劑可與甜味劑（如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖）共同調配，也可含有軟化劑、保藏劑、矯味劑及/或著色劑。醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液劑，該劑型可根據已知程序使用一或多種前述適當分散或濕潤劑及懸浮液劑調配。無菌注射用製劑也可呈於無毒注射可接受之稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如於1，3-丁二醇之溶液。吸入投藥用·組成物可呈習知加壓噴霧劑，裝配成可將活性成分呈含細分固體或液體小滴之噴霧劑配送。習知噴霧劑推進劑如揮發性氟化烴類或烴類也可使用，噴霧劑裝置可方便地裝備成可配送定量活性成分。有關調配之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化學，第 5卷，第25.2章，（Corwin Hansch ;編輯委員會主席）派嘉蒙 (Pergamon)出版社，1990年。組合一或多種賦形劑而製造單一劑型之活性成分用量當然係依據接受治療之宿主及特定投藥途徑改變。例如人類口服投藥用調配物通常含有0.5毫克至2克活性成分混料適當且方便用量之賦形劑，其占總組成物約5至約98% 重量比。單位劑型通常含有約1毫克至約500毫克活性成分。有關投藥途徑及劑量之進一步資訊，讀者可參考理解醫藥化學5第5卷，第25.3章，（Corwin Hansch ;編輯委員會主席）派嘉蒙出版社，1"〇年。式（1)化合物通常係以動物每平方米體表面積為5-5000 (85) (85)200305412

毫克亦即約0.M00毫克/千克範圍之單位劑量投物’如此通常可提供治療-^ ^ 制型如錠劑式欣：囊劑通常含有例W毫克活性成分 =成膠量-毫克，千克之範園。但每曰劑量必二=二宿王、特足投藥途徑及接受處理的病情嚴重程 .、白此最理想劑量係由治療特 ▲又Ϊ變。如叫/口衆狩疋病人的臨床醫師決定。此處所述糖原磷酸化酶活性之抑制可呈單獨治療施用，或除了本發明之主題之外可施用_或多種其它物質及 /或治療。此種組合治療可利用同時、循序或分開投予各別治療成分達成。同時治療可採用單一錠劑或分開錠劑。例如糖尿病化學治療包括下列治療大類： 1)胰島素及胰島素類似物； 2) 胰島素刀泌肩似物包括黃醯脲類（如葛立班克拉米得 (gnbenciamide)、葛立皮賽得（glipizide))及餐食葡萄糖調節劑（例如瑞帕里耐得（repaglinide)、奈特里耐得（⑽邮如…））； 3) 胰島素敏化劑，包括ppARg激動劑（如皮歐葛立塔松 (pioglitazone)及羅絲葛立塔松（r〇sigHtaz〇ne)); 4) 肝臟葡萄糖輸出劑（如美福敏（metf〇rmin))。 5) 設計用來減少腸道吸收葡萄糖藥劑（例如阿卡博 (acarbose)); 6) 設計用來治療長期血糖過高併發症藥劑； 7) 抗肥胖劑（例如絲布它敏（sibutramine)及歐立斯塔 (orlistat)); 8)抗血脂異常劑如HMG-CoA還原酶抑制劑（史塔丁類 -92- 200305412

(statins)如帕法史塔丁（pravastatin)) ; PPARa激動劑（如、去巴特類（fibrates)例如吉費伯茲（gemfibrozil));膽酸隔離劑（、、再膽胺）；膽固醇吸收抑制劑（植物固醇類、合成抑制劑）. 膽酸吸收抑制劑（IBATi)及菸鹼酸及類似物（菸鹼及緩^釋放調配物）； 9) 抗高血壓劑如β阻斷劑（例如阿特諾龍（aten〇i〇i)、因地維（inderal)) ’ ACE抑制劑（如里司諾普（usin〇pru)) ; j弓拮抗劑（如尼費帝平（nifedipine));升壓素受體拮抗劑（如坎德沙籲丹（candesartan)) ; α拮抗劑及利尿劑（如來適泄 (furosemide)、班塞瑞德（benzthiazide)); - 10) 止血調節劑（如抗血栓劑、纖維蛋白分解活化劑及抗血小板劑），凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；乂心因子抑制劑）；抗血小板劑（如阿斯匹靈（aspidn)、可羅皮德吉 (clopidogrel));抗凝血劑（肝素及低分予量類似物、水蛭素）及殺氣靈；以及 11) 抗發炎劑如非類固醇抗炎藥（如阿斯匹靈）及類固醇 _ 抗炎劑（如可體松（cortisone))。根據本發明之又一方面，提供如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於溫 · 血動物如人類之治療方法。 · 根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥物。根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化 -93- 200305412

(87) 合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用作為藥物，用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病、膜島素阻抗、X症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖。根據本發明之另一方面提供一種如前文定義之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於製造藥物之用途，該藥物可用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病、胰島素阻抗、X症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖。根據本發明此種另一方面，提供一種如前文定義之式（1) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯用於製造藥物之用途，該藥物係用於溫血動物如人類治療第二型糖尿病。根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類產生糖原磷酸化酶抑制功效之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病、膜島素阻抗、 X症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。根據本發明此一方面之又一特性，提供一種於需要此種治療之溫血動物如人類治療第二型糖尿病之方法，包含對該動物投予有效量之式（1)化合物。如前述，特定細胞增生病之治療性或預防性處理所需劑 -94- (88) (88)200305412

量必然隨接受治療的宿主、投藥途徑及接受治療的疾病嚴重程度改變。單位劑量例如於1_1〇〇毫克/千克且較佳毫克/千克之範圍。除了治療性藥物之用途外，式（1)化合物及其醫藥上可接文芡鹽也可用作為藥理工具用於試管試驗及活體試驗系統义發展之標準化，供評估細胞週期活性抑制劑用於實驗罜動物（如貓、犬、兔、猴、大鼠及小鼠）之效果作為新穎治療劑研究的一部分。前述其它醫藥組成物、製程、方法、用途及藥物製造特色，也適用此處所述本發明之其它及較佳具體實施例。 [實施方式] 各實施例分別提供作為本發明之另一方面。實施例現在將藉下列非限制性實施例舉例說明本發明，其中除非另行陳述否則： (i) 溫度係以攝氏度數（°c )表示；操作係於室溫或周圍溫度亦即於18-25°C之溫度亦即惰性氣體氣氛如氬氣下進行； (ii) 有機溶液係以無水硫酸鎂脫水；溶劑之蒸發去除係使用至多60°C之浴溫，使用旋轉蒸發器減壓（6〇〇-4〇〇〇巴斯卡；4.5-30毫米汞柱）下進行； (iii) 層析術表示於秒膠之急速層析術；薄層層析術（TLC) 係於碎膠板進行；述及邦伊路特（Bond Elut SI)管柱時表示含10克或20克或50克40微米粒徑之氧化矽之管柱，氧化矽含於60毫升拋棄式注射器内且由多孔皿所支持，以商品名 -95- 200305412

(89) (夕加邦伊路特（Mega Bond Elut SI)」為商標）得自凡銳恩 (Vadan)公司，美國加州哈博市）；述及生物塔積（Bi〇tage) 卡E表示含kp_siltm氧化矽、6〇微米、32·63 mM粒徑卡匣，生物塔積公司戴絲（Dyax)分公司供應，美國維吉尼亞州 22902 ’夏洛特維爾，雅芳路之1500 ; (iv) 通常反應過程係藉tLC追蹤，反應時間僅供舉例說明之用； (v) 產率僅供說明之用而非必然係由製程發展獲得；若需更多材料可f複製備； (vi) 當列舉時NMR資料為主要診斷用質子之8值，以相對於四甲基碎*元（TMS)作為内部標準品以（ppm)表示，除非另行指示否則係使用過氘二甲亞颯（DMS〇-56^f 3〇〇 MHz測定，其它溶劑（含括於内文時）包括氘化氣仿cdci3 ; (vii) 化學符號具有尋常定義；使用SI單位及符號； (viii) 減壓係以絕對壓力，巴斯卡（pa)表示；升壓係以錶計壓力以巴表示； (ix) 洛劑比係以谷積：容積（v/v)表示； (X)質瑨（M S)係以7 0電子伏特之電子能，於化學離子化（c工）型’直接曝露偵測棒進行；其中所指的離子化係藉由電子撞擊（ΕΙ)、快速原子撞擊（FAB)或電子霧化（ESp)進行；可得m/z值；一般而言，離子僅會示出母質量（parent mass)，且除非另有所指’否則所指數值是; (ix)使用下列縮寫： SM 起始物料； -96- 200305412 (90) EtOAc 乙酸乙酯； MeOH 甲醇； EtOH 乙醇； DCM 二氯甲烷； HOBT 1-羥基苯并三唑； DIPEA 二異丙基乙基胺； EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽； Et2〇 -乙-醚； THF 四氫呋喃； DMF N，N-二甲基甲醯胺； HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鑌 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 TBAF 四丁基氟化銨 TFA 三氟乙酸某些本發明範圍内於後文說明之中間物也具有有用之活性且提供作為本發明之另一特色。實施例1 : 2-氣-N-「W甲氣羰基甲基V2-酮基-1.2.3.4-四氫 4啉-3-基1-6H-4吩并f2.3-bl吡咯-5-燊醯胺

5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯（方法9; 5.07克，25.2 -97- 200305412

(91) 毫莫耳），ΗΟΒΤ(3·40克，25·2毫莫耳），無水DMF(l〇〇毫升）及最終EDCI(4.82克，25.2毫莫耳）添加至（3-胺基-2-酮基 -3,4-二氫喹啉-1(211)-基）乙酸甲酯（方法1;5.89克，25.2毫莫耳），反應攪拌18小時。然後反應以水（200毫升）稀釋，激烈攪拌30分鐘。所得沉澱經過濾，以水（50毫升）、乙酸乙酯（2 X 20毫升）及乙醚（2 X 10毫升）洗滌。收集之固體進一步於高度真空脫水6小時，獲得標題化合物（8.00克， 76%)，呈灰黃色固體。 !H NMR 3.15 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.74 (m, 3H), 7.18 (m, 6H), 8.58 (d，1H)，11.91 (s, 1H); MS m/z MH+ 418, 420 〇

會施例2 ·· Ν-Γ1-(藉基甲基）-2-酮基-1.2,3,4二四氫4呲-V 基卜2-氣- 6H-4吩并「2,3-bl吡咯-5-羧醯胺

氫氧化鋰（1.41克，33.6毫莫耳）於水（16.5毫升）添加至2-氯-N-[l-(甲氧羰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]_611-噻吩并[2,3-1)]吡咯-5-羧醯胺（實施例1;7.00克，16.8 毫莫耳）於THF( 88毫升）之攪掉中之溶液’反應攪拌2小時。反應藉加入1M水性鹽酸（200毫升）及乙酸乙酯（400毫升）淬熄，有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。所得白色泡沫體使用熱乙醚（1⑻毫升）濕磨，冷卻，過滤及脫水獲得標題化合物（6.00克，89%)，呈白色固體。 -98- 200305412 (92) 4 NMR 3.14 (m，2H)，4·52 (d，1H)，4·75 (m, 2H)，7·03 (m，3H)， 7.18 (s，1H)，7.27 (m，2H)，7.57 (d，1H)，11.90 (s，1H)，12.89 (br· s， 1H); MS m/z MH+ 404, 406。實施例3 : 2-氯-N-Π-(胺基甲醯基甲基）-2-酮基-1,2,3,4-四氤4啉-3-基1-6H-嘧吩并f2,3-bl吡咯-5-藉醯胺

加入三乙基胺（38微升，0.27毫莫耳）接著加入氯甲酸乙酯（26.1微升，0.27毫莫耳）至N-[l-(羧基甲基）_2_酮基 -1，2,3,4-四氫喹淋-3-基]-2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例2 ; 100毫克，0.25毫莫耳）於無水THF(2毫升），此添加係於0°C進行接著攪拌1小時。加入濃水性氨（1毫升），反應又攪拌1小時。加水（20毫升）及乙酸乙酯（40毫升），有機層經分離，以1M鹽酸（20毫升）洗滌，有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（甲醇： DCM 1 : 19)純化，獲得標題化合物（56毫克，56%)，呈白色固體。 NMR 3.15 (m? 2H)? 4.23 (d5 1H)5 4.67 (d5 1H)5 4.82 (m5 1H)5 6.88 (d，1H)，7.05 (m，2H)，7.14 (s5 2H)，7.24 (m，2H)，7·54 (s，1H)，8·51 (d，1H)，11.91 (s，1H); MS m/z MH+ 403, 405。實施例4-7 下列實施例係藉實施例3之類似方法合成：實施例4 : 2 -氣-Ν·「1-(Ν.Ν-二甲基胺基甲醯基甲基）·2- 酮基-1.2,3,4-四氤4啉-3-基1-6Η-4吩并『2.3-bl吡咯- 5- 羧醯胺實施例5 : 2 -氣-Ν-Γ1-(Ν -甲基胺基甲醯某甲某）-2-酮基 -1,2,3.4-四氫口杳啉-3_基卜6H-嘧吩并f2,3-bl吡咯- 5-#醯 -99- 200305412 (93) 胺實施例6 : 2-氯-N-「WN-羥基胺基甲醯基甲基）-2-酮基 -1.2.3.4-四氪4啉-3-基1-6H-口塞吩并Γ2,3-ίΠ吡咯- 5-#醯實施例7 : 2 -氣-N-U-「N-(2-羥基乙基）胺基甲醯基甲基1_2-酮基-1，2·3.4·四氫4啉-3_基丨_6H_嚓吩并f2,3-bl吡咯-5 -羧醯胺

實施例— NRXR2 'Η NMR m/z MH+ 4 \N〆 1 2.84 (s, 3Η), 3.03 (dd, 1Η), 3.10 (s, 3Η), 3.19 (app. t, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 11.95 (s, 1H). 431, 433 5 1 Η 2.60 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.16 (app. t, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.10 (s, 1H)? 7.18 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 11.91 (s, 1H). 417, 419 6 Η〇… Ν 1 Η 3.02 (dd, 1H), 3.17 (app. t, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.92 (s, 1H). 419, 421 7 1 Η 3.04 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 3.39 (m, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.73 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.27 (app. d, 2H), 8.09 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 11.92 (s, 1H). 447, 449

-100- 200305412 (94) t ^ HAJ__1-(2^1基乙基_)-2-g同基 m4·四氫i 啉-3-基HH-噗吩并[2vV^]2比咯-5·羧醯^

加入三乙基胺（〇·76毫升，5·47毫莫耳）接著加入氯甲酸乙籲酉旨（0.52¾升，· 5.47¾莫耳）於〇°c添加至Ν-[ 1_(叛基甲基）-2- 酮基-1，2,3,4-四氫喹啉·3·基]-2-氯-6Η-噻吩并[2,3_b]毗咯 --5-羧醯胺（實施例2 ; 2.0克，4.97毫莫耳）於無水THF(40毫升），接著攪摔1小時。徐緩加入LiBH4(2.0M於THF，3.1毫升， 6.21毫莫耳），混合物又攪拌30分鐘。反應小心使用1M鹽酸 (200毫升）及乙酸乙酯（400毫升）淬熄，有機層又以飽和水性碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、鹽水（2〇〇毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物使用回流乙醚（30毫升）濕磨，冷 _ 卻後，過濾出固體及脫水，獲得標題化合物（1.70克，88%)，呈白色固體。 4 NMR 3.04 (m，2H)，3·59 (m，2H)，3.91 (m，1H)，4.01 (m，1H)，， 4.72 (m，1H)，4.83 (m，1H)，7.18 (m，6H)，8.48 (d, 1H)，11.90 (s，1H); · MS m/z MH+ 390, 392 〇實施例9」_2-氯-N-「1-(2·3·二羥某雨某V2-酮基-1 四氫喳啉-3-基卜6Η-噻吩并「2,-hl呻令淼醯胺 -101- (95) (95)200305412

6M水性鹽酸（147毫升）添加至N-{l-(2,2_二甲基_丨3•—氧戊環-4-基甲基卜2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉_3 軋 , I } -2-鼠-6H- p塞吩并[2,3_b]P比洛叛酸胺（方法3, 340毫克，74 一一於THF(14亳升），反應攪拌4小時。反應藉加入三乙:胺毫升）淬熄，然後以水（3〇毫升）及乙酸乙酯（4〇亳升）稀釋。有機層經分離，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物使用熱乙醚（1 〇亳升）濕磨，冷卻後經過濾及脫水，獲得標題化合物（260毫克，83〇/〇),呈白色固體。 lH NMR 3.07 (m5 3H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.71 (m, 3H)? 7.16 (m，6H)，8.45 (app d，1H)，U.9l (s, 1H); MS m/z MH+ 420, 422 ° 實施例 m 2 二事 -μ2·2-二^^二 U-士— l戊環 _4(S)- 基）甲基上基-ΐ'ν4-四氫并『2,3-bl_^这二、$ _淼醯胺

標題化合物係如方法2所述，使用[(4R)·2,2·二甲基-1，3· -102 - 200305412

(96) 二氧戊環-4-基]甲基甲烷磺酸酯（醫藥化學期刊， 26，1983,950-57)，接著藉方法3之偶合程序製備。 iH NMR 1.32 (s，1.5H)，1.33 (s，1.5H)，1.37 (s，1.5H)，1.42 (s，1.5H)， 2.88 (m，1H)，3.63 (m, 1H)，3.78 (app.t，1H)，3.90 (dd，0.5H)，4.04 (dd，0.5H)，4.14 (m，1H)，4.33 (m，2H)，4.68 (m，1H)，6.82 (m，2H)， . 7.10 (m，1H)，7.27 (m，4H)，10.94 (br· s，1H); MS m/z MNa+ 482，、 484 ° 實施例 11 : 2-氣-N-「W2(S),3-二羥基丙基）-2-酮基-1.2,3.4- · 四氫4啉- 3(R,S>-基1-6H-4吩并「2,3-bl吡咯-5-羧醯胺

標題化合物係藉實施例9所述之酸水解，始於2-氯 -N-[l-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3(尺，3)-基]-611-噻,吩并[2,3-13]吡咯-5-羧醯胺（實施例10)而製備（呈非對映異構物混合物）。 4 NMR 3.07 (m，3H)，3.81 (m，2H)，4.01 (m，2H)，4.71 (m，3H)， 7.16 (m，6H)，8.45 (app. d，1H)，11.91 (s，1H); MS m/z MH+ 420, 422。產物藉HPLC純化，獲得兩種各別非對映異構物。 2-氯- N-[1-(2(S)，3·二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳琳-3 (R)-基]-6 Η - p塞吩并[2，3 - b ]峨哈-5 -幾S&胺，以及 -103- 200305412

(97) 2-氯-N-[1-(2(S)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉- 3(S)-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺呈白色固體（立體化學未指定）：首先洗提出：

lU NMR 3.10 (m5 2H), 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.03 (dd，1H)，4.58 (t，1H)，4.69 (q，1H)，4.78 (d，1H)，7.04 (m，2H)， 7.16 (s，1H)，7.28 (m，3H)，8.47 (d，1H)，11.93 (s，1H); MS m/z 420 其次洗提出： lU NMR 2.98 (dd, 1H), 3.12 (t5 1H), 3.38 (t5 2H), 3.80 (m, 2H), 3.99 (q，1H)，4·63 (t，1H)，4.72 (m，1H)，4.87 (d，1H)，7.03 (t，1H)，7.10 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.26 (m，2H)，7.36 (d，1H)，8.50 (d，1H)，11.95 (s，1H); MS m/z 420 實施例 12 : 2-氣-N-「l-(2.2-二甲基-1,3-二氣戊環-4(R)- 基甲基）-2-酮基-1.2.3.4-四氫4啉-3(11,8)-基1-611-遠吩并「2,3-bl吡咯-5-燊醯胺

標題化合物係如方法2所述，使用[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]甲基曱烷磺酸酯（有機化學期刊，64，1999 6782-6790)，接著藉方法3之偶合程序製備。 {U NMR 1.32 (s5 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.37 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H), -104- 200305412

(98) 2.88 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.78 (app· t，1H)，3.90 (dd，0.5H)，4.04 (dd，0.5H)，4.14 (m，1H)，4.33 (m，2H)，4.68 (m，1H)，6.82 (m，2H)， 7.10 (m，1H)，7.27 (m，4H)，10.94 (br· s，1H); MS m/z MNa+ 482, 484 ° 實施例13 : 2 -氯-二羥基丙基）-2 -酮基 -1,2,3,4-四氫 4 啉1-6H-4 吩并 C2,3-bl 吡咯- 5- 羧醯胺

標題化合物係經由如實施例9所述之酸水解，始於2-氯 -N-[l-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(R)-基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉- 3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧

醯胺（實施例I2)而製備。 4 NMR 3.07 (m，3H)，3.81 (m，2H)，4.01 (m，2H)，4.71 (m，3H)， 7.16 (m，6H)，8.45 (app. d，1H)，11.91 (s，1H); MS m/z MH+ 420, 422 ° 產物藉HPLC純化獲得兩種各別非對映異構物 2-氯-N-{(3R)-l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]_2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3_基}-6H-噻吩并[2,3_b]吡咯-5-羧醯胺，以及 2-氯-N-{(3R)-l-[(2S)-2,3-二羥基丙基]-2-酮基 >105- 200305412

(99) -1，2,3,4 -四氯卩奎淋-3-基}-6H-p塞吩并[2,3-b]p)i洛-5-幾酸胺呈白色固體（立體化學未指定）。首先洗提出：

lR NMR 3.10 (m, 2H), 3.25 (m, 2H)? 3.72 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4·03 (dd，1H)，4.58 (t，1H)，4.69 (q，1H)，4.78 (d，1H)，7.04 (m，2H)， 7.16 (s，1H)，7.28 (m，3H)，8.47 (d，1H)，11.93 (s，1H); MS m/z 420 其次洗提出： !H NMR 2.98 (dd, 1H)? 3.12 (t, 1H), 3.3 8 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.99 (q，1H)，4.63 (t，1H)，4.72 (m，1H)，4.87 (d，1H)，7.03 (t，1H)，7.10 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.26 (m，2H)，7.36 (d，1H)，8.50 (d，1H)，11.95 (s，1H); MS m/z 420, 422 實施例14 : 2-氣-N-U-f2-(4-羥基哌啶-1-基）-2-酮基乙基1-2-酮基-1.2.3.4-四氫4啉-3-基}-6士嘧吩并「2.3-1)1吡咯

4-二甲基胺基吡啶（5毫克，0.038毫莫耳）及心羥基哌啶 (42毫克，0.41毫莫耳）於惰性氣氛下添加至羧基甲基）-2-酮基_1，2,3,4_四氫喳啉-3-基]-2-氯- 6H-噻吩并[2,3-b] 吡咯-5-羧醯胺（實施例2 ; 150毫克，0.38毫莫耳）及EDCI(79 -106- 200305412

(100) 毫克，0·41毫莫耳）於THF(0.5毫升）之懸浮液。加入DMF(0.5 毫升），混合物於周圍溫度攪拌18小時。倒入水（10毫升）後，所得固體經過濾出及以1M水性鹽酸及水洗滌。於矽膠層析（洗提劑梯度二氯甲烷至甲醇··二氯甲烷（1 : 9))，獲得標題化合物（109毫克，59%)，呈灰白色固體。 · ]H NMR (400 MHz) 1.20-1.52 (m? 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 3.05 (m, . 2H)，3.27 (m，2H)，3.80 (m，3H)，4.64 (dd，1H)，4.75 (m，2H)，4.96 (dd，1H)，6·89 (d，1H)，7.04 (t，1H)，7.11 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.28 · (t，1H)，8·54 (d，- 1H)，11.93 (s，1H); MS m/z MH+ 487, 489 0 實施例1 5 -1 7 - 下列實施例係藉實施例1 4之類似方法合成：

實施例15 : 2-氣-Ν-Π-ΓΝ-Π.3-二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基卜2- 酮基 -1,2.3. 4- 四氫 p奎淋 -3- 基i _ 6H- 口塞吩并 α ,3 - b 1峨洛 •5· # i S&胺實施例1 6 : 2 -氯 -N- ί 1- 「Ν-ί2-甲氧基乙基）胺基甲酸基甲基 1 - 2 -酮基- 1,2.3, • 4-四氫 ρ奎口林-3 - 基 }- 6 Η -p塞吩并『2.3-bl吡咯 • 5 -羧醯胺實施例17 : 2-氯-N- (1-Π l-[(3a • 6am- 2,2-. 二甲基四氫 -5Η-「1·31 二氧 _ _ 晞戊環并「4,5_ cl 外匕咯- 5-基 1-2- 酮基乙基 } _ 2 -酮基- .1, 2,3 ,4-四氫 ! 口奎口林-3 .基 )- 6H- 口塞吩 ΛΛ2 ,3 - b 1叶匕咯-5 -羧醯胺 -107- 200305412 (101)

NR1R2

實施例 N^R2 2H NMR (400MHz) m/z SM(胺〇 15 HN 丫、Η ^〇Η 3.05 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 6.93 (d, 1H),7.05 (t, 1H),7.11 (s, 1H), 7.19(s, 1H),7.28 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 11.94 (s, 1H). 477， 479 商業 16 3.05 (dd, 1H), 3.25 (m, 9H), 4.33 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (s, lH),7.19(s, 1H), 7.29 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.94 (s, 1H). 461， 463 商業 17 N0> 〇\ I. 28, 1.29, 1.39, 1.42 (4 x s, 6H), 3.05 (dd, 1H), 3.19(m, 2H),3.61 (quintet, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.84 (m, 4H), 6.89 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.11 (s，1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (t， 1H)，7.30 (d，1H)，8.56 (d, 1H)， II. 94 (s, 1H). 529， 531 肴機函件，3， 2001 465- 468

-108- 200305412

(102) 實施例18: 2-氣-Ν-Π-(2-ΙΎ順）-3,4-二羥基吡咯啶-1-基1-2- 酮基乙基丨-2-酮基-1,2.3.4-四氫4啉-3-某）-6H-嘧吩并『2.3-bl吡咯-5-羧醯胺

lM水性鹽酸（0·46毫升，0·46毫莫耳）添加至2-氯-N-(l-{2-[(3&，6&-順）-2,2-二甲基四氫-511-[1，3]二氧一烯戊環并 [4,5-c]吡咯-5_基]-2-酮基乙基}-2-酮基-1，2,3,4_四氫喹啉 -3-基）·6Η·噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例17 ; 200毫克，0.38毫莫耳）於乙醇（6毫升），加熱至70°C歷3小時。加入2M鹽酸（1毫升），混合物加熱至70°C歷1 8小時。冷卻後，於減壓下去除全部揮發物。於矽膠層析（洗提劑梯度二氯甲烷至THF)，所得固體使用乙醚然後使用己烷洗滌，獲得標題化合物（170毫克，92%)呈灰白色固體。 4 NMR (400 MHz) 3.05 (dd，1H)，3.21 (m，2H)，3.42 (m，2H)，3.77 (dd，1H)，4·03 (m，1H)，4.14 (m，1H)，4.51 (dd，1H)，4.77 (m，2H)， 4.92 (d，1H)，5.02 (d，1H)，6.93 (d，1H)，7.05 (t，1H)，7.11 (s，1H)， 7.19 (s，1H)，7.28 (m，2H)，8.55 (d，1H)，11.94 (s，1H); MS m/z MH+ 489, 491° 實施例19 :無實施例編號19。 -109- 200305412

(103) 實施例20 : 2·氯-N-U-「2-(二甲基胺基）乙基1-2 -酮基 -1,2,3,4-四氫。奎啉-3-基丨-6H-嘧吩并「2.3-bl吡咯-5-羧醯胺

1-羥基苯并三唑（0.69克，0.51毫莫耳）添加至3-胺基 -1-[2-(二甲基胺基）乙基]-3,4·二氫喹啉·2(1Η)_酮（方法 10，100毫克，0.427毫莫耳）於DMF(3毫升）之溶液，接著加入2-氯- 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸（方法9，86毫克，0.42 毫莫耳）及EDCI(0.98克，0.51毫莫耳）。反應以乙酸乙酯（40 毫升）及飽和水性碳酸氫鋼（2 0毫升）稀釋，分離有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發至乾。藉管柱層析術（甲醇：DCM 1 : 9)純化，獲得標題化合物（70毫克，56%)，呈黃色固體。 iH NMR 2.70 (s，6H)，3.20 (m，4H)，4.22 (m，2H)，4.73 (m，1H)，7.20 (m，6H)，8.57 (d，1H)，12.94 (s，1H); MS m/z 417, 419。實施例21 : 2-氯-N- Π-「（2,2-二甲基 1,3 -二口咢烷-5-基）甲基卜2-酮基-1,2.3,4-四氫4啉-3-基丨-6Η-4吩并f2J-bl吡咯 -5-羧醯胺 -110- 200305412

(104)

遵照方法3之程序，使用3-胺基-l-[(2,2-二甲基-1，3-二呤烷-5-基）甲基]-3,4-二氫喳啉-2(1H) -酮（方法11)以及2-氯 -6H_噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸（方法9)，獲得標題化合物 (83%)，呈白色固體。 NMR (CDC13) 1.43 (s? 3H), 1.47 (s5 3H), 2.18 (m, 1H), 2.88 (m, 1H)，3.69 (m，3H)，3.98 (m，3H)，4.32 (dd，1H)，4.70 (m，1H)，6.85 (m，2H)，7·10 (m，1H)，7·28 (m，4H)，10.50 (br，1H); MS m/z 496, 498 ° 實施例22 : 2-氣-N-U-「3-羥基-2“羥基甲基）丙基卜2-酮基-1,2.3,4-四氪4啉-3-基丨-6H-嘧吩并f2.3-bl吡咯-5-羧

醯胺

實施例21之丙酮化物基遵照實施例9所述程序接受酸催化水解，獲得標題化合物（90%)，呈白色固體。 -111 - 200305412

(105) lR NMR 1.90 (m5 1H), 3.06 (m? 4H), 3.38 (m5 1H), 3.46 (m, 1H), 3.83 (dd，1H)，4.04 (m，1H)，4.38 (t，1H)，4.48 (t，1H)，4.68 (m，1H)， 7.07 (m，2H)，7.17 (s，1H)，7.28 (m，3H)，8.48 (d，1H)，11.92 (s，1H); MS m/z 516, 518。實施例 23 : 2,3-二氣->^-{1-「（2,2-二甲基-1,3-二呤烷-5-基）甲基1-2-酮基-1,2,3,4-四氫4啉-3-基丨-4H-遠吩并「3.2-bl吡咯-5-羧醯胺 •ς

遵照方法3之程序，使用3-胺基-1-[(2,2-二甲基-1，3-二吟烷-5-基）甲基]-3,4·二氫喳啉- 2(1Η)-酮（方法11)以及2,3-二氯-4Η-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸（方法8)，獲得標題化合物 (85%)，呈白色固體。 NMR 1.39 (s? 3H), 1.47 (s5 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.74 (m，2H)，3.83 (m，3H)，4.18 (dd，1H)，4.72 (quin，1H)，7.07 (m，1H)， 7.20 (s，1H)，7.30 (m，3H)，8.57 (d，1H)，12.52 (s，1H); MS m/z (M-H)· 506, 508。實施例24 : 2.3 -二氣-N-il-「3 -羥基-2-(羥基甲基）丙基1-2-酮基-1,2,3,4-四氫4啉-3-基丨-4H“塞吩并「3.2-bl吡咯-5 -羧醯胺 -112- 200305412 (106)

恰以合成實施例9之相同方式，進行實施例23丙酮化物 _ ά 之酸催化水解，生成標題化合物（91%)，呈白色固體。參 lU NMR 1.90 (m? 1H), 3.10 (m, 2H)? 3.29 (s, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.51 · (m，1H)，3.86 (dd，1H)，4.08 (m，1H)，4.38 (t，1H)，4.51 (t，1H)，4.72 (m，1H)，7.04 (t，1H)，7.20 (s，1H)，7.29 (m，3H)，8.58 (d，1H)，12.49 · (s，1H); MS m/z 468 實施例·· 2·氯-Ν-Π -丨2-「（2,3-二羥基丙基）胺基1-2-酮基

以類似實施例3之方式，使用2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯 -5-羧酸（方法9)作為羧酸，以及使用3-胺基丙烷-1，2-二醇作為胺，製備標題化合物（47%)，呈固體。 4 NMR: 3.03 (m, 2H)，3.16 (d，1H)，3.24 (t，1H)，3.29 (m，2H)，3.52 (m，1由，4.37 (dd，1H)，4.47 (t，1H)，4.74 (m，2H)，4·82 (m，1H)， -113- 200305412

(107) 6.93 (d，1H)，7.07 (t，1H)，7.12 (s，1H)，7·20 (s，1H)，7·28 (m，2H)， 8·07 (m，1H)，8.56 (d，1H)，11.93 (s，1H); m/z 477, 479 實施例26 : 2-氯-N-U-「2-r甲氧I 基酮基四 A哇啉·3-基吩并Γ2.3-Μ毗哈酸胺

EDCI(225毫克，1.17毫莫耳）添加至5-羧基-2-氯-6H-噻吩 · 并[2,3-b]吡咯（方法9，234毫克，1·〇6毫莫耳）及3-胺基-卜（2-甲氧基乙基）-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮（方法12; 215毫克，i.06 毫莫耳）於DCM(20亳升）之懸浮液，反應攪拌18小時。反應經蒸發，殘餘物分溶於DCM :甲醇（9 : 1)(100毫升）與水（25 毫升）。然後有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氣甲烷至二氯甲烷：甲醇（9: 1))純化， < 獲得標題化合物（180毫克，42%)，呈黃色固體。 !H NMR (CDC13) 2.89 (app. t, 1H), 3.36 (s, 3H)5 3.66 (m, 3H), 4.10 (dt，1H)，4.28 (dt，1H)，6.83 (d，1H)，7.11 (dd，1H)，7.28 (m，5H)， 10.78 (br· s，1H); MS m/z (M+Na)+ 426, 428。 L氯-Ν-Γ1-(氰某曱某）-2-酮基-1,2.3,4-四氤4啉基1-6H-嘧吩并f2.3-bl毗咯-5-羧醯胺— -114- 200305412 (108)

edci(i.〇9克，5·65毫莫耳）添加至5•羧基·2•氯·6H_嘧吩并 [2,3-b]吡咯（方法9，1.04克，5.13毫莫耳）及（3_胺基-2-酮基 -3,4-二氫喹啉_1(2H)-基）乙腈（方法13 ; 129克，513毫莫耳）於DCM(30毫升）之懸浮液，反應攪拌18小時。反應經蒸發，殘餘物分溶於DCM:甲醇（9: 1)(100毫升）與水性碳酸鉀（25 笔升）。然後有機層經脫水（硫酸鍰），過遽及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇（9:丨））純化，獲得褐色固體。固體使用回流乙醚（25亳升）濕磨及過濾出固體，以乙醚（25毫升）洗滌然後以己烷（25亳升）洗滌，獲得標題化合物(414毫1，21%)，呈灰褐色固體。 H NMR 3.08 (dd, 1H), 3.23 (app. t, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.12 (s, 2H)? 7·10 (S，1H)，7·15 (t，1H)，7·21 (s，1H)，7.28 (d，1H)，7.39 (m，2H)

8.66 (d5lH)? 11.99 (b, ^ ^ ^ (M^ 383) 3§5 〇 ’ 甲基-1,2,4-噚二嘁 ^•某、甲基卜6H-噻吩^^1吡咯 zAzJtM ^

-115- 200305412

(109) N-甲基嗎啉（118微升，；l〇7毫莫耳）接著為氯甲酸乙酯 (103微升’ 1.07¾莫耳）添加至〇°c N-[ 1-(幾基甲基）·2_酮基 -1，2,3,4-四虱奎# - 3-基]-2-氯- 6Η-ρ塞吩并[2,3-b]p比洛-5-羧驢胺（實施例2 ; 431亳克，ι·〇7毫莫耳）於無水THF(1〇毫升）。 20分鐘後’加入Ν’-羥基乙醯亞胺醯胺（119毫克，161毫莫 · 耳）’反應於周圍溫度攪拌3日，然後於回流授拌5小時。 — 蒸發至乾後’殘餘物懸浮於1，4 -二号燒及回流1 §小時。冷卻時，混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋及以水（25毫升）洗 _ 滌。水相以二·氯·甲烷（3 X 50毫升）萃取，合併有機相經脫水 (硯酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氯甲烷一至二氯甲烷·甲醇（9: 1))純化獲得黃色固體，黃色固體溶解於甲醇：二氣甲烷（丨：4)(1〇〇亳升），與大孔矽酸鹽-碳酸鹽清除劑樹脂（300毫克）共同振搖。過濾然後蒸發，獲得化合物（291毫克，61%)，呈灰白色固體。 4 丽R 2.35 (s，3H)，3·14 (dd，1H)，3.30 (app· t，1Η)，4·86 (m，1H)， 5.43 (d，1H)，5·56 (d，1H)，7.19 (m，4H)，7·36 (m，2H)，8·67 (d，1H)， φ 11.98 (br. s，1H); MS m/z (M+Na)+ 442, 444 ^ 29 ·-「2 -酮基-1- Π 吨 _ 基甲暴1 2·3·4' 四氫喳啉-3-11^^塞吩并·

-116 - (110) (110)200305412

疊氮化鈉（178毫克，2.73毫莫耳）及- ,1 „、成A 夂二乙基胺鹽酸鹽（356 毫克，2.59毫莫耳）添加至2-氯-|㈤甘、 # N L1·(氰基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-嘧吩并『9 1 α * , J 汁L2,3_b]吡咯-5·羧醯胺 (實施例27; 300毫克，〇·78毫莫耳）於^甲基_2_吡咯啶酮。毫升），然後於15〇。(：加熱3小時。冷卻時，混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋及以水（50毫升）洗滌。水層以檸檬酸酸化及以甲醇：二氯甲烷（1: 19)萃取，合併有機層經脫水（硫酸錢）’過滤及蒸發。殘餘物係經由將該材料施用至1〇克伊索陸（Isolute)胺基管柱於甲醇：二氣甲烷（1 : 9)(1〇毫升）且使用甲醇：二氯甲烷（1 : 9) ( 6 X 10毫升）洗提純化。管柱使用甲醇：2M鹽酸於乙醚：二氯甲烷（5 : 4 : 45)(6 χ 1〇毫升）洗提，相關洗提分經蒸發獲得標題產物（246毫克， 74%)，呈灰桃色粉末。 {U NMR 3.09 (dd, 1H), 3.26 (app. t5 1H)? 4.90 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 5·59 (d，1H)，7.09 (m，3H)，7.19 (s，1H)，7.31 (m，2H)，8.59 (d，1H)， 11.95 (br. s，1H); MS m/z 450，452 0 實施例30 : 2-氣-Ν-Π-(2-Κ甲基碏醯某）胺基1-2-酮基乙某卜2-酮某-1.2.3,4-四氫4啉-3-某）-6Η-違吩并[2,3-bl吡咯 -5 -複醯胺

-117 200305412

(111) 甲燒磺醯胺（90毫克，〇·94毫莫耳），4_(二甲基胺基）吨唉 (287毫克，2.35毫莫耳）及EDCI(225毫克，1·17毫莫耳）添加至N-[l-(叛基甲基）-2 -酮基- ΐ，2,3,4 -四氫林-3_基]-2 -氯 -6Η_噻吩并[2,3-b]吡咯_5·幾醯胺（實施例2 ; 315毫克，〇·78 亳莫耳）於DCM( 50毫升）之懸浮液及攪拌2日。反應以甲醇：二氯甲烷（1 : 19)(50毫升）稀釋，以1M鹽酸（水性）（5〇毫升）洗滌，有機層經分離，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物係經由將該材料施用至10克伊索陸胺基管柱於甲醇：二氯甲燒-(1: 9)(10毫升），且使用甲醇：二氯甲烷（1 ·· 9)(6 X 1〇毫升），然後使用甲醇：2M鹽酸於乙醚：二氯甲垸 (5 : 4 : 45)(6 X 10毫升）洗提而純化，相關洗提分經蒸發獲得桃色膠狀物，膠狀物使用回流乙醚（25毫升）濕磨，冷卻後，藉過濾收集標題產物（206毫克，55%)，呈灰桃色粉末。 4 NMR 3.06 (dd，1H)，3.22 (m，1H)，4·45-4·87 (m，6H)，7.00 (d， 1H)，7.09 (m，2H)，7.19 (s，1H)，7.30 (m，2H)，8.59 (d，1H)，11·95 (br· s，1H)，12.17 (br. s，1H); MS m/z (M+Na)+ 503, 505。 hi例31—L N-U-U2Z)-2-胺基- 2-(羥基亞胺某）乙基1-2-酮羞d J 四氫口套口林-3 -基} - 2-氣-6H- 口塞吩并「2.3-b~|叶h p各-5-

-118- (112) (112)200305412

技基胺鹽酸鹽（181毫克，2·6〇毫莫耳）於甲醇（5毫升）於惰性氣氛下添加至甲氧化鈉於甲醇溶液（ι〇·2〇毫升，〇.25峋，接著加入2-氯(氰基甲基）_2_酮基]•四氫喹啉 -3-基]-6Η-ρ塞吩并[2,3_b]吡咯·5_羧醯胺（實施例; 5〇〇毫克’ 1.30*莫耳）於THF(7亳升），然後攪拌18小時。混合物以乙酸乙酉曰（100毫升）稀釋，以鹽水（25毫升）洗滌，脫水（硫酉又鈉)過’慮及蒸發獲得標題產物（550毫克，100%)，呈灰褐色固體。 H NMR 3·04 (dd，1H)，3.19 (app· t，1H)，4.30 (d，1H)，4.76 (m，1H)， 5·39 (br· S，2H)，7·〇2 (d，1H)，7_08 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.18 (d，1H)，· 7.25-7.33 (m，2H)，8.56 (d，1H)，9.17 (br. s，1H)，11.95 (br· s，1H)， 12.05 (br. s, lH)；MSm/z 418,420 〇例 32 : 氣-N_{2_g 同某-；μ「（5_ 酮某-4·5-二氪-124-噚二^-3-基〇甲^^卜1234_四氤4啉-3-基}-611-4吩并「2.3-131 扯？各· 5 -複酿

Ν-[1-((2Ζ)·2 -胺基[(乙氧羰基）氧基]亞胺基}乙基）-2 -酮基- ι，2,3,4_四氫喹啉-3 -基]-2 -氣-6Η-噻吩并 [2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（方法14)溶解於1,4-二崎烷，使用油浴溫度140°C蒸餾去除溶劑。重複4次。殘餘固體使用回流 -119- 200305412

(113) 乙醚（10毫升）濕磨，冷卻後，過濾以乙醚（10毫升）及己炫 (10毫升）洗滌獲得標題產物（184毫克，87%(2步驟）），呈灰褐色固體。 NMR 3.04 (dd, 1H), 3.22 (app. t, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.18 (m，1H)，7.06-7.20 (m，4H)，7·26·7·35 (m，2H)，8.54 (d，1H)， · 11.92 (br· s，1H)，12.54 (br. s，1H); MS m/z (M_H)- 442, 444 0 _ * 眘施例33: 胺某-1·3.4-噚二唑-2-基）甲基1-7-S同基 -12·3·4-四氫喹啉-3-基丨-2-氯-6H-嘧吩并「2.3-bl毗哈-5-羧 · 醯胺

i，4-二哼烷（5毫升），2·氯-N-[l-(2-肼基_2·酮基乙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫4淋-3-基]·6Η-噻吩并[2,3-b]吡咯-5_幾酸胺（方法15 ; 300毫克，〇·72毫莫耳），溴化氰（80毫克，〇·75 毫莫耳）及1，4-二哼烷（2毫升）添加至碳酸鈉（77毫克，〇·72 毫莫耳）於水（1.7毫升）之溶液及攪拌18小時。混合物以乙酸乙酯（50毫升）及THF(20毫升）稀釋，以水（25毫升）洗滌。有機相經脫水（硫酸鈉），過濾及蒸發。殘餘物藉反相管柱層析術純化獲得褐色固體。此固體與回流乙醚（25亳升）濕磨，過濾，以乙醚（25毫升）及己燒（25毫升）洗滌，獲得標題化合物（63毫克，20%)，呈褐色粉末。 -120- 200305412

(114) lH NMR 2.94 (app. t, 1H), 3.31 (dd, 1H)? 4.81 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 6.99 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 11.37 (br. s，1H); MS m/z (M-H)_ 441，443 o 貫施例—34· 2_氣甲硫基）乙基~[-2_酉同某_1·2,3·4·四氮口奎ρ林一3 -基1 - 6 Η -ρ篆吩并Γ 2，3 - b Ί 口比口各-5 -碑酉螽脖

s\ EDCI(915毫克，4.77毫莫耳）添加至5-羧基-2-氯-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯（801毫克，3.97毫莫耳），3-胺基-^2-(甲硫基）乙基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（方法16; 1.40克，3.97毫莫耳）及1-羥基苯并三唑（537毫克，3.97毫莫耳）於二氣甲烷（6〇毫升）之懸浮液，反應攪拌18小時。反應經蒸發，殘餘物分溶於二氯甲烷（100毫升）及水（25毫升）。然後有機層經分離，脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二乳甲k至二氯甲•乙乙酉曰（9 · 1))純化，獲得標題化合物（660毫克，40%)，呈白色固體。 NMR 2·13 (s，3Η)，2·69 (t，2H)，3.02 (dd，1H)，3 i3 (app」，ih)， 4.13 (t，2H)，4.70 (m，1H)，7.06 (d，1H)，7.u (s，ih)，7 19 (s，m)， 7.22 (d，1H)，7.27-7.36 (m，2H)，8.51 (d，1H)，u % ⑼ s，1H); ms m/z (M-H)' 418, 420 0 n·例3上——2 -氯-n二ix- [ m基1 、乙基1 - 2 -酮甚 -121- 200305412

(115) -1,2,3,4 -四 A 口奎口林-3 -基} - 6 Η - 口塞吩并f 2,3 - b 1 ρ比洛-5 -效酸胺以及實施例36 : 2 -氯-N-U-「2-(甲基磺醯基）乙基1-2-酮基 -1,2,3,4-四氫崦啉-3-基丨-6H-卩塞吩并「2,3-bl吡咯-5-羧醯胺

臭氧（701毫克，1.14毫莫耳）於水（12毫升）添加至2-氯 -Ν-{1-[2-(甲硫基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6小噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例34; 462毫克， 1.10毫莫耳）於甲醇（12毫升），及攪拌18小時。混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉（20毫升）洗滌，脫水（硫酸鈉），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氯甲烷至二氯甲烷：THF(3 : 2)然後二氯甲烷··甲醇（4 : 1))純化，獲得兩種黃色固體。各固體分開與回流中之乙醚（25 毫升）濕磨及過濾，以乙醚（25毫升）然後己烷（25毫升）洗滌，獲得標題化合物（實施例35，104毫克，22%及實施例 36，230毫克，46%)呈固體。實施例35 : 'H NMR 2.62 (s, 3H), 3.05 (m? 4H), 4.28 (m5 2H), 4.67-4.77 (m5 1H), 7.09 (m，2H)，7.19 (s，1H)，7.31 (m，3H)，8.52 (dd，1H)，11.93 (br. s， (116) 200305412

1H); MS m/z (Μ-Η)- 434, 436。實施例36 : 4 NMR 3.03 (dd，1H)，3.09 (s，3H)，3·ι6 (a PP· t，1H)，3.38_3 52 (m 2H)，4.34 (t，2H)，4.67-4.77 (m，1H)，7·〇6·7 ”， 7.l3(m，2H)，7l9( m) 7.22 (d，1H)，7.24-7.37 (m，3H)，8.52 (dd m/z (M-H)' 450, 452

,,…、· ，lH)，U.94(br.s，1H);MS 祿例37: 2,3-二氯-斗「1-(甲氧^： -12 3 4 啥淋-3-基1-4H-鳴吩并『3,2-bJ^^^^

5 -幾基-2,3 -二氯-4H-嶁吩并[3,2-b]吡咯（方法8 ; 595毫 ’ DCM(100 (3·胺基- 2_ 590毫克， (50毫升）稀驗（2 X 20毫 (25亳升）濕，46%)，呈克，2·52毫莫耳），H〇Bt(340毫克，2.52毫莫耳）毫升）及最後£0(：1(483毫克，2.52毫莫耳）添加至酉Π基-3，4· 一鼠峻淋· 1 (2H)-基）乙酸甲酉旨（方法1·

2.52毫莫耳），反應攪拌18小時。然後反應以水釋’激烈授拌30分鐘。所得沉）殿經過減，升）洗滌。過濾後，所得固體與回流中之磨，冷卻後，藉過濾收集標題化合物（528毫克白色固體。士 NMR 3·1〇 (dd，1Η)，3.21 (app· t，1H)，3 69 .01 / H)，4.67 (d，1H)， 4.81 (m，2H)，7.07 (m，2H)，7.23 (s，1H)，7.31 (m 19 t 2H)，8.69 (d，1H)， 1厶51 (s，1H); MS m/z 452, 454 〇 -123- 200305412

(117) 實施例38 : Ν-Π“#基甲基）-2-酮基-1.2.3.4-四氫4啉-3- 基1-2.3-二氯-411-4吩并「3,2-1^吡咯-5-羧醯胺

標題化合物係藉實施例2所述方法，使用2,3-二氯 -N-[l-(甲氧羰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4H- · 噻吩并[3,24]说咯-5-羧醯胺（實施例37)作為起始物料製備。 - lR NMR 3.15 (m, 2H)5 4.54 (d5 1H), 4.78 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.21 (m，1H)，7.28 (m，2H)，8.67 (d，1H)，12.52 (s，1H)，12.94 (br， 1H); MS m/z 438, 440。實施例39 : 2,3-二氣-?^「1-(2-羥基乙基）-2-酮基-1.2,3,4-四氫4淋-3-基塞吩并f3,2-bl吡咯-5-藉醯胺

標題化合物係藉實施例8所述方法，使用N-[l-(羧基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3 -基]-2,3-二氯-4H·噻吩并 [3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例38)作為起始物料製備。 !H NMR 3.10 (m，2H)，3.61 (m，2H)，3.98 (m，2H)，4.79 (m，2H)， -124- 200305412

(118) 7.05 (m，1H)，7.28 (m，3H)，8.57 (d，1H)，12.49 (s，1H); MS m/z 424 ° 實施例 40 : 2,3-二氣-Ν·{1-172R)-2,3-二羥基丙基 1-2-酮基-1,2,3,4-四氫卩奎啉-3-基丨-4H-嘧吩并「3.2-bl吡咯-5·羧醯胺

2,3-二氯-N-{l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺（方法7)遵照實施例9所述程序進行酸催化水解，獲得標題化合物 (92%)，呈白色固體。 !Η NMR 3.06 (m，2H)，3.33 (m，2H)，3.85 (m，3H)，4.70 (m，3H)， 7.04 (m，1H)，7.24 (m，4H)，8.58 (2 x d，1H)，12.49 (s，1H); MS m/z

454, 456 ° 實施例41 : 2-氣-N-U-「3-(二甲基胺基）-2-羥基丙基1-2- 酮基-1,2,3,4-四奎啉-3-基丨-6H-達吩并「2.3-bl吡咯- 5-羧醯胺

-125- 200305412

(119) 標題化合物係經由二步驟式偶合-環氧化物開環順序製備。類似方法3形成標準醯胺键結，但使用3-胺基-1-(環氧乙烷-2-基甲基）-3,4-二氫喳啉- 2(1 H)-酮（方法19)作為胺、以及使用2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸（方法9)作為酸成分，生成標題化合物，呈白色固體，其未經進一步純化即供使用。粗產物醯胺（150毫克）溶解於乙醇（5毫升），接著加入二甲基胺於乙醇（5.0-6.0M於乙醇，0.5毫升），反應於氬下攪摔隔夜。反應以乙酸乙酯（40毫升）及飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）稀釋，分離有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發至乾。藉管柱層析術（甲醇：二氯甲烷2 : 9)純化，獲得標題化合物（41毫克），呈黃色固體。 lU NMR 1.85 (s? 3H), 2.16 (s, 3H)? 2.27 (m? 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (br，1H)，3.63 (m，1H)，3.84 (m，1H)，4.08 (m，1H)，4.68 (m，1H)， 7.15 (m，6H)，8.48 (d，1H)，12.00 (s，1H); MS m/z 447。實施例42: 2-氣·Ν-{2-酮基-1-K2-酮基-1,3-二崎烷-5-基）甲基1-1,2,3.4-四氪4啉-3-基丨-6Η-嘧吩并f2,3-bl吡咯- 5-羧醯胺

羰基二咪唑（143毫克，0.88毫莫耳）添加至2-氯-Ν-{1-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3- -126 - 200305412 (120) 基}-6士嘍吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例22; 250毫克，〇·58毫莫耳），接著加入DMAP(2毫克），反應於50°C加熱4 小時。反應藉加入乙酸乙酯（50亳升）及水（10毫升）淬熄，有機層經分離’又以飽和水性碳酸氫納、1Μ鹽酸（水性）及鹽水洗滌。然後有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發。與熱乙醚（15毫升）共同濕磨，冷卻及過濾，獲得標題化合物（182毫克，0.40毫莫耳，68%)，呈白色固體。 'Η NMR 3.07 (dd, 1H), 3.21 (t, 1H)? 4.22 (m, 5H), 4.45 (m, 2H), 4.73 (m，1H)，7.07 (m，2H)，7.18 (s，1H)，7.21 (m，3H)，8.50 (d, 1H)， 11.95 (s，1H); MS m/z 460，462 0 實施H43 : 2-氣-N-「1-(3-羥基丙某）-9-綱矣-1,2.3,4-四氤口备啉- 遠吩#「2.3-bl吡咯-5-淼_眩

TBAF( 1·〇μ於THF，4.92毫升，4.92毫莫耳）添加至 N-I>(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）-2•酮基 -1，2,3,4-四氣峻淋-3-基]-2-氣- 6H-p塞吩并[2,3-b]17比洛-5-幾醯胺（方法20，1.84克，3_56毫莫耳）於THF(15毫升），反應攪拌48小時。反應藉加入乙酸乙酯（5〇毫升）及氯化銨（水性）（20亳升）淬熄，有機層經脫水（硫酸鑊），過濾及蒸發。藉管柱層析術純化，獲得標題化合物（1.24克，3.08毫莫耳， 200305412 (121) 86%)，呈白色固體。 NMR 1·79 (m，2H)，3.13 (m，2H)，3.52 (m，2H)，4.01 (m，2H)， 4.58 (m，2H)，4.73 (quin，1H)，7.20 (m，6H)，8.53 (d，1H)，11.96 (s， 1H); MS m/z 404。 U例44 :-氯-Ν-Π-〖3-(甲基胺基）-3-酮基丙基1-2-酮 _-1，2,3,4 -四氮口杳 p林-3 -基丨-6 Η - p塞吩并「2,3 - b 1 p 比鸣^ - 5 醯胺

重鉻酸吡啶鏘（329毫克，0.88毫莫耳）添加至2-氯 -Ν-[1·(3-羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-口塞吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例43 ; 100毫克，0.248毫莫耳）於DMF(3毫升），反應攪拌24小時。反應以乙酸乙酯（20 毫升）稀釋，經西萊特（celite)過滤。濾、液以1M鹽酸（水性）洗滌，有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發獲得粗產物酸，粗產物酸未經純化即供使用。標準醯胺鍵結之形成方式係類似方法3，但使用甲基胺（2.0M於THF)作為胺，獲得標題化合物（65毫克，61%經2步驟），呈白色固體。 !H NMR 2.43 (m, 2H)5 2.60 (s? 3H)5 3.08 (m? 2H), 4.12 (m? 2H), 4.70 (m，1H)，7.07 (m，2H)，7.23 (m，2H)，7.32 (m, 2H)，7.89 (s，1H)，8.50 (d，1H)，11.92 (s，1H); MS m/z 431。 -128- 200305412

(122) 實施例45 : 2-氣-N-f 2-酮基-1-(2-酮基丁基）-1,2.3.4-四氫4 啉-3-基1-6H-達吩并f2.3-bl吡咯-5-羧醯胺

類似方法3進行標準醯胺键結之形成，但使用3-胺基 -1-(2-酮基丁基）··3,4-二氫喹啉- 2(1 H)-酮（方法22)作為胺，以及使用2-氯-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸（方法9)作為酸成分，生成標題化合物（56%)，呈白色固體。 JH NMR 0.95 (t? 3H)5 2.58 (m5 2H), 3.04 (dd? 1H)? 3.19 (t, 1H), 4.73 (m，2H)，4.94 (d，1H)，6.88 (d，1H)，7.05 (m，2H)，7.24 (m，3H)，8.52 (d，1H)，11.90 (s，1H); MS m/z 416, 418。實施例46: 2-氣-Ν-Π-(2-羥基丁基）-2-酮基-1.2.3.4-四氫口奎

啉-3-基1-6H-達吩并「2.3-bl吡咯-5-羧醯胺

硼氫化鈉（13.7毫克，0.36毫莫耳）添加至2-氯-Ν·[1-(2·羥基丁基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6Η-嘧吩并[2,3-b] 吡咯-5-羧醯胺（實施例45，100毫克，0.24毫莫耳）於甲醇（10 -129- 200305412 (123)

毫升）之溶液，反應攪拌1小時。反應藉加水（5毫升）及乙酸乙酯（20毫升）淬熄，有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發」粗產物固體使用乙醚（5毫升）濕磨，產物（75毫克75//〇)藉過濾收集，分離層#對映異構物之2 ·· 1混合物。 4 NMR 0.90 (m，3H)，^38 (m，2H)，3·07 (m，2H)，3.71 (m，2H)， 4.03 (m，1H)，4·75 (m，2H)，7.04 (t，1H)，7.13 (s，1H)，7.19 (s，1H)， 7.34 (m，3H)，8.48 (d，1H)，U.95 (s，1H); MS m/z 418 0 實施例47: 2.3-二氯酮某- 5·6·7·8-四^兔1并 n,2-al 嘧啶- 6··某并 f 3 · 2-h 1 毗咯-5 -羧醯 1

TFA(2毫升）添加至（6S)-6-(三苯甲基胺基）_5,6·二氫咪唑并[l，2-a]嘧啶-7(8H)-酮（方法23, 400毫克，1毫莫耳）於一氯甲fe (20毫升）之溶液’反應於周圍溫度攪;拌1小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得（6 S) - 6 -胺基-5，6 -二氫咪唑并[l，2-a]嘧啶-7(8H)-酮，其以粗產物形式用於次一步驟。 HOBT(135毫克，1毫莫耳）添加至2,3_二氯-4H-噻吩并 [3,2-b]吡咯-5-基-2-羧酸（方法8 ; 236毫克，1毫莫耳）及 DIPEA(0.52毫升，3毫莫耳）之溶液，反應於周圍溫度攪拌$ 分鐘。然後加入EDCI(210毫克，1：1毫莫耳），反應又於周圍溫度攪摔16小時。反應混合物經過濾獲得黃色固體，固 -130- (124) 200305412 體以甲醇洗務，獲得標铋74化合物，呈灰黃色固體（202毫克，55%) 〇

4 NMR 3.97 (t 1HW (t, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.88 (s，1H)，7.17 (s，1H)，8.64 (d 1m 11 οι μ (，间，11.21 (br s，1H)，12.51 (br s，1H); MS m/z 370 〇實施例48 : Ί -宭# ^ _：X2jl_§L^^1，2,3.4-四氤-1 ,5-萃啶-3二

二乙基胺（404¾克，4其贫·g-、毛莫耳），ΗΟΒΤ(148·5毫克，1.1德莫耳），2,3· 一鼠-4Η-口塞吩掉「1 9 μ &々签力幵L3,2-b]吡咯-5-羧酸（方法8，23 愛克’ 1.0¾莫耳）及3 -胺其-与1C 一、 } 肽產1 _3,4— 一虱 _ 1，5-奈哫-2( m)-酮二

鹽酸鹽（万法25 , 234毫克，L0毫莫耳）溶解於二甲基甲館胺（20¾升）。然後加入EDCI(21〇毫克，1;1毫莫耳），反應活合物於周圍溫度攪拌2小時。反應混合物濃縮成為小量案積及以水（50毫升）稀釋。所得沉澱藉過濾收集，以甲醇（2 X 10毫升）及醚洗滌，於5〇ac真空脫水，獲得標題化合物（237 毫克，71%)。 4 NMR 3.1-3.4 (m，2H); 4.85 (m，1H); 7.2 (m，3H); 8.1 (d，1H); 8.6 (d，1H); 10.44 (s，1H); 12.48 (s，1H); MS m/z 379。實施例 49 : 2-氣酮某-1,2,3,4_ 四氫-1、7_ :¾:啶-3- 基）-6H-嘧吩并毗咯-5-羧醯胺__ -131- 200305412

(125)

DIPEA(297毫克 ’ 2.3毫莫耳）’ h〇BT(128毫克 ’ 0.95¾ 莫耳），2 -氯-6 Η -嘧吩并[2，3 -b ]吡咯-5 -羧酸（方法9，154毫克，0.767毫莫耳）及3-胺基_3,4-二氫-i，7-莕啶-2(1 H)-酮（方法28，300毫克，〇·?67毫莫耳）懸浮於DCM(10毫升）。然後加入EDCI( 183毫克，〇·95毫莫耳），反應混合物於周圍溫度攪拌2小時。反應混合物經過濾，濾液經乙酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉（2 X 25毫升）及鹽水（25毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下蒸發獲得淺褐色固體，其以甲醇（20毫升）洗滌及脫水，獲得標題化合物（45毫克， 17%) 〇 i…列50 :——氟二四g g杏毗-3-基嘧吩并「2，3 - b 比哈-5 -游酼脖

一乙基月文（184微升’ U2毫莫耳），h〇bt(89毫克，〇 66毫莫耳），3 -胺基-6•顧I —*

L ，4_一虱-2( 1 Η)琳酮一鹽酸鹽（CAS _ - )( 43 愛克，0.66毫莫耳）及 EDAC(127 耄克，〇·66毫墓且、、、*丄γ 昊耳)添加至2-氯-㈣吩并[2,3_b]p比哈_5_羧酉又（133么克，〇.66亳孳毛旲耳）於播水DMF(3.5毫升）之溶液。反 -132- 200305412

(126) 應於周圍溫度約攪拌16小時，然後倒入水（50毫升）。激烈攪拌約10分鐘及過濾。收集沉澱以水洗滌，於40°C真空脫水，獲得標題化合物（203毫克，84%)，呈非晶形固體。 4 NMR 3.12 (m，2H)，4.71 (m，1H)，6.89 (m，1H)，7.02 (m，1H)， 7.07 (m，1H)，7.10 (s，1H)，7.13 (dd，1H)，7.20 (s，1H)，7.48 (d，1H)， 10.37 (s，1H)，11.95 (s，1H); MS m/z 364, 366。實施例51 : ^^-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基）-6士嘧吩

本實施例係藉實施例50之方法，使用3-胺基-3,4-二氫-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮一鹽酸鹽（CAS登錄編號·· 35287-38-8) 及2-氯- 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧酸（方法9)而製備。

4 NMR 3.03 (dd，1H)，3.09 (t，1H)，3.72 (s，3H)，4.68 (m，1H)，6.82 (m，3H)，7.09 (s，1H)，7.20 (s，1H)，8.43 (d，1H)，10.20 (s，1H)， 11.92 (s，1H); MS m/z 376, 378。方法方法1 (3-胺基-2-酮基-3,4-二氫崦啉- U2H)-基）乙酸甲酯

-133- 200305412

(127) 氫化鋼（60%於油，2.52克，63.0¾莫耳）於〇C以5分鐘時間添加至3-胺基-3,4-二氫喹啉_2(1H)·酮鹽酸鹽（醫藥化學期刊，28, 1985, 1511- 16 ; 5.0克，25.2毫莫耳）於無水 DMF( 1〇〇毫升），維持内溫低於iOt：。反應又攪拌3〇分鐘，隨後加入漠乙酸甲酯（2.85毫升，30.2毫莫耳），然後又攪拌60分鐘。反應藉加入1M水性鹽酸（5毫升）淬熄，藉蒸發去除揮發物。殘餘物溶解於二氯甲烷（250毫升）及以飽和水性碳酸氫鈉（100毫升）洗；:條，有機層經脫水（疏酸鎂）’過滤及蒸發，獲得標題北合物（5.89克，25·2毫莫耳）’呈黃色糊狀物，其未經進一步純化即供使用。 'H NMR 2.21 (br. s, 2H), 2.78 (d? 1H)? 2.97 (dd5 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.67 (s，3H)，4.55 (d，1H)，4.78 (d，1H)，6·96 (m，2H)，7.23 (m，2H); MS m/z MH+ 235。方法2

3 -胺基-1-(2,2-二甲某·ι·3 -二氧戊基-4-基甲基）-3,4· 士_氫 y奎淋-2( 1Η) -酉同

氫化鈉（60%於油，ι91毫克，4.70毫莫耳）於〇°C以5分鐘時間添加至3-胺基_3,4-二氫4啉-2(1H)-酮鹽酸鹽（醫藥化學期刊，28，1985; 1511-16; 450毫克，2·27毫莫耳）於無水 DMF(6毫升），維持内溫低於1〇°C。反應又攪拌30分鐘，隨 -134- 200305412

(128) 後加入（2,2-二甲基—1，3 -二氧戊環-4-基）甲基甲燒績酸酯 (醫藥化學期刊，35, 1992, 165〇_62 ; 528毫克，2.50毫莫耳），然後反應加熱至8〇°C歷5小時時間。反應經冷卻及蒸發，隨後加入飽和水性碳酸氫納（2 0毫升）及乙酸乙酿（5 〇毫升）。然後有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發，殘餘物 · 藉管柱層析術（甲醇：二氯甲燒1 : 19)純化，獲得標題化合物（330毫克，53%)，呈無色油。 4 NMR 1.33 (s，3H)，1.40 (s，1.5H)，1.45 (s，1.5H)，1.96 (br. s，2H)， · 2.89 (m，1H)，3.07 (m，1H)，3.60 (m，1H)，3.82 (m 1.5H)，4.08 (m， 1·5Η)，4.33 (m，2H)，7.04 (m，1H)，7.23 〇, 3H); MS m/z MH+ 277。 · 万法3 {1-(2 ·2-二甲基-u -二氧七谖-4-一基甲基）-2-酮基— -1,2,3.4-四氫4啉-3-某}-2-着.-611二^裳吩并「2.3_1^吡咯-5- 複醯胺

5-羧基-2-氣- 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯（方法9; 243毫克，1.20 宅莫耳），HOBT(178毫克，1·32毫莫耳），無水DMF(10毫升）及最終EDCI(252毫克，1.32毫莫耳）添加至3-胺基_ w(2,2一一甲基-1，3-二氧戊環_4_基）甲基]-3,4·二氫喳啉_2(1h卜酮 (方法2，330¾克，1.20¾莫耳），反應攪拌18小時。反應經蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯（100毫升），以ima性鹽酸 -135- 200305412

(129) (50毫升）洗務，有機層又以飽和水性破酸氫鈉（30毫升）及鹽水（3 0毫升）洗滌。然後有機層經分離，脫水（硫酸鎂）’ 過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：己烷1 : 2) 純化，獲得標題化合物（382毫克，69%)，呈白色固體。 4 NMR 1.32 (s，1.5H)，1.33 (s，1.5H)，1.37 (s，1.5H)，1.42 (s，1.5H)，， 2.88 (m，1H)，3.63 (m，1H)，3.78 (app. t，1H)，3.90 (dd，0.5H)，4.04 ， (dd，0·5Η)，4.14 (m，ih)，4.33 (m，2H)，4.68 (m，1H)，6.82 (m，2H)， 7.10 (m，1H)，7.27 (m，4H)，10.94 (br. s，1H); MS m/z MNa+ 482，孀 484 ° 方法4 - 3 -氣-5 -[乳農塞吩并「nbl p比洛

甲醇系甲氧化鈉溶液（28%)(5毫升，25.9毫莫耳）以甲醇（5 毫升）稀釋’於氮下冷卻至-25°C。逐滴加入4-氣-2-噻吩基複酸（雜？哀化學期刊，1976, 13, 393 ; 1.1克，7.5毫莫耳）及叠 _ 氮基乙酸甲酯〇·〇克，26.1毫莫耳）於甲醇（20毫升）之溶液/JDL度、准持於-2 5 C。添加完成時，讓溶液溫熱至5 °c經歷約16小時時間。溶液添加至飽和水性氯化銨（250毫升），混合物使用二氯甲烷萃取。合併有機層於0°C濃縮。殘餘物攝取方、—甲苯（3〇毫升），溶液逐滴添加至回流中之二甲豕（120¾升）。溶液回流加熱3〇分鐘，隨後冷卻及濃縮。標 t化$物、由結晶混合物（乙酸乙酯/異己燒）、以及於邦 -136- 200305412

(130) 帶伊陸特（Bond Elut)管柱層析，使用5-50%乙酸乙酯於異己烷之梯度溶劑純化（640毫克，40%)。NMR (CDC13) 9.1 (1H，br)， 7·1 (2H，s)，3.9 (3H，s); m/z 214.3 0 方法5及6 下列化合物係藉方法4之製程使用適當起始物料製造。方法化合物 NMR(CDC13) M/z 51 Η 0 9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s)? 3.9 (3H, s) 248.2 62 〜/ OMe s入K 0 9.4-9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 6.9 (1H，s)，3·9 (3H，s) 214 1醛：DE 2814798

2酸：Gronowitz等人，四面體，第32期，1976年，1403頁。方法7 5-羧基-3-氣-4H-嘧吩并f3,2-bl吡咯

CI

OH

3-氯·5-曱氧羰基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯（方法4 ; 〇 61克， 2.83毫莫耳）攝取於甲醇（10毫升），回流加熱。以45分鐘時間逐份加入水性氫氧化鋰（2.0M，3.0毫升，6 〇毫莫耳）。旧合物回流加熱30分鐘，隨後冷卻及濃縮。加水（2〇毫升）溶液使用水性鹽酸（2·0Μ，3.0毫升）中和。冷+冰m } J ^ /谷〉夜使用乙酸乙酯萃取，合併有機層經濃縮獲得標題化合 ^ ^ σ初，主更色固體 -137- 200305412

(131) (0·57 克，100%)°NMR:12.4(lH，bi:)，7.4(lH，s)，7.0(lH，s);m/z 200.3 - 方法8及9 下列化合物係藉方法7之製程使用適當起始物料j備〇方法化合物 NMR M/z SM 8 7.0 (1H，s) 234.2 方法5 9 s Η 0 12·6·12·7 (1H，b)，12·0_12.1 (1H， b)，7.15 (lH，s)，6.9 (lH，s) 183 方法6

友法10 h胺基-卜L2-(二甲基胺基）乙基1-3,4-二氫4啉- 西因

氫化鈉（60%於油，70.5毫克，1.75毫莫耳）於〇°c以5分鐘時間添加至3 -胺基_3,4-二氫4 p林-2( 1H) -酮鹽酸鹽（1〇〇毫克，0·50毫莫耳）於無水DMF(2毫升）。反應又攪拌3〇分鐘，隨後加入2_(二甲基胺基乙基）氯鹽酸鹽（80亳克，〇55毫莫耳），然後反應加熱至80。(：歷5小時時間。反應經冷卻及蒸發，隨後加入飽和水性碳酸氫鈉（20毫升）及乙酸乙酯（50 毫升）。然後有機層經脫水（硫酸鎂），過濾及蒸發，殘餘 -138- 200305412

(132) 物未經進一步純化即供使用。 4 NMR 1.25 (s，2H)，2.35 (s，6H)，2.56 (m，2H)，2.81 (d，1H)，3_05 (dd，1H)，3.56 (dd，1H)，4.08 (m，2H)，7.15 (m，4H); MS m/z 234。方法1 1 3·胺基-1-「（2·2-二甲基-1.3-二噚烷-5-基）甲基1-3·4-二氫口奎啉 2 Π Η)-酮

標題化合物係以類似方法10之方法使用（2,2-二甲基 -1，3-二嘮烷-5-基）甲烷磺酸酯[CAS登錄編號13 1372-64-0]作為親電子基團製備。

4 NMR 1.41 (s，3Η)，1.47 (s，3Η)，1.74 (s，2Η)，2.21 (m，1Η)，2.82 (d，1H)，3.06 (dd，1H)，3.57 (dd，1H)，3.73 (m，2H)，3.93 (m，3H)， 4_15 (m，1H)，7.02 (t，1H)，7.19 (m，2H)，7.26 (m，1H); MS m/z 291。方法12 3-胺基-1“2-甲氣基乙基）-3,4-二氤4啉- 2ΠΗ)-酮

氫化鈉（60%於油，321毫克，8.03毫莫耳）於0°C以5分鐘時間添加至3-胺基-3，4-二氫喹啉·2(1 H)-酮鹽酸鹽（醫藥 -139- 200305412

(133) 化學期刊，28，1985; 151卜16; 759毫克，3.82毫莫耳）於無水DMF(10毫升）。；[小時後加入2-溴乙基甲基醚（〇·40毫升， 4·20毫莫耳），維持攪拌18小時。反應以乙酸乙酯（10〇亳升）稀釋，以飽和水性碳酸卸（2 0毫升）洗條。水溶液使用二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氯甲烷至二氯甲烷··甲醇（4 ·· 1))純化，獲得標題化合物（654毫克，78%)，呈褐色油。 < ln NMR (CDCI-3) 1.82 (br. s? 2H), 2.85 (app. t, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.36 (s，3H)，3.61 (m，3H)，4.02 (dt，1H)，4.24 (dt，1H)，7.02 (dt，1H)， · 7.19 (m，2H)，7.27 (t，1H)。方法13 3一-1安基-1:(2-氰某甲某|4_二新口套琳-2ΠΗ)-酮

氫化鈉（60%於油，2 74克，68·5毫莫耳）於〇°c以5分鐘時間添加至3-胺基-3,‘二氫喳啉-2(1 H)-酮鹽酸鹽（醫藥化學期刊 ’ 28, 1985 ; 1511-16 ; 6 47克，32·6毫莫耳）於無水 DMF(70 毫升）。1小時後，混合物溫熱至周圍溫度，攪拌2小時，然後於冰浴冷卻’隨後加入溴乙腈（2.28毫升，32.68毫莫耳）。混合物再度溫熱至周圍溫度及攪拌18小時。反應以乙酸乙酿（100毫升）稀釋，以飽和水性碳酸鉀（2〇毫升）洗 -140- 200305412

(134) 滌。水溶液使用二氯甲燒：甲醇（19 : 1) ( 3 x 5 0毫升）萃取，合併有機相經脫水（硫酸鈉），過濾及蒸發。殘餘物藉管柱層析術（二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇（9 : 1))純化，獲得標題化合物（5.28克，81%)，呈褐色油。 NMR (CDC13) 1.79 (br. s? 2H)? 2.90 (app. t5 1H), 3.11 (dd, 1H), 3·65 (dd，1H)，4.68 (d，1H)，5.03 (d，1H)，7.05 (d，1H)，7.13 (t，1H)， 7.25 (d，1H)，7.35 (t，1H); MS m/z 202。立法1 4 |^：1^(72 2)-2-胺_基-2“「（乙氧羰基）氣某1黽胺基1乙基）-2-gg_^l,2,3,4-四氫 p杳啉-3-墓 1-2-氯-6H-破吩并「2.3-bl 吡么二醯胺―

氯甲酸乙酯（60微升，0.63毫莫耳）添加至Ν-{1-[(2Ζ)-2-胺基-2-(經基亞胺基）乙基]-2-酮基-1，2,3，4-四氫p奎淋-3-基卜2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺（實施例31 ; 200 毫克，0.48毫莫耳）於無水吡啶（丨毫升）之懸浮液，此種添加係於惰性氣氛下進行，然後攪捽且加熱至l〇〇°C歷30分鐘時間。冷卻時加入THF( 10毫升），接著加入乙酸乙酯（50 毫升）及1M水性鹽酸（20亳升）。有機層經分離及脫水（硫酸納），過滤及蒸發獲得澄清橙色油。此油未經特徵化或純 -141 - 200305412 (135) 化即用於次一階段。方法1 5 2 —氯-N -「1 - (2 _肼基-2 -氣乙基2 -酮基-1,2，3,4 ·四氪崦啉 -3-基丨-6H-嘧吩并f2,3-bl吡咯-5-羧醯胺

肼一水合物（1毫升，20.6毫莫耳）添加至[3-{[(2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基）羰基]胺基}-2-酮基- 3,4-二氫喳啉 -1 (2 H)-基]乙酸甲酯（實施例1 ; 221毫克，0.53毫莫耳）於乙醇（10毫升）之懸浮液，加熱至回流歷20小時。冷卻時，混合物於減壓下濃縮，加水（20毫升），過滤出白色沉澱及真空脫水，獲得標題化合物（169毫克，76%)，呈灰白色固體。

NMR 3.04 (dd，1H)，3.18 (app. t，1H)，4.25 (br· s，2H)，4.33 (d， 1H)，4.69 (d，1H)，4.88 (m，1H)，6.93 (d，1H)，7.06 (t，1H)，7.11 (s， 1H)，7.19 (s，1H)，7.28 (m，2H)，7.32 (m，2H)，8.52 (d，1H)，9.29 (br. s，1H)，11.67 (br· s，1H); MS m/z 418, 420。方法1 6 3-胺基-1-「2-(甲硫基）乙基1-3,4-二氮4啉-2(111>)-酮

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(136) 經由類似製備3-胺基-1-(2-甲氧基乙基）-3,4-二氫喳啉 -2(1 H)-酮（方法12)之方法製備，但使用2-氯乙基甲基硫化物替代2-溴乙基甲基醚，獲得標題產物呈澄清褐色膠狀物。 !H NMR 2.13 (s5 3H)? 2.66 (t5 2H)5 2.73 (app. t5 1H), 2.96 (dd3 1H), 3.44 (dd，1H)，4.09 (t，2H)，7.01 (t，1H)，7.14 (d，1H)，7.23 (m，2H)。方法1 7

2·3-二氯-N-U-「（2R)-2.3-二羥基丙基 1-2-酮基-1·2·3·4-四氫4啉-3-基V-4H-嘧吩并f3.2-bl吡咯-5-羧醯胺

標準醯胺鍵結形成方法類似方法3，但使用3-胺基 -l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（方法 18) 作為胺，以及使用2,3-二氯-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸作為酸成分，生成標題化合物呈白色固體。 !H NMR 1_23 (s，3H)，1.30 (s，3H)，3.12 (m，2H)，3.71 (m，1H)，4.15 (m，4H)，4·72 (m，1H)，7.05 (t，1H)，7.20 (s，1H)，7.31 (m，3H)，8·60 (d，1H)，12.49 (s，1H); MS m/z 456。方法18 3-胺基-1-(「（410-2,2-二甲基-1,3-二氣戊環-4-基1甲基丨-3,4- -143- 200305412

(137) 二氤4啉-2ΠΗ)-酮

根據方法2製備，但使用[(4S)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環 -4-基]甲基甲烷磺酸酯（有機化學期刊，64，1999 6782-6790)，獲得標題化合物呈灰黃色油。 JH NMR (CDC13) 1.42 (m, 6H)? 2.99 (m? 2H)5 3.60 (m, 1H), 3.83 (m, 1·5Η)，4·11 (m，1.5H)，4.38 (m，2H)，7.03 (m，1H)，7·26 (d，3H)。方法19 3-胺基-1-(環氣乙烷-2-基甲基）-3,4-二氫4啉- 2ΠΗ)-酮標題化合物係以類似方法1之方法，使用甲苯磺酸縮水甘油酯作為親電子基團製備。

lU NMR 2.70 (m5 1.5H), 3.25 (m? 4H), 4.12 (dd5 0.5H), 4.32 (dd, 0.5H)，4.70 (dd，0.5H)，7.20 (m, 4H); MS m/z 219。方法2 0 Ν-「1-(3·丨「第三丁基（二甲基）矽烷基1氣基丨丙基）-2-酮基 -1,2.3,4-四氫 4 啉-3-基 1-2-氯- 6H-嘧吩并「2,3-bl 吡咯-5- -144- 200305412 (138) 羧醯胺

標準醯胺鍵結形成反應係類似方法3，但使用3 -胺基 •1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}丙基）-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮（-方法21)作為胺，以及使用2-氯-6H-嘧吩并 [2，3-b]吡咯-5-羧酸作為酸成分，生成標題化合物呈白色固體。 4 NMR 0.00 (s，6H)，0.87 (s，9H)，1.85 (m，2H)，2.79 (t，1H)，3.60 (m，3H)，4·05 (m，2H)，4.56 (m，1H)，6.77 (s，1H)，6.82 (s，1H)，7.02 (t，1H)，7.20 (m，4H)，10.47 (s，1H); MS m/z 518。万法2 1 3-胺基-1-Π-Η第三丁基（二甲基）矽烷基1氣基丨丙基）-3,4-二氫4啉-2ΠΗ)-酮

標題化合物係以類似方法1之方法，使用（3-溴丙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷作為親電子基團製備。 NMR 0.00 (s，6H)，0.88 (s，9H)，1.75 (s，2H)，1.83 (m，2H)，2.74 200305412

(139) (d，1H)，3.00 (dd，1H)，3·48 (dd，1H)，3.66 (m，2H)，3.98 (m，2H)， 6.96 (t，1H)，7.16 (m，3H); MS m/z 335。方法22 3-胺基-1-(2-酮基丁基）-3,4-二氪4啉-2ΠΗ)-酮

標題化合物係以類似方法1之方法，使用1 -溴-2- 丁酮作為親電子基團製備。 4 NMR 1.14 (t，1H)，1.84 (br，2H)，2.55 (q，2H)，2·93 (m，1H)，3.12 (dd，1Η)，3·67 (dd，1Η)，4·49 (d，1Η)，4·92 (d，1Η)，6.61 (d，1Η)， 7.03 (t，1H)，7.20 (t，2H); MS m/z 233。方法2 3 (6S)-6“三笨甲基胺基）-5,6-二氫咪唑并fl.2-al嘧啶

10%鈀/碳（260毫克）添加至3-(2-硝基-1H-咪唑并-1-基）-N-三苯甲基-L-丙胺酸曱酯（方法24，1.2克，2.6毫莫耳）於乙醇（100毫升）之溶液，反應於氮氣氣氛下攪拌2小時。 -146- 200305412

(140) 反應經西萊特過滤，滤液回流加熱約2小時。冷卻時，於減壓下藉蒸發去除揮發物，獲得標題化合物（1.04克， 100%)，呈白色固體。 JH NMR 2.63 (dd? 1H)? 3.30 (t? 1H)? 3.58 (dd? 1H), 4.13 (s? 1H), 6.20 (d，1H)，6·72 (d，1H)，7.23 (m，9H)，7.35 (m，6H); MS m/z 395。方法24 3-(2-硝基-1H-咪唑并-1-基）-N-三笨甲基-L-丙胺酸甲酯

偶氮二羧酸二異丙酯（1.3毫升，6.6毫莫耳）逐滴添加至2-硝基咪唑（1.0克，9毫莫耳），N-三苯甲基-L-絲胺酸甲酯（2.0 克，6毫莫耳）及三苯基膦（1.73克，6.6毫莫耳）於THF(100毫升）之溶液。反應於周圍溫度約攪拌5小時。於減壓下藉蒸發去除揮發物，殘餘物藉管柱層析術（乙酸乙酯：異己烷 1 : 19)純化，獲得標題化合物（1.2克，44%)，呈白色固體。 4 NMR 3.08 (s，3H)，3.16 (d，1H)，3.69 (m，1H)，4.46 (dd，1H)， 4·62 (dd，1H)，7.15 (m，15H)，7.33 (s，1H)，7·93 (s，1H); MS m/z (M+NH4)+ 479。方法2 5 3-胺基- 3.4-二i, -1,5-苯啶- 2HHV酮二鹽酸鹽 200305412 (141)

(2-酮基-1，2,3,4-四氫-1，5-莕啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯 (方法26，263毫克，1毫莫耳）溶解於二氯甲烷（10毫升），使用4M鹽酸於二噚烷（10毫升）處理。於周圍溫度攪拌30分鐘後，反應混合物於減壓下蒸發，殘餘物使用乙醚（20毫升）濕磨，獲得白色固體，固體藉過濾收集，乙醚洗滌及脫水。 (234毫克，100%)。 lU NMR 3.4 (m? 1H); 3.4 (m5 1H); 4.5 (m5 1H); 7.5 (m? 2H); 8.3 (d, 1H); 8.75 (bs，3H); 11.18 (s，1H) MS m/z 1 64 0 方法2 6 (2-酮基-1,2,3.4-四氫-1,5-苯啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯

2-[(第三丁氧羰基）胺基]-3-(3-硝基吡啶-2-基）丙晞酸甲酯（Z/E異構物之4: 1混合物）（方法27，1.1克，3.4毫莫耳）溶解於乙醇，加入10%鈀/碳催化劑（250毫克）。混合物於1 大氣壓氫氣下於周圍溫度攪拌12小時。經西萊特過濾去除催化劑後，濾、液於減壓下濃縮獲得黃色油。油溶解於甲醇 (20毫升），使用0.5M甲氧化鈉於甲醇溶液（8毫升）處理。於 -148- 200305412

(142) 周圍溫度攪拌4小時後，混合物以水（100亳升）稀釋及以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併萃取物以水（2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下蒸發，獲得白色固體（528毫克，59%)。 lU NMR 1.4 (s, 9H); 3.1 (m? 2H); 4.3 (m? 1H); 7.0 (bd, 1H); 7.2 (m, 2H); 8.1 (t，1H); 10.26 (s，1H); MS m/z 208。方法27

2 -「Γ第三丁氫羰基）胺基1 -3 - ( 3 -硝基吡啶-2 -基、而缔鹼甲

[(第三丁氧羰基）胺基](二甲氧基磷醯基）乙酸甲酯（1·33 克，4.46毫莫耳）溶解於無水THF(20毫升），於氮下冷卻至 -78°C。加入四甲基胍（490毫克，4.26毫莫耳），溶液於-78 X：又攪拌1〇分鐘。逐滴加入3_硝基？比淀甲酸（四面體’ 第54期（ 1998年），6311頁）（618毫克，4.06毫莫耳）於無水THF(5 毫升）之溶液。溶液於-78X：攪拌2小時後，以水（150毫升）稀釋及以乙酸乙酯（50毫升）萃取。合併萃取物以水（2 x 2〇毫升）及鹽水（20毫升）洗滌，脫水（硫酸鍰）及於減壓下蒸發，獲得黃色油，油藉管柱層析術（二氯甲燒）純化’獲得標題化合物，Z/E異構物之4: 1混合物（1.1克’ 84%)。 !H NMR 1.4 (s, 11.25H); 3.6 (s? 0.75H)； 3.8 (s? 3H); 6.7 (s, 1H); 6.9 -149- 200305412

(143) (s，0.25H); 7.45 (m，0.25H); 7·6 (m，1H); 8.37 (d，0.25H); 8·5 (d， 1H); 8.7 (d，0.25H); 8.9 (d，1H); 9.8 (s，0.25H); 10.3 (s，1H); MS m/z 322 ° 方法2 8 3-胺基- 3,4-二氫-1,7-荃啶- 2ΠΗ)-酮

Η h2n ο (2-酮基-1，2,3,4-四氫-1，7-莕啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯 (方法29，284毫克）溶解於二氯甲烷（10毫升），使用三氟乙酸（5毫升）處理。於周圍溫度攪捽1小時後，反應混合物於減壓下蒸發，殘餘物使用乙醚（20毫升）濕磨，獲得淺褐色固體，固體藉過濾收集，乙醚洗滌及脫水，獲得標題化合物（346毫克，82%)，呈貳三氟乙酸鹽。 lH NMR 3.2 (m, 2H); 4.3 (m5 1H)5 7.4 (d5 1H); 8.2 (s5 1H); 8.25 (d5 1H); 8.6 (b，3H); 11.0 (s，1H) 方法2 9 (2-酮基-1,2.3.4-四g, -1,7-苯啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯

Η 2-[(第三丁氧羰基）胺基]-3-(3-硝基吡啶-4-基）丙埽酸甲 -150- 200305412 (144) 酯（Z/E異構物之10·· 1混合物）（方法30, 1.57克，4·83毫莫耳）溶解於乙醇，加入10%鈀/碳催化劑（250毫克）。混合物於i 大氣壓氫氣下於周圍溫度攪拌6小時。經西萊特過濾去除催化劑後’滤液於減壓下濃縮獲得黃色油，油藉管柱層析術（洗提劑二氯甲统/甲醇梯度0-10%)純化，獲得標題化合物（284毫克，22%)。 lR NMR 1.4 (s, 9H); 3.0 (m? 2H); 4.2 (m, 1H); 7.0 (d, 1H); 7.2 (d, 1H); 8·1 (m，2H); 10.36 (s，1H); MS m/z 264。方法3 0 2 - Γ (第三丁氣羰基）胺基1 - 3 _ (3 -硝基吡啶-4 -基、丙烯酸甲

[(第三丁氧羰基）胺基](二甲氧基磷縫基）乙酸甲酿（1.73 · 克，5.82毫莫耳）溶解於無水THF(20毫升），於氮下冷卻至 -78°C。加入四甲基胍（638毫克，5.55毫莫耳）’落液於_78 °C又攪拌10分鐘。逐滴加入3_硝基異於驗酸（方法31 ’ 8〇4 毫克，5.29毫莫耳）於無水THF(5毫升）之溶液。所得深紅色溶液於_78°C攪拌2小時，然後倒入乙酸乙酯（100毫升）及水 (50毫升）之混合物内。有機層經分離，以水（2 X 5〇毫升）及鹽水（25毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下蒸發，獲得黃色油

-151- 200305412

(145) 獲得標題化合物呈Z/E異構物之10 : 1混合物（1·57克， 92%) ° lH NMR 1.3 (s? 9H); 1.4 (s? 0.9H); 3.55 (s5 0.3H); 3.8 (s3 3H); 6.6 (s? 0.1H); 7.2 (s5 1H); 7.25 (d5 0.1H); 7.5 (d5 1H); 8.75 (d? 0.1H); 8.8 (s, 1.1H); 8.85 (d，1H); 9·2 (s，0.1H); 9·25 (s，1H); MS m/z 322。方法3 1 3 -硝基異菸鹼醛

4-甲基-硝基吡啶（1.43克，10.36毫莫耳）溶解於無水DMF (5毫升），及加入二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2.0克，16.8毫莫耳）。混合物於140°C於氮下加熱2小時，然後於減壓下蒸發獲得（E)-N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-4-基）伸乙基二胺，呈深紅色固體。此固體於周圍溫度一次添加至過碘酸鈉（6.61克，31毫莫耳）於THF/水1: 1(100毫升）之經攪拌之溶液内。於周圍溫度攪拌2小時後，反應混合物經過濾，固體以乙酸乙酯（100毫升）洗滌。洗液與濾液合併且分離有機層。水層以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取，合併有機層以飽和水性碳酸氫鈉（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，脫水（硫酸鎂）及於減壓下蒸發，獲得褐色固體，固體藉管柱層析術（二氯甲烷）純化，獲得標題化合物（960毫克，61%)。 !H NMR 7.8 (d? 1H); 9.15 (d? 1H); 9.4 (s5 1H); 10.4 (s5 1H) -152-

Claims

200305412 拾、申請專利範圍 1· 一種式（1)化合物： R2

(1) (R1)n 其中： =二為單键或雙鍵； X為N或CH ; R4及 R5共同為-S-C(R6) = C(R7)-或-C(R7) = C(R6)-S-; R6及R7分別係選自氫、鹵原子、硝基、氰基、羥基、氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、三氟甲氧基、複基、胺基甲醯基、Cw烷基、C2_4晞基、C2_4炔基、Cw烷氧基及C 1 _ 4祝酿基； A為伸苯基或伸雜芳基； η為0、1或2 ; R1分別係選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、羧基、胺基甲醯基、N-Cw烷基胺基甲醯基、烷基）2 胺基甲醯基、胺基磺醯基、N-Cb4烷基胺基磺醯基、 Ν，Ν-((^_4烷基）2胺基磺醯基、-SCOHCw烷基（其中b為 0、1或2)、Cm烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cm烷氧基、 <^_4烷醯基、（^_4烷醯基氧基、羥基Cw烷基、氟甲基、 200305412

二氟甲基、三氟甲基以及三氟甲氧基；或當η為2時，兩個R1基連同其附接之A之碳原子共通形成4至7員環，其選擇性含有1或2個分別選自Ο、S及N 之雜原子，及其選擇性地經1或2個甲基取代； R2為氫、羥基或羧基； R3係選自氫、羥基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、胺基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（(^_4)烷基、芳基、雜環基、Cw烷基（其選擇性地經 1或2個R8基取代），以及式B及B’基團：

其中y為0或1、t為0、1、2或3及u為1或2 ;但羥基非為毗鄰環氧之環碳的取代基； R8分別係選自羥基、CN4烷氧基Cw烷氧基、羥基Cw 烷氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二·甲基衍生物、芳基、雜環基、03_7環烷基、Cw烷醯基、Cw烷氧基、Cm烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、C3_6環烷基 S(〇)b-(其中b為0、1或2)、芳基S(0)b-(其中b為0、1或2)、雜環基S(0)b-(其中b為0、1或2)、芊基S(0)b_(其中b為0、 200305412

烷基、-CPN-OI^NCCw 烷基）2、-C( = N-OH)NHC3_6 環烷基、-C( = N-OH)N(C3_6環烷基）2、-COCOOR9、-C(0)N(R9) (R10)、-NHC(0)R9、-CCCONHSCMC"烷基）、-NHS02R9、 (R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORu、（R9)(R10)N·及-COOR9; R9及R1G分別係選自例如氫、羥基、CN4烷基（選擇性地經1或2個R13取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（Cm)烷基、三鹵（Cm)烷基、芳基、雜環基及雜環基（(^_4烷基）；或 R9及R1G與其附接之氮共同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個分別選自酮基、羥基、羧基、鹵原子、硝基、氰基、羰基、（^_4烷氧基及雜環基之取代基取代；或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳經 •0-CH2-0-取代而形成環狀縮醛，其中-〇-CH2-0-基團之一個氫原子或兩個氫原子可由甲基置換； R13係選自羥基、鹵原子、三鹵甲基及Cm烷氧基； R11分別係選自氫、CU4烷基及羥基CN4烷基；或其醫藥上可接受之鹽或前驅藥；但限制條件為式（1)化合物非為： i) 2,3-二氯-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯； ii) 2-氯-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯；或 iii) 2-氯·5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。 200305412

2.如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其中 R3係選自氫、羥基、Ch烷氧基、Cw烷醯基、胺基甲醯基、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（(^_4)燒基 '苯基、嗎淋、嗎P林基、喊淀、旅淀基、 P比淀基、P比喃基、P比哈基、咪峻基、屬吐基、屬吩基、嘧二唑基、喊畊基、異噻唑啶基、1，3,4-三唑基、四唑基、p比嘻淀基、硫嗎11林基、p比洛0林基、高喊p井基、3,5-二氧雜喊淀基、喊淀基、？比p井基、塔p井基、说峻基、 p比嗅淋基_、異吟吐基、4- _基p比淀基、2-酮基p比洛淀基、4-銅基p塞+淀基、咬喃基、p塞吩基、吟哇基、1，3,4-崎二吐基及1，2,4-崎二吐基、四氫硫p比喃基、1-酮基四氫硫吡喃基、1，1-二酮基四氫硫吡喃基及Cm烷基（選擇性地經1或2個R8基取代）； R9及R1G分別係選自氫、羥基、Ci_4烷基（選擇性地經1 或2個R13基取代）、C3_7環烷基（選擇性地經1或2個羥基取代）、氰基（Cm)烷基、三鹵Cm烷基、芳基、雜環基及雜環基（Ci_4烷基）；或 R9及R1G與其附接之氮共同形成4至6員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個選自酮基、經基、叛基、鹵原子、硝基、氰基、羰基及CU4烷氧基之取代基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-0-取代而形成環狀縮醛，其中-0-CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由甲基置換； R8分別係選自羥基、Cw烷氧基Cw烷氧基、羥基CN4 -4- 200305412

燒氧基、5-及6-員環狀縮醛及其一-甲基及二·甲基衍生物、芳基、雜環基、Cp環烷基、Cl·4烷醯基、Cie4燒氧基、Cm悦基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、匚36環户其 S(0)b-(其中 b為 0、1或 2)、芳基 S(0)b-(其中 _〇、雜環基S(0)b-(其中b為〇、1或2)、苄基s(0)b-(其中b為〇、 1 或 2)、-N(OH)CHO、_C( = N-OH)NH2、_C( = N-OH)NHC14 烷基、-CpN-OKONCC"烷基）2、-C( = N-OH)NHC3_4 烷基、-C( = N-OH)N(C3_y^ 烷基）2、-COCOOR9、-C(0)N(R9) (R10)、-NHC(0)R9、-CCCONHSCMC!]烷基）、-NHS02R9、 (R9)(R10)NSO2-、-COCH2ORu、（R9)(R10)N-及-COOR9; R13係選自羥基、鹵原子、三氟甲基及Cw烷氧基； R11係選自氫、Cw烷基及羥基Cw烷基；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但限制條件為式（1)化合物非為： i)2,3-二氣-5-[N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-4Η-嘧吩并[3,2-b]吡咯； Η)2·氣- 5_[N-(2·酮基- I，2,3,4-四氫喳啉_3_基）胺基甲醯基]-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯；或 iii)2·氣 _5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯。 3·如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中 R3係選自氰基Cw烷基及CN4烷基（選擇性地經1或2個 R8基取代）； r8分別係選自羥基、苯基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環 200305412

-4-基；2,2-二甲基-1，3-二噚烷-4-基；2,2-二甲基-1，3-二呤烷-5-基、1，2,4-崎二唑基、1，3,4-嘮二唑基、三唑基、四β坐基、咪π坐基、p比咯淀基、喊淀基、四氫吱喃基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基及四氫邊吩基、CN4燒氧基、Cm烷醯基、Cm烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 -C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(0)NHS02Me、-C( = N-OH) NH2、-CpN-OHONHCi^烷基、= 烷基）2及 -NHS02R9 ; R9及R1G务別係選自氫、羥基、Cw烷基其選擇性地經 R13取代（其中R13為（^_4烷氧基或羥基）；或 R9及R1G與其附接之氮共同形成4-至6-員環，此處該環選擇性地與碳經1或2個羥基或羧基取代，或該環可選擇性地於兩個毗鄰碳藉-0-CH2-0·取代而形成環狀縮醛，其中-〇_CH2-0-基之一個氫或兩個氫可由甲基置換；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但限制條件為式（1)化合物非為： 2-氯-5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯。 4.如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中 R3係選自氰基Cw烷基及<^_4烷基（選擇性地經1或2個 R8基取代）； R8分別係選自羥基、2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基、 1，2,4-0号二峻基、1，3,4-吟二吃基、四吐基、氧基、 200305412

Cw烷醯基、Cb4烷基S(0)b-(其中b為0、1或2)、 _C(0)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(0)NHS02Me、_C( = N_OH) NH2 ; R9及R1G分別係選自氫、羥基、Cw烷基其選擇性地經 R13取代（其中尺13為Ci_4烷氧基或羥基）；或 “ R9及R1G與其附接之氮共同形成4-至6-員環，其係選自 -喊啶、4-#i基喊啶、吡咯啶、3,4-二羥基吡咯啶及3,4-二經基吡咯啶之二甲基縮醛； _ 或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯；但限制條件為式（1)化合物非為： ~ 2-氯·5-[Ν-(1-甲基-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基）胺基甲醯基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中 R4及R5共同形成為-S-C(R6) = C(R7)-或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中 · R4及R5共同形成為-C(R7) = C(R6)-S-或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 7. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中X為 CH，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 8. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中X為N，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 9. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸苯基，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 200305412

10. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中A為伸雜芳基，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 11. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，其中----為單键，或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 12. 如申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其為下列任一者： 2 -氯-N-[l-(甲氧羰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； Ν-[1·(羧基甲基）-2_酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-2-氯-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(胺基甲醯基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[1-(N，N-二甲基胺基甲醯基甲基）-2 -酮基 -1，2,3,4·四氫喹啉-3·基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4·四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(N-羥基胺基甲醯基甲基）-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[Ν-(2-羥基乙基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基卜6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5- 200305412

羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2-羥基乙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉 -3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯->^-[1-(2,3_二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4(S)-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3(11，8)-基}-6H-噻吩并 [2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N:[1-(2(S)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉- 3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2,2_ 二甲基-1，3-二氧戊環-4(R)_ 基甲基）·2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉- 3(R，S)-基]-6H-噻吩并 [2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[1-(2(R)，3-二羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉- 3(R，S)-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[2-(4-羥基哌啶-1-基）-2-酮基乙基]-2-酮基·1，2,3,4-四氫喳啉-3_基}_6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5- 羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[Ν·(1，3-二羥基丙-2-基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基-1，2,3,4_四氫喹啉-3-基}-611-噻吩并[2,3-b] 吡咯-5 ·叛醯胺； 2-氯-Ν-{1-[Ν-(2 -甲氧基乙基）胺基甲醯基甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}_6Η·嘧吩并[2,3-b]吡咯 -5 -羧醯胺； -9- 200305412

2-氯-N，（l-{2-[(3a，6a-順）-2,2-二甲基四氫-5H-[1，3] 二氧一晞戊環并[4,5-c]吡咯-5·基]-2-酮基乙基}-2-酮基-1，2，3，4 -四氫喹啉-3 -基）-6 Η -噻吩并[2，3 - b ]吡咯-5 - 羧醯胺； 2 -氯-Ν·(1·{2-[(順）-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-2-酮 ▲ 基乙基}-2-酮基-1，2,3,4·四氫喹啉-3-基）-6Η-嘧吩并 -[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-{1-[2-(二甲基胺基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4- Φ 四氫喹啉-3-基} - 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[(2,2-二曱基-1，3-二呤烷-5-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯 -5-羧醯胺； 2-氯-Ν-{1-[3 -羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2 -酮基 -1，2,3,4·四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；

2,3-二氯-心{1-[(2,2_二甲基-1，3-二噚烷-5-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-411-嘍吩并[3,2-b] 叶匕嘻-5 -羧醯胺； 2,3-二氯-Ν-{1-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-(l-{2-[(2,3 -二羥基丙基）胺基]-2 -酮基乙基卜2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基）-6H-嘧吩并[2,3-b] 吡咯-5 -致醯胺； -10- 200305412

2 -氯-Ν-{1-[2-(甲氧基）乙基]-2 -酮基-1，2,3,4 -四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-[l-(氰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-{1_[(3-甲基-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-嘍吩并[2,3-b]吡咯- 5-羧醯胺； 2 -氯-N-[2-酮基-1-(1H -四唑-5-基甲基）_1，2,3,4 -四氫喹啉-3^基]-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-(1·{2-[(甲基磺醯基）胺基]-2-酮基乙基}-2-酮基-1，2,3,4 -四氫喹啉-3-基）-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯 -5 -羧醯胺； Ν-{1-[(2Ζ)-2-胺基-2-(羥基亞胺基）乙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-2-氯-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯 • 5 -羧醯胺； 2-氯-Ν·{2-酮基- l-[(5-酮基- 4,5-二氫-1，2,4-噚二唑 -3-基）甲基]-1，2,3,4-四氫喹啉-3_基}-611-噻吩并[2,3-b] p比咯-5 -竣SI胺， Ν-{1-[(5 -胺基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲基]-2 -酮基 -1，2,3,4·四氫喳啉-3-基}-2-氯- 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯 -5 -羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[2-(曱硫基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基} - 6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[2-(甲基亞磺醯基）乙基]-2-酮基-1,2,3,4 -11 - 200305412

-四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[2·(甲基磺醯基）乙基]-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯->^-[1-(甲氧羰基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； >^[1-(羧基甲基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基]-2,3-二氯- 4H-嘍吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺；

2.3- 二氯-^^-[1-(2_羥基乙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喳啉-3-基]-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-{l-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-Ν-{1-[3-(二甲基胺基）-2-羥基丙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；

2 -氯-N-{2 -酮基- l-[(2 -酮基-1,3 -二嘮烷-5 -基）甲基]-1，2,3,4-四氫喹啉-3-基}-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯- 5- 羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(3-羥基丙基）-2-酮基-1，2,3,4-四氫喹啉 -3 -基]-6Η·ρ塞吩并[2,3-b]^洛-5-叛酿胺； 2-氯-Ν-{1-[3-(甲基胺基）-3-酮基丙基]-2-酮基 -1，2,3,4-四氫喳啉-3-基}-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[2 -酮基-1-(2-酮基丁基）-1，2,3,4·四氫喳啉 -12- 200305412

、-3-基]-6H-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2 -氯-N-[l-(2-羥基丁基）-2-酮基·1，2,3,4_四氫喹啉 -3-基]-6Η-嘧吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯^^-[(63)-7-酮基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2-壮] 嘧啶-6-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2.3- 二氯-N-(2-酮基-1，2,3,4-四氫-1，5-萘啶-3-基）-4H-嘧吩并[3,2-b]吡咯-5-羧醯胺； 2-氯-N-(2-酮基·1，2,3,4-四氫-1，7-莕啶-3-基）-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-羧醯胺； N-(6 -氟-1，2,3,4_四氫喹啉-3-基）-6H_噻吩并[2,3-b] 吡咯-5 -羧醯胺；以及 N-(6-甲氧基-1，2,3,4_四氫喹啉-3·基）-6H-嘧吩并 [2,3-b]吡咯-5-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 13. —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物，或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 14·如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用於藉治療處理溫血動物如人類之方法。 15. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用作為藥物。 16. 如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯，其係用作為用於治療 -13- 200305412

溫血動物如人類中第二型糖尿病、胰島素阻抗、x症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖之藥物。 17. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其係用於 Λ 製造用於治療溫血動物如人類中第二型糖尿病、胰島，素阻抗、X症候群、高胰島素血症、高升糖素血症、心臟缺血或肥胖之藥物。鲁 18. —種如申請專利範圍第1或2項之式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其係用於 ~ 製造用於治療溫血動物如人類中第二型糖尿病之藥物。 19. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法，該方法包括：式（2)酸：

或其活性衍生物；與式（3)胺反應

⑶ -14- 200305412

以及隨後若有所需： i) 將式（1)化合物轉成另一種式（1)化合物； ii) 去除任何保護基； iii) 形成醫藥上可接受之鹽或活體内可水解之酯。為

-15- 200305412 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

⑴ (R1)n