DE102005063244A1 - Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat - Google Patents

Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat Download PDF

Info

Publication number
DE102005063244A1
DE102005063244A1 DE102005063244A DE102005063244A DE102005063244A1 DE 102005063244 A1 DE102005063244 A1 DE 102005063244A1 DE 102005063244 A DE102005063244 A DE 102005063244A DE 102005063244 A DE102005063244 A DE 102005063244A DE 102005063244 A1 DE102005063244 A1 DE 102005063244A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitroimidazole derivative
nitroimidazole
group
derivative according
tissue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102005063244A
Other languages
English (en)
Other versions
DE102005063244A8 (de
Inventor
Hans-Jürgen Prof. Dr. Machulla
Michael Dr. Übele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Original Assignee
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eberhard Karls Universitaet Tuebingen filed Critical Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Priority to DE102005063244A priority Critical patent/DE102005063244A1/de
Priority to CA002633726A priority patent/CA2633726A1/en
Priority to EP06829644A priority patent/EP1963279A1/de
Priority to PCT/EP2006/012094 priority patent/WO2007079902A1/de
Publication of DE102005063244A1 publication Critical patent/DE102005063244A1/de
Publication of DE102005063244A8 publication Critical patent/DE102005063244A8/de
Priority to US12/143,682 priority patent/US20090060836A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Nitroimidazol-Derivat, eine dieses 2-Nitroimidazol-Derivat enthaltende diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe sowie ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe unter Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Nitroimidazol-Derivat, eine dieses 2-Nitroimidazol-Derivat enthaltende diagnostischpharmazeutische Zusammensetzung, die Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe sowie ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe unter Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates.
  • Nitroimidazole sind im Stand der Technik allgemein bekannt, bislang vor allem als Chemotherapeutika und Antiprotozoenmittel bei Darminfektionen mit Lamblien, bei Amöbenruhr, Trichomonose sowie bei Infektionen mit anaeroben Bakterien. Auch als Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen am Dickdarm und in der Gynäkologie werden Nitroimidazol-Derivate verwendet.
  • Die Messung von Sauerstoffmangel in einem Organismus, einzelnen Körperteilen oder Geweben, sog. Hypoxie, ist von außerordentlicher klinischer Relevanz. So konnte man feststellen, dass Tumorpatienten nach einer antikarzinogenen Therapie zwar über längere Zeit beschwerdefrei sind, jedoch nach einiger Zeit, häufig erst nach einem Jahr, neue Tumoren bilden, es zu einem sog. „Rezidiv" kommt. Ausgangspunkt für eine solche Tumorneubildung sind hypoxische, d.h. sauerstoffarme Tumorzellen, die die Therapie überlebt haben. Diese hypoxischen Tumorzellen können die Gefäßneubildung, die Angiogenese, induzieren und dadurch den Tumor zu neuem Wachstum verhelfen.
  • Auch eine Erkrankung an Diabetes mellitus oder ein Schlaganfall führt resultiert häufig in hypoxischen Gewebebereichen des betroffenen Patienten. Hypoxische Gewebe sind in ihrer physiologischen Funktion z.T. stark eingeschränkt. Ferner kommt es in der Folge meist zu Nekrosen oder zur Apoptose in den betroffenen Bereichen mit der Folge der Schädigung des gesamten Organismus.
  • Vor diesem Hintergrund besteht insbesondere in der klinischen Diagnostik der Bedarf, eine Hypoxie zu diagnostizieren und zu lokalisieren. Nur so wird die Möglichkeit geschaffen, bspw. eine potentielle Tumorneubildung rechtzeitig zu erkennen und einer solchen ggf. durch Einsatz von antikanzerogenen Maßnahmen entgegen zu wirken oder eine erneute Tumorbildung sogar zu verhindern. Gleichermaßen signalisieren hypoxische Gewebebereiche bspw. Stoffwechsel- oder Durchblutungsstörungen, denen bei rechtzeitiger Diagnose entgegengewirkt werden kann.
  • Derzeit werden hypoxische Gewebebereiche mit markierten Nitroimidazolen und deren Derivaten nachgewiesen. Für solche Verbindungen ist es bekannt, dass sich diese bei Sauerstoffmangel im Gewebe anreichern. Die bekannten Nitroimidazol-Derivate diffundieren in die biologische Zellen. Im Zellinneren werden diese Verbindungen dann von den dort allgegenwärtigen reduzierenden Enzymen, den Reduktasen, zu Radikal-Anionen reduziert. Bei normaler Sauerstoffkonzentration werden diese Radikal-Anionen wieder in die neutrale Molekülform oxidiert, da das Redoxpotential von Nitroimidazol und deren Derivaten zum Sauerstoff hin in einer bestimmten Größenordnung liegt, so dass diese wieder aus dem Gewebe hinaus diffundieren können. Bei erniedrigter Sauerstoffkonzentration bzw. Hypoxie in der biologischen Zelle stößt jedoch das Radikal-Anion als hochreaktive Spezies mit sehr viel größer Wahrscheinlichkeit intrazellulär mit anderen Molekülen zusammen. Das führt zu dem Ergebnis, dass die Nitroimidazol-Derivate bei Hypoxie in der Zelle an andere Moleküle gebunden werden und sich auf diese Weise intrazellulär anreichern.
  • Wenn diese Nitroimidazol-Derivate z.B. mit Fluor-18, Iod-123 oder Iod-124 radioaktiv markiert sind, akkumuliert sich eine radioaktive Verbindung in der Zelle und wird so mit nuklearmedizinischen Messverfahren wie SPECT (Einzelphotonenemissionscomputertomographie) und PET (Positronenemissionstomographie) außerhalb des Körpers messbar und kann auch hinsichtlich ihrer Reaktionskinetik verfolgt werden. Einer der momentan wichtigsten Vertreter eines solchen Nitroimidazol-Derivates ist FMISO (Fluormisonidazol):
    Figure 00040001
  • Den bislang im Stand der Technik verwendeten Nitroimidazolen und deren Derivaten zum Nachweis von Hypoxie liegt das oben erwähnte Konzept zugrunde, nach dem nämlich diese Verbindungen durch bloße Diffusion in das hypoxische Gewebe gelangen. Der damit verbundene Nachteil liegt darin, dass derartige Gewebe, in denen sich solche Nitroimidazole bzw. deren Derivate angereichert haben, in bildgebenden Verfahren ein wenig kontrastreiches Bild liefern. So sind beispielsweise biologische Gewebe von Blut nur sehr schlecht zu unterscheiden. Diese bekannten Nitroimidazole und deren Derivate sind deshalb für eine klinische routinemäßige Nutzung wenig geeignet.
    •
  • Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Nitroimidazol-Derivat bereitzustellen, mit dem die Nachteile aus dem Stand der Technik vermieden werden. Insbesondere soll ein 2-Nitroimidazol-Derivat bereitgestellt werden, über das auf zuverlässige Art und Weise in einem Organismus hypoxische Gewebebereiche detektiert werden können, wobei in bildgebenden Verfahren der Bildkontrast zwischen An reicherung und der Verteilung des Derivates innerhalb des Gewebes deutlich erhöht werden soll.
  • Die Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines 2-Nitroimidazol-Derivates gelöst, das ein Vehikel aufweist, das den Transport des Derivates in biologische Zellen über zelluläre Transportsysteme vermittelt.
  • Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass beim Vorsehen eines Vehikels an dem 2-Nitroimidazol-Derivat biologische Transportsysteme in der Zellmembran ausgenutzt werden können, um Letzteres effizient in die Zelle hineinzutransportieren. Im Gegensatz zu den bekannten Nitroimidazolen bzw. Derivaten, die lediglich durch passive Diffusion in die hypoxischen Gewebe gelangen, wird das erfindungsgemäße 2-Nitroimidazol-Derivat unter Nutzung von zellulären Transportsystemen zielgerichtet in das Innere der Zelle transportiert, wodurch die Konzentration im Gewebe schnell höher ist als im Blut.
  • Hypoxische Gewebebereiche lassen sich mit dem erfindungsgemäßen 2-Nitroimidazol-Derivat dadurch besser darstellen als mit den bekannten Nitroimidazol-Derivaten und ermöglichen folglich eine zuverlässigere Diagnose. Ein solches zielgerichtet in das Zytoplasma transportiertes erfindungsgemäßes 2-Nitroimidazol-Derivat liefert in bildgebenden Verfahren einen deutlich erhöhten Bildkontrast, wodurch eine klinisch routinemäßige Nutzung der Letzteren ermöglicht wird.
  • Erfindungsgemäß wird unter einem „Vehikel" ein solches Molekül verstanden, das dauerhaft und stabil mit dem 2-Nitroimidazol verbunden ist, bspw. über eine kovalente Bindung. Dieses Vehikel vermittelt über eine Wechselwirkung mit bzw. über eine Bindung an zelluläre(n) Transportsysteme(n), wie bspw. Aminosäuretransporter, Nucleosidtransportsysteme, eine gerichtete Translokation des gesamten Derivates in das Innere der biologischen Zelle. Zelluläre Transportsysteme sind im Stand der Technik umfangreich bekannt, vgl. Alberts et al. (2005), Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie, 3. Auflage, Verlag Wiley-VCH.
  • Dabei ist es bevorzugt, wenn das Vehikel ausgewählt ist aus Aminosäuren, vorzugsweise in ihrer L-enantiomeren Form, 2'-Deoxy-D-Glucose und Fettsäuren.
  • Mit dieser Maßnahme werden solche Vehikel bereitgestellt, die besonders geeignete und effiziente Transportsysteme, nämlich Aminosäure-, Nucleosid- und Fettsäuretransporter, nutzen. So gelangen z.B. aromatische Aminosäuren, wie Tyrosin, selbst dann über die zellulären Aminosäuretransporter in die Zelle, wenn diese am Benzolring sterisch große Substituenten, wie Iod oder Ethylgruppen, enthalten. Derartig substituierte Aminosäuren werden intrazellulär nicht weiter umgesetzt, bzw. gehen nicht weiter in den Zellmetabolismus ein. Sie bieten also die Möglichkeit, als Transportvehikel die Nitroimidazol-Funktion in die Zelle hineinzutransportieren.
  • Bei diesen Vehikel-Aminosäuren ist für den Transport in die Zelle allein die Aminosäurefunktion höchst selektiv. Dies ist daran zu erkennen, dass nur eine enantiomerenreine Form, z.B. L-Tyrosin, zellulär aufgenommen wird. Außer bei Prolin, das allein als D-Enantiomer in Zellen aufgenommen bzw. transpor tiert wird, gilt für die übrigen Aminosäuren, dass diese als L-Enantiomer aufgenommen bzw. transportiert werden.
  • Erfindungsgemäß ist deshalb die Vehikel-Aminosäure so an die 2-Nitroimidazol-Funktion gebunden, dass die Aminosäurefunktion frei bleibt und die Aminosäure als reines Enantiomer vorliegt.
  • Das Vorsehen von 2'-Deoxy-D-Glucose als Vehikel hat den Vorteil, dass das hochselektive Nukleosidtransportsystem der Zelle genutzt wird. Dabei kann die Selektivität auf vorteilhafte Art und Weise über die Wahl der Stereoisomere der 2'-Deoxy-D-Glucose zusätzlich optimiert werden. Bei der Kopplung eines 2-Nitroimidazols mit einer 2'-Deoxy-D-Glucose ergeben sich nämlich alpha- und beta-Stereoisomere. Diese sind höchst selektiv, da die Nukleosidtransporter ausschließlich die beta-Variante transportieren. Von den alpha-Isomeren ist bekannt, dass diese die Transporter z.T. blockieren und nicht intrazellulär aufgenommen werden.
  • Wie sich aus Untersuchungen mit Tymidin-Derivaten, z.B. mit 3'-Deoxy-3'-Fluorthymidin (FLT), einem fluorierten Fluorderivat, ergeben hat, sind auf vorteilhafte Art und Weise leichte Änderungen an der Deoxyribose möglich. So kann bspw. die OH-Gruppe am C3-Atom, z.B. mit Fluor, substituiert werden. Diese Substitution blockiert die Kettenbildung bei der DNA-Synthese. FLT wird in der Zelle nur noch phosphoryliert, dies ist schnell reversibel. Ohne Blockierung dieser 3'-Stelle kann im Falle der Nitroimidazol-Derivate Hypoxie durch Einbau des Vehikels (Thymidin) in die DNA vörgetäuscht werden. Die zelluläre Aufnahme wird dadurch nicht blockiert, obgleich Letztere quantitativ vermindert wird.
  • Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn das 2-Nitroimidazol-Derivat nachfolgende Strukturformel aufweist
    Figure 00080001
  • Dadurch wird auf vorteilhafte Art und Weise das erfindungsgemäße 2-Nitroimidazol-Derivat realisiert.
  • Ferner ist es bevorzugt, wenn das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
    Figure 00080002
    wobei S1, S2, S3 ausgewählt sind aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, und
    wobei x, y, z eine ganze Zahl ist von 0 bis 8, und
    wobei Z eine Abgangsgruppe bzgl. einer nukleophilen Substitution an aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und
    wobei As eine über eine C-C- oder C-O-Bindung verknüpfte Aminosäureeinheit oder auch kurze Peptide mit einer freien Aminosäurefunktion ist.
  • Wie die Erfinder festgestellt haben, wird mit dieser Struktur auf besonders vorteilhafte Weise ein erfindungsgemäßes 2-Imidazol-Derivat realisiert, das über zelluläre Transportsysteme zielgerichtet in biologische Zellen transportiert werden kann und zum Nachweis hypoxischer Gewebe geeignet ist.
  • Ferner stellt dieses erfindungsgemäße Nitroimidazol-Derivat einen Precursor für eine nukleophile Halogenierung, bspw. eine [18F]-Fluorierung, dar. Dieser Precursor kann mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren in eine entsprechend radioaktiv markierte Verbindung überführt werden, die dann mittels nuklearmedizinischer Methoden in den hypoxischen Gewebebereichen nachweisbar ist.
  • Erfindungsgemäß sind mit As natürliche oder nicht natürliche Aminosäuren in ihrer D- und/oder L-enantiomeren Form, sowie kurze Peptide bestehend aus ca. 2 bis 100 solcher Aminosäuren, erfasst. Die Verknüpfung der Aminosäureeinheit As geschieht auf eine solche Art und Weise, dass die eigentliche Aminosäurefunktion nicht in die Verknüpfung involviert, sondern frei bzw. für eine Markierungs-/Halogenierungsreaktion, wenn ein Precursor bereitgestellt wird, noch mit Schutzgruppen versehen ist, die über eine anschließende Hydrolyse die Aminosäurefunktion freisetzen.
  • Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
  • Mit dieser Maßnahme werden besonders geeignete und bewährte Abgangsgruppen für eine nukleophile Substitution an aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatomen vorgesehen, um einen Precursor für die nukleophile Halogenierung, bspw. [18F]-Fluorierung, bereitzustellen.
  • Ferner ist es bevorzugt, wenn Z als detektierbarer Marke ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 123I, 124I.
  • Mit dieser Maßnahme werden geeignete und bewährte Marker vorgesehen, so dass das erfindungsgemäße markierte 2-Nitroimidazol-Derivat mittels nuklearmedizinischer Messverfahren, wie SPECT und PET, außerhalb des Körpers zuverlässig messbar ist und hinsichtlich seiner Reaktionskinetik verfolgt werden kann. Hypoxische Gewebebereiche lassen sich somit zuverlässig detektieren.
  • Alternativ ist es bevorzugt, wenn das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
    Figure 00100001
    wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei R1 ein H-Atom oder eine OH-Schutzgruppe ist.
  • Erfindungsgemäß kann bei dieser Variante das Kohlenstoffatom an Position 3' der 2'-Deoxy-D-Glucose anstatt mit der R1O-Gruppe durch Fluor (F) substituiert sein.
  • Mit dieser Ausführungsform wird ein erfindungsgemäßes 2-Nitroimidazol-Derivat realisiert, das mit einer 2'-Deoxy-D-Glucose gekoppelt ist, so dass ein Transport des Derivates über Nutzung des Nucleosidtransportsystems in die Zelle erfolgen kann. Erfindungsgemäß sind dabei alpha- als auch beta-Isomere des derart modifizierten 2-Nitroimidazol-Derivat erfasst.
  • Wenn Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen Kohlenstoffatomen darstellt, wird mit dem erfindungsgemäßen 2-Nitroimidazol-Derivat auch ein Precursor zur Halogenierung, bspw. zur [18F]-Fluormarkierung, bereitgestellt, nämlich 1-[3-O-Acyl-2-deoxy-5-O-toluolsulfonyl-β-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (beta-Isomer) bzw. 1-[3-O-Acyl-2-deoxy-5-O-toluolsulfonyl-α-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (alpha-Isomer).
  • Geeignete Abgangsgruppen sind: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
  • Wenn Z einen detektierbaren Marker darstellt, wird ein 2-Nitroimidazol-Derivat bereitgestellt, das mit nuklearmedizinischen Messverfahren detektierbar ist und sich für den klini schen routinemäßigen Nachweis von hypoxischen Gewebebereichen direkt eignet.
  • Dabei sind geeignete detektierbare Marker: 18F, 123I, 124I.
  • Beim Vorsehen eines H-Atomes für R1 und von 18F für Z werden die Verbindungen 1-[5-[18F]Fluor-2,5-dideoxy-β-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (beta-Isomer) bzw. 1-[5-[18F]Fluor-2,5-dideoxy-α-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (alpha-Isomer) bereitgestellt.
  • Erfindungsgemäß sind bei der Variante die OH-Schutzgruppen vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: CH3, CH2OCH3, CH2OCH2(C6H5), CH2SCH3, CH2SCH2(C6H5), CH2OCH2X (X = Cl, Br), CH2COC6H4-4-Br, CH2COC6H3-3,4-Cl2, CH2COC6H3-2,6-Cl2, CH2CH=CH2, CH(CH3)2, c-C6H11, C(CH3)3, CH2C6H5, 2,6-(CH3)2C6H3CH2, 4-CH3OC6H4CH2, O-NO2-C6H4CH2, (CH3)2NCOC6H4CH2, COCH3, COC6H5, COCH2C6H5, CO2CH3, COOCH2CCl3, CONHR (R = Ph, i-Bu).
  • Mit dieser Maßnahme werden auf vorteilhafte Art und Weise bewährte OH-Schutzgruppen vorgesehen, die für eine 18F-Markierungsreaktion notwendig sind. Diese verhindern eine HF-Bildung (bei freier OH-Funktion), bei der das Fluorid aus der Reaktion entweichen würde.
  • Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Kohlenstoffatom an Position 3' der 2'-Deoxy-D-Glucose anstatt mit der R1O-Gruppe durch Fluor (F) substituiert ist.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die das vorstehend beschriebene Nitroimidazol-Derivat sowie einen phar mazeutisch akzeptablen Träger sowie ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe aufweist.
  • Pharmazeutisch akzeptable Träger sowie Wirk- und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik und dem Fachmann allgemein bekannt; vgl. A.H. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press nach Kibbe (2000). Der Inhalt dieser Publikation ist durch Inbezugnahme Bestandteil der vorliegenden Beschreibung.
  • Ein weiterer Gegenstand betrifft die Verwendung des vorstehend beschriebenen 2-Nitroimidazol-Derivates zur Herstellung einer diagnostisch-pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe.
  • Bei dem hypoxischen Gewebe kann es sich erfindungsgemäß um Tumorzellen handeln, die bspw. eine vorhergehende antikanzerogene Behandlung „überlebt" haben, um ein solches Gewebe, das im Zusammenhang mit einer Erkrankung an Diabetes mellitus einem Schlaganfall oder Durchblutungsstörungen entstanden ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe bei einem menschlichen oder tierischen Lebewesen, das folgende Schritte aufweist: Bereitstellen eines zuvor beschriebenen 2-Nitroimidazol-Derivates, Verabreichens des 2-Nitroimidazol-Derivates einem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder Inkubation einer Gewebeprobe des Letzteren mit dem 2-Nitroimidazol-Derivat, Messung einer evtl. Anreicherung des 2-Nitroimidazol-Derivates in dem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder der Gewebe probe des Letzteren, und Detektion von hypoxischem Gewebe im Falle eines positiven Ergebnisses in Schritt 3.
  • Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
    •
  • Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der Erfindung dargestellt, aus denen sich weitere Vorteile ergeben.
  • Ausführungsbeispiel 1
  • Im Folgenden ist ein Synthesebeispiel eines mit einer Aminosäure gekoppelten 2-Nitroimidazol-Derivats dargestellt. Als Kopplungsbaustein kann z.B. ein Triol, hier Glycerin, eingesetzt werden. Sehr viele andere Varianten der Reaktion sind jedoch denkbar. R1 ist ein beliebig substituiertes Benzaldehyd-Derivat zur Maskierung von 1,3-Diol-Funktionen. Z ist eine Abgangsgruppe für eine Substitutionsreaktion, z.B. -Br oder -tosylat. R' und R'' sind beliebige NH2- bzw. COOH-Schutzgruppen. L ist ein beliebiger Substituent. 18F ist Fluor-18. Die Verbindung 1a zeigt den Markierungsvorläufer, die Verbindung 2a den Tracer.
  • Figure 00150001
  • Ausführungsbeispiel 2
  • Nachfolgend dargestellt ist ein weiteres Synthesebeispiel eines mit Deoxyribose gekoppelten 2-Nitroimidazol-Derivats. Die möglichen Synthesevarianten sind zahlreich. Beginnt man mit einer fluorierten Deoxyribose im ersten Schritt, so erhält man über die Markierungsvorläufer 3 und 4 die fluorierten Produkte (Tracer) 5 und 6.
  • Figure 00170001
  • Als Endprodukte erhält man ein α-/β-Produktgemisch, das sich chromatographisch auftrennen lässt.
  • Ausführungsbeispiel 3
  • Nachfolgend ein Synthesebeispiel eines mit einer Fettsäure gekoppeltem 2-Nitro-imidazol-Derivats (Markierungsvorläufer 7, Tracer 8). Die möglichen Synthesevarianten sind zahlreich. Z entspricht einer Abgangsgruppe bzgl. der nukleophilen Substitution, R1 stellt eine Carbonylschutzgruppe dar (CH3, C2H5, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2OCH2C6H5, CH2CCl3, C(CH3)3, CH2C6H5, CH2C6H2-2,4,6-(CH3)3) und Y kann ein Proton, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Funktion oder eine Alkylgruppe sein. R2 ist eine Ethergruppe (Methyl-, Ethyl-, etc.), die bei Erhalt der Estergruppe selektiv abgespalten werden kann. Die Gruppen S1, S2 und S3 sind ausgewählt aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen; x, y, z ist eine ganze Zahl von 0 bis 8, OTs bzw. TsO ist Tosylat.
  • Figure 00190001

Claims (14)

  1. 2-Nitroimidazol-Derivat, das ein Vehikel aufweist, das den Transport des Derivates in biologische Zellen über zelluläre Transportsysteme vermittelt.
  2. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel ausgewählt ist aus Aminosäuren, vorzugsweise in ihrer L-enantiomeren Form, 2'-Deoxy-D-Glucose und Fettsäuren.
  3. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat nachfolgende Strukturformel aufweist:
    Figure 00200001
  4. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
    Figure 00200002
    wobei S1, S2, S3 ausgewählt sind aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, und wobei x, y, z eine ganze Zahl ist von 0 bis 8, und wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei As eine über eine C-C- oder C-O-Bindung verknüpfte Aminosäureeinheit oder kurze Peptide mit einer freien Aminosäurefunktion ist.
  5. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
  6. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 123I, 124I.
  7. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
    Figure 00210001
    wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei R1 ein H-Atom oder eine OH-Schutzgruppe ist.
  8. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
  9. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 123I, 124I.
  10. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die OH-Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CH3, CH2OCH3, CH2OCH2(C6H5), CH2SCH3, CH2SCH2(C6H5), CH2OCH2X (X = Cl, Br), CH2COC6H4-4-Br, CH2COC6H3-3,4-Cl2, CH2COC6H3-2,6-Cl2, CH2CH=CH2, CH(CH3)2, c-C6H11, C(CH3)3, CH2C6H5, 2,6-(CH3)2C6H3CH2, 4-CH3OC6H4CH2, o-NO2-C6H4CH2, (CH3)2NCOC6H4CH2, COCH3, COC6H5, COCH2C6H5, CO2CH3, COOCH2CCl3, CONHR (R = Ph, i-Bu).
  11. Diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die das 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe aufweist.
  12. Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer diagnostisch pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung, einer Diabeteserkrankung und/oder einem Schlaganfall und/oder einer Durchblutungsstörung erfolgt.
  14. Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe bei einem menschlichen oder tierischen Lebewesen, das folgende Schritte aufweist: 1. Bereitstellen eines 2-Nitroimidazol-Derivates, 2. Verabreichens des 2-Nitroimidazol-Derivates einem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder Inkubation einer Gewebeprobe des Letzteren mit dem 2-Nitroimidazol-Derivat, 3. Messung einer evtl. Anreicherung des 2-Nitroimidazol-Derivates in dem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder der Gewebeprobe des Letzteren, und 4. Detektion von hypoxischem Gewebe im Falle eines positiven Ergebnisses in Schritt 3, dadurch gekennzeichnet, dass als 2-Nitroimidazol-Derivat ein solches nach einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird.
DE102005063244A 2005-12-21 2005-12-21 Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat Withdrawn DE102005063244A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005063244A DE102005063244A1 (de) 2005-12-21 2005-12-21 Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat
CA002633726A CA2633726A1 (en) 2005-12-21 2006-12-15 Derivatives of 2-nitro-1,3-imidazole coupled to amino acids and deoxyribose useful for the detection of hypoxic biological tissue
EP06829644A EP1963279A1 (de) 2005-12-21 2006-12-15 Aminosäure- und deoxiribose gekoppelte 2 -nitro-1, 3-imidazol-derivate zur detektion von hypoxischem biologischem gewebe
PCT/EP2006/012094 WO2007079902A1 (de) 2005-12-21 2006-12-15 Aminosäure- und deoxiribose gekoppelte 2 -nitro-1, 3-imidazol-derivate zur detektion von hypoxischem biologischem gewebe
US12/143,682 US20090060836A1 (en) 2005-12-21 2008-06-20 Derivatives of 2-nitro-1,3-imidazole coupled to amino acids and deoxyribose useful for the detection of hypoxic biological tissue

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005063244A DE102005063244A1 (de) 2005-12-21 2005-12-21 Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE102005063244A1 true DE102005063244A1 (de) 2007-06-28
DE102005063244A8 DE102005063244A8 (de) 2007-10-04

Family

ID=37983452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005063244A Withdrawn DE102005063244A1 (de) 2005-12-21 2005-12-21 Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090060836A1 (de)
EP (1) EP1963279A1 (de)
CA (1) CA2633726A1 (de)
DE (1) DE102005063244A1 (de)
WO (1) WO2007079902A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101721720B (zh) * 2008-10-29 2011-08-24 阮建评 硝咪唑-氨基酸化合型核素乏氧造影剂及其前体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058434A2 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Novolytic, Inc. Diagnostic and therapeutic compositions and methods for affecting tumor growth using oxygen mimetic agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339130C (en) * 1989-08-18 1997-07-29 Leonard Irving Wiebe Markers of tissue hypoxia
GB9113487D0 (en) * 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
WO1994008949A2 (en) * 1992-10-08 1994-04-28 Amersham International Plc Metal-oxime chelates for use as radiopharmaceutical agents
JPH06279285A (ja) * 1993-03-29 1994-10-04 Pola Chem Ind Inc 低酸素性細胞放射線増感剤製剤
EP0618191A1 (de) * 1993-04-02 1994-10-05 AMERSHAM INTERNATIONAL plc Metall-chelatierende Verbindungen
US5721265A (en) * 1994-08-05 1998-02-24 Sri International Fluorinated 2-nitroimidazole analogs for detecting hypoxic tumor cells
US5780653A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Nitrophenyl, 10-deacetylated substituted taxol derivatives as dual functional cytotoxic/radiosensitizers
JPH0925268A (ja) * 1995-07-12 1997-01-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ２−ニトロイミダゾール誘導体
CA2266298A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-19 Alfred Pollak Synthesis and evaluation of two technetium-99m-labeled peptidic 2-nitroimidazoles for imaging hypoxia
WO2001012575A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-22 Universite Catholique De Louvain Methods for preparing perfluorinated [18f]-radiolabelled nitroimidazole derivatives for cellular hypoxia detection
GB0205165D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005328382C1 (en) * 2004-07-21 2013-01-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a modified or non-natural nucleobase
US20060270610A1 (en) * 2005-03-29 2006-11-30 Leonard Wiebe Novel compounds for hypoxic cell therapy and imaging
WO2006102759A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 The Governors Of The University Of Alberta Novel substituted 2-nitroimidazoles useful for hypoxic cell therapy and imaging

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058434A2 (en) * 2000-02-14 2001-08-16 Novolytic, Inc. Diagnostic and therapeutic compositions and methods for affecting tumor growth using oxygen mimetic agents

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA 127:136024 *
CA 137:365607 *
CA 138:69052 *
CA 140:195423 *
CA 143:281719 *
CA 143:281737 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2633726A1 (en) 2007-07-19
US20090060836A1 (en) 2009-03-05
DE102005063244A8 (de) 2007-10-04
EP1963279A1 (de) 2008-09-03
WO2007079902A1 (de) 2007-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE202014008232U1 (de) Eine doppelt markierte Sonde für die molekulare Bildgebung und deren Verwendung
EP2994153B1 (de) Peptide und peptid-wirkstoff-konjugate für renales targeting
Feng et al. Tissue distribution and elimination of florfenicol in tilapia (Oreochromis niloticus× O. caureus) after a single oral administration in freshwater and seawater at 28 C
HRP20120740A2 (hr) Farmaceutski pripravci spiro-oksindolskih spojeva namijenjeni topikalnoj primjeni, te njihova upotreba kao terapijska sredstva
EP2123621A1 (de) Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2456467A1 (de) -polylysin-konjugate und deren verwendung
EP2046732B1 (de) Verbesserung der bioverfügbarkeit von wirkstoffen mit amidinfunktion in arzneimitteln
CN105636637A (zh) 用于治疗皮肤病症的组合物、方法和系统
Kilbourn et al. Positron emission tomography imaging of (2R, 3R)-5-[18F] fluoroethoxybenzovesamicol in rat and monkey brain: a radioligand for the vesicular acetylcholine transporter
DE2947500C2 (de) Radiojodierte ω -Phenylfettsäuren, ihre Herstellung und deren Verwendung zur szintigraphischen Untersuchung des Herzmuskels und der Leber
US20210008220A1 (en) Pharmaceutical compositions containing polyrotaxanes
Hardt et al. Pharmacokinetics and Toxicology of the Neuroprotective e, e, e-Methanofullerene (60)-63-tris Malonic Acid [C 3] in Mice and Primates
DE102005063244A1 (de) Modifiziertes 2-Nitroimidazol-Derivat
DE69828350T2 (de) Verwendung eines Reagenz zur Auswertung einer Leberoperation
DE102010010666A1 (de) Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen mittels Fettsäuren
DE60026743T2 (de) Verwendung von Kontrastmitteln zur Herstellung eines Diagnostischen Mittels für die Darmlumenbildgebung
DE19514087A1 (de) Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
EP1105141A2 (de) Phosphatidylcholin als arzneimittel mit schleimhautschützender wirkung
JP6867639B2 (ja) 非イオン性ヨード造影剤の結合体
DE69839050T2 (de) Bilderzeugungs verfahren und zusammensetzungen
WO2016034708A1 (de) Verwendung eines quinoxalinderivats in einem bildgebenden verfahren
Kuneš et al. Intestinal single-pass in situ perfusion technique in rat: the influence of L-carnitine on absorption of 7-methoxytacrine
DE60217710T2 (de) Neue formulierung
Kersemans et al. Comparative biodistribution study of the new tumor tracer [123I]-2-iodo-L-phenylalanine with [123I]-2-iodo-L-tyrosine
US20220332876A1 (en) Hydrophilic-hydrophobic copolymer carrying short chain fatty acid ester

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8196 Reprint of faulty title page (publication) german patentblatt: part 1a6
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee