JPH06279285A - 低酸素性細胞放射線増感剤製剤 - Google Patents
低酸素性細胞放射線増感剤製剤Info
- Publication number
- JPH06279285A JPH06279285A JP9552993A JP9552993A JPH06279285A JP H06279285 A JPH06279285 A JP H06279285A JP 9552993 A JP9552993 A JP 9552993A JP 9552993 A JP9552993 A JP 9552993A JP H06279285 A JPH06279285 A JP H06279285A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 放射線治療に有効な低酸素性細胞放射線増感
剤の経口製剤を提供する。 【構成】 １ー（２ーヒドロキシー１ー（ヒドロキシメ
チル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾール２０
〜７０重量％と腸溶性５〜５０重量％とを含有する低酸
素性細胞放射線増感剤製剤。 【効果】 本発明の低酸素性細胞放射線増感剤製剤は経
口投与により優れた吸収特性を示すので有用である。
剤の経口製剤を提供する。 【構成】 １ー（２ーヒドロキシー１ー（ヒドロキシメ
チル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾール２０
〜７０重量％と腸溶性５〜５０重量％とを含有する低酸
素性細胞放射線増感剤製剤。 【効果】 本発明の低酸素性細胞放射線増感剤製剤は経
口投与により優れた吸収特性を示すので有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は腸溶性の低酸素性細胞放
射線増感剤とその製造法に関する。
射線増感剤とその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌放射線療法に於いて、放射線に対して
抵抗性を示す低酸素性細胞の存在は治療の奏功率を下げ
る大きな要因であると同時に、癌再発の原因でもあり癌
治療の予後にも係わる重要な問題でもある。
抵抗性を示す低酸素性細胞の存在は治療の奏功率を下げ
る大きな要因であると同時に、癌再発の原因でもあり癌
治療の予後にも係わる重要な問題でもある。
【０００３】これら放射線に対して抵抗性を示す低酸素
性細胞に対して、高圧酸素療法などの物理的方法による
低酸素性細胞の再酸素化の試みと、それによる放射線に
対する癌細胞の感受性の向上が試みられてきたが、低酸
素性細胞が血流より離れたところに存在するが故に奏功
率の向上には至らなかった。
性細胞に対して、高圧酸素療法などの物理的方法による
低酸素性細胞の再酸素化の試みと、それによる放射線に
対する癌細胞の感受性の向上が試みられてきたが、低酸
素性細胞が血流より離れたところに存在するが故に奏功
率の向上には至らなかった。
【０００４】近年、電子親和性が高く、且つ、癌細胞に
対して組織親和性の高い２ーニトロイミダゾール誘導体
に低酸素性細胞の放射線に対する感受性を増大させる作
用（放射線増感効果）があることが見いだされ、化２に
示す化合物である１ー（２ーヒドロキシー１ー（ヒドロ
キシメチル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾー
ル（以下ＲＰー１７０と呼ぶ）が安全性及び放射線増感
効果ともに優れており、有望な放射線増感剤であること
が明らかになっている。（特開平１ー１１０６７５号公
報）
対して組織親和性の高い２ーニトロイミダゾール誘導体
に低酸素性細胞の放射線に対する感受性を増大させる作
用（放射線増感効果）があることが見いだされ、化２に
示す化合物である１ー（２ーヒドロキシー１ー（ヒドロ
キシメチル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾー
ル（以下ＲＰー１７０と呼ぶ）が安全性及び放射線増感
効果ともに優れており、有望な放射線増感剤であること
が明らかになっている。（特開平１ー１１０６７５号公
報）
【０００５】
【化２】
【０００６】
【本発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＲＰ
ー１７０は水溶性が高いため、静脈注射などの投与方法
では急激に血中濃度が低下してしまうため照射までに長
時間の条件設定を要する放射線治療では適当とは言え
ず、また、ＲＰ−１７０は表１に示すように酸性条件下
に於いて安定性が悪く経口製剤での投与はバイオアベイ
ラビリティーの低下と表２に示すように分解物である２
ーニトロイミダゾールの著しい毒性のために不可能とな
っている。即ち、放射線治療に於いて適したＲＰー１７
０の製剤化は今のところされていない。
ー１７０は水溶性が高いため、静脈注射などの投与方法
では急激に血中濃度が低下してしまうため照射までに長
時間の条件設定を要する放射線治療では適当とは言え
ず、また、ＲＰ−１７０は表１に示すように酸性条件下
に於いて安定性が悪く経口製剤での投与はバイオアベイ
ラビリティーの低下と表２に示すように分解物である２
ーニトロイミダゾールの著しい毒性のために不可能とな
っている。即ち、放射線治療に於いて適したＲＰー１７
０の製剤化は今のところされていない。
【０００７】
【表１】
【０００８】
【表２】
【０００９】従って、本発明は放射線治療に適した低酸
素性細胞放射線増感剤ＲＰ−１７０の製剤とその製造方
法を提供することを目的とする。
素性細胞放射線増感剤ＲＰ−１７０の製剤とその製造方
法を提供することを目的とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記事情に鑑み鋭意研究
を重ねた結果、本発明者らはＲＰー１７０が腸管より容
易に吸収されることを知見し、更に腸溶性医薬高分子と
特定の割合で組み合わせて製剤化した時、ＲＰー１７０
のバイオアベイラビリティーを向上させ、分解物による
毒性の発現を抑制することを見いだし、これに基づい
て、本発明を完成させた。
を重ねた結果、本発明者らはＲＰー１７０が腸管より容
易に吸収されることを知見し、更に腸溶性医薬高分子と
特定の割合で組み合わせて製剤化した時、ＲＰー１７０
のバイオアベイラビリティーを向上させ、分解物による
毒性の発現を抑制することを見いだし、これに基づい
て、本発明を完成させた。
【００１１】即ち、本発明はＲＰー１７０を２０〜７０
重量％と腸溶性医用高分子を５〜５０重量％とを含有す
る低酸素性細胞放射線増感剤に関し、好適な態様として
は白糖粉末の表面に、化１の化学構造式で表される２ー
ニトロイミダゾール誘導体からなる第１層と、腸溶性医
用高分子からなる第２層を有する積層顆粒である請求項
１または２記載の低酸素性細胞放射線増感剤製剤に関す
る。
重量％と腸溶性医用高分子を５〜５０重量％とを含有す
る低酸素性細胞放射線増感剤に関し、好適な態様として
は白糖粉末の表面に、化１の化学構造式で表される２ー
ニトロイミダゾール誘導体からなる第１層と、腸溶性医
用高分子からなる第２層を有する積層顆粒である請求項
１または２記載の低酸素性細胞放射線増感剤製剤に関す
る。
【００１２】また、本発明は白糖粉末を核とし、これに
ＲＰー１７０をコーティングし、その上に腸溶性医用高
分子をコーティングすることを特徴とする低酸素性細胞
放射線増感剤製剤の製造方法に関する。
ＲＰー１７０をコーティングし、その上に腸溶性医用高
分子をコーティングすることを特徴とする低酸素性細胞
放射線増感剤製剤の製造方法に関する。
【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
用いる２ーニトロイミダゾール誘導体ＲＰー１７０は化
２の化学構造式に示される構造をしており、化３の反応
式に従って容易に合成し得る。即ち、２ーニトロイミダ
ゾールのトリメチルシリル化物と２ーアセトキシメトキ
シー１、３ージアセトキシプロパンをアセトニトリル中
ルイス酸を触媒として反応させ２ー（２ーニトロイミダ
ゾールー１ーイル）メトキシー１、３、ージアセトキシ
プロパンとし、これを常法により脱アセチル化すること
により得られる。精製もアルコールから再結晶させるこ
とにより容易にできる。
用いる２ーニトロイミダゾール誘導体ＲＰー１７０は化
２の化学構造式に示される構造をしており、化３の反応
式に従って容易に合成し得る。即ち、２ーニトロイミダ
ゾールのトリメチルシリル化物と２ーアセトキシメトキ
シー１、３ージアセトキシプロパンをアセトニトリル中
ルイス酸を触媒として反応させ２ー（２ーニトロイミダ
ゾールー１ーイル）メトキシー１、３、ージアセトキシ
プロパンとし、これを常法により脱アセチル化すること
により得られる。精製もアルコールから再結晶させるこ
とにより容易にできる。
【００１４】
【化３】
【００１５】ＲＰー１７０は表２に示すように、４．３
ｇ／Ｋｇと高いＬＤ５０／１４値を有しており、オクタ
ノール／水分配係数は０．０６８で高い水溶性を有して
いる。また、放射線増感率もイン・ビボで１．５１と高
い。
ｇ／Ｋｇと高いＬＤ５０／１４値を有しており、オクタ
ノール／水分配係数は０．０６８で高い水溶性を有して
いる。また、放射線増感率もイン・ビボで１．５１と高
い。
【００１６】ＲＰー１７０を腸溶性医用高分子とともに
経口製剤で低酸素性細胞放射線増感剤として癌放射線療
法に用いる場合その投与量は症状、体重、年齢、性別に
より異なるが、成人１人１回の放射線治療当たり２００
ｍｇ〜１００００ｍｇが適当である。投与は放射線照射
１時間前に行うのが好ましい。
経口製剤で低酸素性細胞放射線増感剤として癌放射線療
法に用いる場合その投与量は症状、体重、年齢、性別に
より異なるが、成人１人１回の放射線治療当たり２００
ｍｇ〜１００００ｍｇが適当である。投与は放射線照射
１時間前に行うのが好ましい。
【００１７】本発明で用いる、腸溶性医用高分子は医薬
品製剤化で一般的に用いられている腸溶性高分子であれ
ば制限はなく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ローステレフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びメタアク
リル酸コポリマーがあげられる。
品製剤化で一般的に用いられている腸溶性高分子であれ
ば制限はなく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ローステレフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びメタアク
リル酸コポリマーがあげられる。
【００１８】本発明に於けるＲＰー１７０の配合量は、
２０重量％〜７０重量％が適当であり、２０重量％未満
では投与すべき製剤の全量が多くなり、癌患者への経口
投与が困難になる。また、ＲＰー１７０の配合量が７０
重量％を越えると皮膜の厚さが薄くなったり、崩壊速度
が遅くなったりして、バイオアベイラビリティーが低下
する。
２０重量％〜７０重量％が適当であり、２０重量％未満
では投与すべき製剤の全量が多くなり、癌患者への経口
投与が困難になる。また、ＲＰー１７０の配合量が７０
重量％を越えると皮膜の厚さが薄くなったり、崩壊速度
が遅くなったりして、バイオアベイラビリティーが低下
する。
【００１９】また、本発明に於ける腸溶性医用高分子の
配合量は５重量％〜５０重量％が、適当であり、５％未
満では、皮膜の厚さが薄くなり、胃液中でのＲＰー１７
０の安定性が低下する。また、５０重量％を越えると主
薬であるＲＰー１７０の配合量が低下し、投与すべき製
剤の全量が多くなり、癌患者への経口投与が困難にな
る。
配合量は５重量％〜５０重量％が、適当であり、５％未
満では、皮膜の厚さが薄くなり、胃液中でのＲＰー１７
０の安定性が低下する。また、５０重量％を越えると主
薬であるＲＰー１７０の配合量が低下し、投与すべき製
剤の全量が多くなり、癌患者への経口投与が困難にな
る。
【００２０】本発明は、これらＲＰー１７０と腸溶性医
用高分子に適宜、賦形剤、結合剤、可塑剤、付着防止
剤、崩壊剤、矯味矯臭剤などを加えて常法に乗っ取り製
剤化できるが、好ましくは白糖粒子にＲＰー１７０を崩
壊剤や結合剤と共に被覆したのち、腸溶性医薬高分子を
可塑剤等と被覆することが好ましい。これは主薬を均一
で球形の顆粒に造粒しうるため、腸溶性医薬高分子が、
均一且つ、効率的に被覆し得るためである。
用高分子に適宜、賦形剤、結合剤、可塑剤、付着防止
剤、崩壊剤、矯味矯臭剤などを加えて常法に乗っ取り製
剤化できるが、好ましくは白糖粒子にＲＰー１７０を崩
壊剤や結合剤と共に被覆したのち、腸溶性医薬高分子を
可塑剤等と被覆することが好ましい。これは主薬を均一
で球形の顆粒に造粒しうるため、腸溶性医薬高分子が、
均一且つ、効率的に被覆し得るためである。
【００２１】
【実施例】本発明について、実施例を挙げて更に詳しく
説明するが本発明がこれら実施例に限定を受けるもので
はないことは言うまでもない。
説明するが本発明がこれら実施例に限定を受けるもので
はないことは言うまでもない。
【００２２】実施例１．表３の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００２３】
【表３】
【００２４】実施例２．表４の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００２５】
【表４】
【００２６】実施例３．表５の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００２７】
【表５】
【００２８】実施例４．表６の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００２９】
【表６】
【００３０】実施例５．表７の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００３１】
【表７】
【００３２】実施例６．表８の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００３３】
【表８】
【００３４】実施例７．表９の処方に従って本発明の腸
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
溶性顆粒を作成した。即ち、（Ａ）に（Ｂ）を水を媒体
として遠心転動造粒して乾燥したのち、（Ｃ）を塩化メ
チレンとエタノールの混液に溶解したのちコーティング
し、乾燥させた。
【００３５】
【表９】
【００３６】 実施例８．日本薬局方第１液による溶出試験 実施例１、実施例２、実施例３の顆粒１ｇをそれぞれと
り、日本薬局方第１液を満たした溶出試験器の中心に入
れパドルを１００回転に調節し１２０分後に試験液の採
取を行い、絶対検量線法によりＨＰＬＣにて溶出量を測
定した。また、同時にＲＰー１７０の分解物である２ー
ニトロイミダゾールの定量も行った。ＨＰＬＣ条件は、
カラム：ＯＤＳ４．６×１５０ｃｍ、移動相：３％アセ
トニトリル水溶液、カラム温度：４０゜Ｃ、流速：１ｍ
ｌ／ｍｉｎ．、検知：紫外３２０ｎｍ．であった。結果
を表１０に示す。本発明の顆粒剤はいずれも第１液中で
安定であり、主剤そのものでは当然分解する条件下でも
分解していないのが明白である。
り、日本薬局方第１液を満たした溶出試験器の中心に入
れパドルを１００回転に調節し１２０分後に試験液の採
取を行い、絶対検量線法によりＨＰＬＣにて溶出量を測
定した。また、同時にＲＰー１７０の分解物である２ー
ニトロイミダゾールの定量も行った。ＨＰＬＣ条件は、
カラム：ＯＤＳ４．６×１５０ｃｍ、移動相：３％アセ
トニトリル水溶液、カラム温度：４０゜Ｃ、流速：１ｍ
ｌ／ｍｉｎ．、検知：紫外３２０ｎｍ．であった。結果
を表１０に示す。本発明の顆粒剤はいずれも第１液中で
安定であり、主剤そのものでは当然分解する条件下でも
分解していないのが明白である。
【００３７】
【表１０】
【００３８】 実施例９．日本薬局方第２液による崩壊試験 実施例１、実施例２、実施例３の顆粒１ｇをそれぞれと
り、日本薬局方第２液を満たした崩壊試験器の中心へ入
れ、パドルを１００回に調整し、観察し、それぞれの顆
粒が完全に崩壊するまでの時間を求めた。これを表１１
に示す。本発明の顆粒はいずれも第２液中速やかに崩壊
しＲＰー１７０を溶出し得ることが明きらかである。
り、日本薬局方第２液を満たした崩壊試験器の中心へ入
れ、パドルを１００回に調整し、観察し、それぞれの顆
粒が完全に崩壊するまでの時間を求めた。これを表１１
に示す。本発明の顆粒はいずれも第２液中速やかに崩壊
しＲＰー１７０を溶出し得ることが明きらかである。
【００３９】
【表１１】
【００４０】
【発明の効果】本発明の低酸素性細胞放射線増感剤製剤
は経口的に低酸素性細胞放射線増感剤ＲＰー１７０を胃
酸に分解されることなく腸内に投与でき、且つ、ＲＰー
１７０のバイオアベイラビリティーを向上できる。
は経口的に低酸素性細胞放射線増感剤ＲＰー１７０を胃
酸に分解されることなく腸内に投与でき、且つ、ＲＰー
１７０のバイオアベイラビリティーを向上できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/91 // Ａ６１Ｎ 5/00 7638−4Ｃ
Claims (5)
- 【請求項１】 化１の化学構造式で表される１ー（２ー
ヒドロキシー１ー（ヒドロキシメチル）エトキシ）メチ
ルー２ーニトロイミダゾール２０〜７０重量％と腸溶性
医用高分子５〜５０重量％とを含有する低酸素性細胞放
射線増感剤製剤。 【化１】 - 【請求項２】 腸溶性医用高分子がヒドロキシプロピル
メチルセルローステレフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及
びメタアクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２
種以上である請求項１記載の低酸素性細胞放射線増感剤
製剤。 - 【請求項３】 白糖粉末の表面に、化１の化学構造式で
表される１ー（２ーヒドロキシー１（ヒドロキシメチ
ル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾールからな
る第１層と、腸溶性医用高分子からなる第２層を有する
積層顆粒である請求項１または２記載の低酸素性細胞放
射線増感剤製剤。 - 【請求項４】 白糖粉末を核とし、これに化１の化学構
造式で表される１ー（２ーヒドロキシー１ー（ヒドロキ
シメチル）エトキシ）メチルー２ーニトロイミダゾール
をコーティングし、その上に腸溶性医用高分子をコーテ
ィングすることを特徴とする低酸素性細胞放射線増感剤
製剤の製造方法。 - 【請求項５】 腸溶性医用高分子がヒドロキシプロピル
メチルセルローステレフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及
びメタアクリル酸コポリマーから選ばれる１種または２
種以上である請求項４に記載の低酸素性細胞放射線増感
剤製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9552993A JPH06279285A (ja) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | 低酸素性細胞放射線増感剤製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9552993A JPH06279285A (ja) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | 低酸素性細胞放射線増感剤製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279285A true JPH06279285A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=14140087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9552993A Pending JPH06279285A (ja) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | 低酸素性細胞放射線増感剤製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06279285A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007079902A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen Universitaetsklinikum | Aminosäure- und deoxiribose gekoppelte 2 -nitro-1, 3-imidazol-derivate zur detektion von hypoxischem biologischem gewebe |
-
1993
- 1993-03-29 JP JP9552993A patent/JPH06279285A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007079902A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen Universitaetsklinikum | Aminosäure- und deoxiribose gekoppelte 2 -nitro-1, 3-imidazol-derivate zur detektion von hypoxischem biologischem gewebe |
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