WO2007079902A1 - Aminosäure- und deoxiribose gekoppelte 2 -nitro-1, 3-imidazol-derivate zur detektion von hypoxischem biologischem gewebe - Google Patents

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WO2007079902A1
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WO
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nitroimidazole derivative
nitroimidazole
derivative according
group
vehicle
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PCT/EP2006/012094
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Hans-Juergen Machulla
Michael Uebele
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Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen Universitaetsklinikum
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a 2-nitroimidazole derivative, a diagnostic-pharmaceutical composition containing this 2-nitroimidazole derivative, the use of the 2-nitroimidazole derivative for the detection of hypoxic biological tissue, and a method of detecting hypoxic biological tissue using the 2-nitroimidazole derivative.
  • Nitroimidazoles are well known in the art, for example from WO 01/58434 A2 as well as from Chemical Abstracts CA 143: 281737, CA 143: 281719, CA 127: 136024, CA 140: 195423, CA 138: 69052, CA 137: 365,607th These are mainly described as chemotherapeutic and antiprotozoal in intestinal infections with Lamblien, amoebic dysentery, trichomonosis and infections with anaerobic bacteria. Nitroimidazole derivatives are also used as a prophylactic in surgical procedures on the colon and gynecology. The measurement of oxygen deficiency in an organism, individual body parts or tissues, so-called hypoxia, is of extraordinary clinical relevance.
  • hypoxic that is, low-oxygen tumor cells that have survived therapy, these hypoxic tumor cells can induce neovascularization, angiogenesis, and thereby help the tumor to regrow.
  • hypoxic tissue areas of the affected patient a disease of diabetes mellitus or a stroke often results in hypoxic tissue areas of the affected patient. Hypoxic tissues are in their physiological function z.T. highly limited. In addition, necrosis or apoptosis in the affected areas usually results in damage to the entire organism.
  • hypoxia a potential tumor formation in good time and to counteract such, if necessary, by using anticancerogenic measures or even to prevent a new formation of tumors.
  • hypoxic tissue areas signal, for example, metabolic or circulatory disorders, which can be counteracted by timely diagnosis.
  • nitroimidazoles and their derivatives are known to accumulate in the tissue when there is a lack of oxygen.
  • the known nitroimidazole derivatives diffuse into the biological cells. In the cell interior, these compounds are then reduced by the ubiquitous reducing enzymes, the reductases, to radical anions. At normal oxygen concentration, these radical anions are again oxidized to the neutral molecular form, since the redox potential of nitroimidazole and its derivatives towards oxygen in a certain th order of magnitude, so that they can diffuse out of the tissue again.
  • the radical anion as a highly reactive species, is far more likely to collide intracellularly with other molecules. This leads to the conclusion that the nitroimidazole derivatives are bound to other molecules in hypoxia in the cell and accumulate intracellularly in this way.
  • nitroimidazole derivatives are e.g. are radioactively labeled with fluorine-18, iodine-123 or iodine-124
  • a radioactive compound accumulates in the cell and can be measured with nuclear medicine measuring methods such as SPECT (single photon emission computed tomography) and PET (positron emission tomography) outside the body their reaction kinetics are tracked.
  • nuclear medicine measuring methods such as SPECT (single photon emission computed tomography) and PET (positron emission tomography) outside the body their reaction kinetics are tracked.
  • FMISO fluoromisonidazole
  • nitroimidazoles and their derivatives for the detection of hypoxia is based on the above-mentioned concept, after which these compounds pass through mere diffusion into the hypoxic tissue.
  • the disadvantage associated therewith is that such tissues, in which such nitroimidazoles or their derivatives have accumulated, provide a little high-contrast image in imaging processes. For example, biological tissues are very poorly distinguishable from blood. These known nitroimidazoles and their derivatives are therefore not very suitable for routine clinical use.
  • the object of the present invention to provide an improved nitroimidazole derivative, with which the disadvantages of the prior art are avoided.
  • it is intended to provide a 2-nitroimidazole derivative by means of which hypoxic tissue regions can be reliably detected in an organism, wherein the image contrast between accumulation and the distribution of the derivative within the tissue should be markedly increased in imaging processes.
  • the object is achieved by the provision of a 2-nitroimidazole derivative having a vehicle which mediates the transport of the derivative into biological cells via cellular transport systems.
  • the inventors have surprisingly found that, when providing a vehicle to the 2-nitroimidazole derivative, biological transport systems in the cell membrane can be exploited to efficiently transport the latter into the cell.
  • the 2-nitroimidazole derivative according to the invention is purposefully transported into the interior of the cell using cellular transport systems, whereby the concentration in the tissue is rapidly higher than in the blood.
  • Hypoxic tissue regions can be better represented with the 2-nitroimidazole derivative according to the invention than with the known nitroimidazole derivatives and consequently enable a more reliable diagnosis.
  • Such a 2-nitroimidazole derivative according to the invention which has been purposefully transported into the cytoplasm, provides a markedly increased image contrast in imaging processes, which makes clinically routine use of the latter possible.
  • a "vehicle” is understood as meaning a molecule which is permanently and stably bound to the 2-nitroimidazole, for example via a covalent bond binding to cellular (s) transport systems, such as amino acid transporters, nucleoside transport systems, directed translocation of the entire derivative into the interior of the biological cell.
  • cellular transport systems are well known in the art, cf. Alberts et al. (2005), Textbook of Molecular Cell Biology, 3rd Edition, Publisher Wiley-VCH.
  • the vehicle is selected from amino acids, preferably in their L-enantiomeric form, 2'-deoxy-D-glucose and fatty acids.
  • the vehicle amino acid is bound to the 2-nitroimidazole function such that the amino acid function remains free and the amino acid is present as a pure enantiomer.
  • the provision of 2'-deoxy-D-glucose as a vehicle has the advantage of utilizing the cell's highly selective nucleoside transport system. This can be the selectivity be optimized in an advantageous manner on the choice of stereoisomers of 2'-deoxy-D-glucose additionally.
  • the coupling of a 2-nitroimidazole with a 2'-deoxy-D-glucose results in alpha and beta stereoisomers. These are highly selective, since the nucleoside transporters exclusively transport the beta variant.
  • the alpha isomers are known to partly block the transporters and are not taken up intracellularly.
  • tymidine derivatives e.g. with 3'-deoxy-3'-fluorothymidine (FLT)
  • FLT 3'-deoxy-3'-fluorothymidine
  • the OH group on the C3 atom e.g. be substituted with fluorine.
  • FLT is only phosphorylated in the cell, this is rapidly reversible.
  • hypoxia can be simulated by incorporation of the vehicle (thymidine) into the DNA. The cellular uptake is not blocked thereby, although the latter is reduced quantitatively.
  • the 2-nitroimidazole derivative has the following structural formula
  • the inventive 2-nitroimidazole derivative is realized in an advantageous manner.
  • the vehicle has the following structural formula:
  • Si, S2, S 3 are selected from the alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl groups, the ether, ester, amide bridges, the linked, interrupted alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl groups, and wherein x, y, z is an integer from 0 to 8, and wherein Z is a leaving group for nucleophilic substitution on aliphatic or aromatic carbon atoms or a detectable label, and wherein As is attached via a C-C or C-O bond Amino acid unit or short peptides with a free amino acid function is.
  • a 2-imidazole derivative according to the invention is realized in a particularly advantageous manner, which can be transported via cellular transport systems in a targeted manner into biological cells and is suitable for the detection of hypoxic tissue.
  • this nitroimidazole derivative according to the invention is a precursor for a nucleophilic halogenation, for example a [ 18 F] fluorination.
  • This precursor can be converted by means known in the art into a corresponding radioactively labeled compound, which is then purified by nuclear medicine is detectable in the hypoxic tissue areas.
  • natural or unnatural amino acids in their D- and / or L-enantiomeric form, as well as short peptides consisting of about 2 to 100 such amino acids, are detected with As.
  • the linkage of the amino acid unit happens in such a way that the actual amino acid function is not involved in the linkage, but is free or for a labeling / halogenation reaction when a precursor is provided, nor is it provided with protective groups which release the amino acid function via a subsequent hydrolysis.
  • Z is selected from the group consisting of: triflates, nosylates, tosylates, halogen atoms, activated nitro or trimethylammonium groups.
  • This measure provides particularly suitable and proven leaving groups for nucleophilic substitution on aliphatic or aromatic carbon atoms to provide a precursor for nucleophilic halogenation, eg, [ 18 F] fluorination.
  • Z is selected as a detectable label from the group consisting of: 18 F, 123 1, 124 I.
  • suitable and proven markers are provided so that the labeled 2-nitroimidazole derivative according to the invention can be reliably measured outside the body by means of nuclear medicine measuring methods, such as SPECT and PET, and can be tracked with regard to its reaction kinetics. Hypoxic tissue areas can thus be reliably detected.
  • the vehicle has the following structural formula:
  • Z is a leaving group for nucleophilic substitution on aliphatic carbon atoms or a detectable marker, and wherein R 1 is an H atom or an OH protecting group.
  • the carbon atom at position 3 'of the 2'-deoxy-D-glucose instead of the R x O group by fluorine (F) be substituted.
  • a 2-nitroimidazole derivative according to the invention is realized, which is coupled with a 2'-deoxy-D-glucose, so that a transport of the derivative can take place via use of the nucleoside transport system in the cell.
  • alpha and beta isomers of the thus modified 2-nitroimidazole derivative are detected.
  • the 2-nitroimidazole derivative according to the invention also provides a precursor for halogenation, for example for the [ 18 F] fluoroscale, namely 1 - [3-O-acyl- 2-deoxy-5-O-toluenesulfonyl- ⁇ -D-ribofuranosyl] -2-nitroimidazole (beta-isomer) or 1- [3-0-acyl-2-deoxy-5-O-toluenesulfonyl- ⁇ -D] ribofuranosyi] -2-nitroimidazole (alpha isomer).
  • halogenation for example for the [ 18 F] fluoroscale, namely 1 - [3-O-acyl- 2-deoxy-5-O-toluenesulfonyl- ⁇ -D-ribofuranosyl] -2-nitroimidazole (beta-isomer) or 1- [3-0-acyl-2-deoxy-5-O-toluenesulfony
  • Suitable leaving groups are: triflates, nosylates, tosylates, halogen atoms, activated nitro or trimethylammonium groups.
  • a 2-nitroimidazole derivative is provided which is detectable by nuclear medicine measurement techniques and is directly suitable for routine clinical detection of hypoxic tissue areas.
  • Suitable detectable markers are: 18 F, 123 1, 124 I.
  • the compounds When providing an H atom for R 1 and 18 F for Z, the compounds become 1- [5- [ 18 F] fluoro-2,5-dideoxy- ⁇ -D-ribofuranosyl] -2-nitroimidazole (beta isomer) or 1- [5- [ 18 F] fluoro-2,5-dideoxy- ⁇ -D-ribofuranosyl] -2-nitroimidazole (alpha isomer).
  • Another object of the present invention relates to a diagnostic pharmaceutical composition
  • a diagnostic pharmaceutical composition comprising the above-described nitroimidazole derivative and a pharmaceutically acceptable carrier and optionally further active ingredients and / or adjuvants.
  • the hypoxic tissue can be tumor cells which, for example, have "survived" a preceding anticarcinogenic treatment in order to produce such a tissue which has developed in connection with a disease of diabetes mellitus, a stroke or circulatory disorders.
  • the present invention also relates to a method of detecting hypoxic biological tissue in a human or animal animal, comprising the steps of: providing a previously described 2-nitroimidazole derivative, administering the 2-nitroimidazole derivative to a human or animal, or incubating a human Tissue sample of the latter with the 2-nitroimidazole derivative, measurement of any accumulation of the 2-nitroimidazole derivative in the human or animal animal or the tissue sample of the latter, and detection of hypoxic tissue in the case of a positive result in step 3.
  • a 2-nitroimidazole derivative coupled with an amino acid As a coupling module, for example, a triol, here Glycerol, are used.
  • Ri is an arbitrarily substituted benzaldehyde derivative for masking 1,3-diol functions.
  • Z is a leaving group for a substitution reaction, eg -Br or tosylate.
  • L is any substituent 18 F is fluorine-18
  • the compound Ia shows the labeling precursor, compound 2a the tracer.
  • the end products obtained are an ⁇ / ⁇ product mixture which can be separated by chromatography.
  • Z represents a nucleophilic substitution leaving group
  • R 1 represents a carbonyl protecting group (CH 3 , C 2 H 5 , CH 2 OCH 3 , CH 2 SCH 3 , CH 2 OCH 2 C 6 Hs, CH 2 CCl 3 , C ( CH 3 ) 3 , CH 2 C 6 H 5 , CH 2 C 6 H 2 -2,4,6- (CH 3 ) 3
  • Y may be a proton, a halogen atom, a hydroxyl function or an alkyl group.
  • R 2 is an ether group (methyl, ethyl, etc.) which can be selectively cleaved upon obtaining the ester group.
  • the groups Si, S 2 and S 3 are selected from the alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl groups, the ether, ester, amide bridges, the linked, interrupted alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl groups ; x, y, z is an integer from 0 to 8, OTs or TsO is tosylate.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Nitroimidazol-Derivat, eine dieses 2-Nitroimidazol-Derivat enthaltende diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe sowie ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe unter Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates.

Description

AMINOSÄURE- UND DEOXIRIBOSE GEKOPPELTE 2 -NITRO-I , 3-IMIDAZOL-DERIVATE ZUR DETEKTION VON HYPOXISCHEM BIOLOGISCHEM GEWEBE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein 2-Nitroimidazol-Derivat, eine dieses 2- Nitroimidazol-Derivat enthaltende diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe sowie ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe unter Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates.
Nitroimidazole sind im Stand der Technik allgemein bekannt, beispielsweise aus der WO 01/58434 A2 sowie aus den Chemical Abstracts CA 143:281737, CA 143:281719, CA 127:136024, CA 140:195423, CA 138:69052, CA 137:365607. Diese werden vor allem als Chemotherapeutika und Antiprotozoenmittel bei Darminfektionen mit Lamblien, bei Amöbenruhr, Trichomonose sowie bei Infektionen mit anaeroben Bakterien beschrieben. Auch als Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen am Dickdarm und in der Gynäkologie werden Nitroimidazol-Derivate verwendet. Die Messung von Sauerstoffmangel in einem Organismus, einzelnen Körperteilen oder Geweben, sog. Hypoxie, ist von außerordentlicher klinischer Relevanz. So konnte man feststellen, dass Tumorpatienten nach einer antikarzinogenen Therapie zwar über längere Zeit beschwerdefrei sind, jedoch nach einiger Zeit, häufig erst nach einem Jahr, neue Tumoren bilden, es zu einem sog. „Rezidiv" kommt. Ausgangspunkt für eine solche Tumorneubildung sind hypoxische, d.h. sauerstoffarme Tumorzellen, die die Therapie überlebt haben. Diese hypoxischen Tumorzellen können die Gefäßneubildung, die Angiogenese, induzieren und dadurch den Tumor zu neuem Wachstum verhelfen.
Auch eine Erkrankung an Diabetes mellitus oder ein Schlaganfall führt resultiert häufig in hypoxischen Gewebebereichen des betroffenen Patienten. Hypoxische Gewebe sind in ihrer physiologischen Funktion z.T. stark eingeschränkt. Ferner kommt es in der Folge meist zu Nekrosen oder zur Apoptose in den betroffenen Bereichen mit der Folge der Schädigung des gesamten Organismus.
Vor diesem Hintergrund besteht insbesondere in der klinischen Diagnostik der Bedarf, eine Hypoxie zu diagnostizieren und zu lokalisieren. Nur so wird die Möglichkeit geschaffen, bspw. eine potentielle Tumorneubildung rechtzeitig zu erkennen und einer solchen ggf. durch Einsatz von antikanzerogenen Maßnahmen entgegen zu wirken oder eine erneute Tumorbildung sogar zu verhindern. Gleichermaßen signalisieren hypoxische Gewebebereiche bspw. Stoffwechsel- oder Durchblutungsstörungen, denen bei rechtzeitiger Diagnose entgegengewirkt werden kann.
Derzeit werden hypoxische Gewebebereiche mit markierten Nitroimidazolen und deren Derivaten nachgewiesen. Für solche Verbindungen ist es bekannt, dass sich diese bei Sauerstoffmangel im Gewebe anreichern. Die bekannten Nitroimidazol- Derivate diffundieren in die biologische Zellen. Im Zellinneren werden diese Verbindungen dann von den dort allgegenwärtigen reduzierenden Enzymen, den Reduktasen, zu Radikal-Anionen reduziert. Bei normaler Sauerstoffkonzentration werden diese Radikal-Anionen wieder in die neutrale Molekülform oxidiert, da das Redoxpotential von Nitroimidazol und deren Derivaten zum Sauerstoff hin in einer bestimm- ten Größenordnung liegt, so dass diese wieder aus dem Gewebe hinaus diffundieren können. Bei erniedrigter Sauerstoffkonzentration bzw. Hypoxie in der biologischen Zelle stößt jedoch das Radikal-Anion als hochreaktive Spezies mit sehr viel größer Wahrscheinlichkeit intrazellulär mit anderen Molekülen zusammen. Das führt zu dem Ergebnis, dass die Nitroimidazol-Derivate bei Hypoxie in der Zelle an andere Moleküle gebunden werden und sich auf diese Weise intrazellulär anreichern.
Wenn diese Nitroimidazol-Derivate z.B. mit Fluor-18, Iod-123 oder Iod-124 radioaktiv markiert sind, akkumuliert sich eine radioaktive Verbindung in der Zelle und wird so mit nuklearmedizinischen Messverfahren wie SPECT (Einzelphotonenemissions- computertomographie) und PET (Positronenemissionstomographie) außerhalb des Körpers messbar und kann auch hinsichtlich ihrer Reaktionskinetik verfolgt werden. Einer der momentan wichtigsten Vertreter eines solchen Nitroimidazol-Derivates ist FMISO (Fluormisonidazol):
Figure imgf000004_0001
Den bislang im Stand der Technik verwendeten Nitroimidazolen und deren Derivaten zum Nachweis von Hypoxie liegt das oben erwähnte Konzept zugrunde, nach dem nämlich diese Verbindungen durch bloße Diffusion in das hypoxische Gewebe gelangen. Der damit verbundene Nachteil liegt darin, dass derartige Gewebe, in denen sich solche Nitroimidazole bzw. deren Derivate angereichert haben, in bildgebenden Verfahren ein wenig kontrastreiches Bild liefern. So sind beispielsweise biologische Gewebe von Blut nur sehr schlecht zu unterscheiden. Diese bekannten Nitroimidazole und deren Derivate sind deshalb für eine klinische routinemäßige Nutzung wenig geeignet. Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Nitroimidazol-Derivat bereitzustellen, mit dem die Nachteile aus dem Stand der Technik vermieden werden. Insbesondere soll ein 2-Nitroimidazol-Derivat bereitgestellt werden, über das auf zuverlässige Art und Weise in einem Organismus hypoxi- sche Gewebebereiche detektiert werden können, wobei in bildgebenden Verfahren der Bildkontrast zwischen Anreicherung und der Verteilung des Derivates innerhalb des Gewebes deutlich erhöht werden soll.
Die Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines 2-Nitroimidazol-Derivates gelöst, das ein Vehikel aufweist, das den Transport des Derivates in biologische Zellen über zelluläre Transportsysteme vermittelt.
Die Erfinder haben überraschenderweise festgestellt, dass beim Vorsehen eines Vehikels an dem 2-Nitroimidazol-Derivat biologische Transportsysteme in der Zellmembran ausgenutzt werden können, um Letzteres effizient in die Zelle hineinzu- transportieren. Im Gegensatz zu den bekannten Nitroimidazolen bzw. Derivaten, die lediglich durch passive Diffusion in die hypoxischen Gewebe gelangen, wird das erfindungsgemäße 2-Nitroimidazol-Derivat unter Nutzung von zellulären Transportsystemen zielgerichtet in das Innere der Zelle transportiert, wodurch die Konzentration im Gewebe schnell höher ist als im Blut.
Hypoxische Gewebebereiche lassen sich mit dem erfindungsgemäßen 2-Nitroimidazol-Derivat dadurch besser darstellen als mit den bekannten Nitroimida- zol-Derivaten und ermöglichen folglich eine zuverlässigere Diagnose. Ein solches zielgerichtet in das Zytoplasma transportiertes erfindungsgemäßes 2-Nitroimidazol- Derivat liefert in bildgebenden Verfahren einen deutlich erhöhten Bildkontrast, wodurch eine klinisch routinemäßige Nutzung der Letzteren ermöglicht wird.
Erfindungsgemäß wird unter einem „Vehikel" ein solches Molekül verstanden, das dauerhaft und stabil mit dem 2-Nitroimidazol verbunden ist, bspw. über eine kova- lente Bindung. Dieses Vehikel vermittelt über eine Wechselwirkung mit bzw. über eine Bindung an zelluläre(n) Transportsysteme(n), wie bspw. Aminosäuretransporter, Nucleosidtransportsysteme, eine gerichtete Translokation des gesamten Derivates in das Innere der biologischen Zelle. Zelluläre Transportsysteme sind im Stand der Technik umfangreich bekannt, vgl. Alberts et al. (2005), Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie, 3. Auflage, Verlag Wiley-VCH.
Dabei ist es bevorzugt, wenn das Vehikel ausgewählt ist aus Aminosäuren, vorzugsweise in ihrer L-enantiomeren Form, 2'-Deoxy-D-Glucose und Fettsäuren.
Mit dieser Maßnahme werden solche Vehikel bereitgestellt, die besonders geeignete und effiziente Transportsysteme, nämlich Aminosäure-, Nucleosid- und Fettsäuretransporter, nutzen. So gelangen z.B. aromatische Aminosäuren, wie Tyrosin, selbst dann über die zellulären Aminosäuretransporter in die Zelle, wenn diese am Benzolring sterisch große Substituenten, wie Iod oder Ethylgruppen, enthalten. Derartig substituierte Aminosäuren werden intrazellulär nicht weiter umgesetzt, bzw. gehen nicht weiter in den Zellmetabolismus ein. Sie bieten also die Möglichkeit, als Transportvehikel die Nitroimidazol-Funktion in die Zelle hineinzutransportieren.
Bei diesen Vehikel-Aminosäuren ist für den Transport in die Zelle allein die Aminosäurefunktion höchst selektiv. Dies ist daran zu erkennen, dass nur eine enantiome- renreine Form, z.B. L-Tyrosin, zellulär aufgenommen wird. Außer bei Prolin, das allein als D-Enantiomer in Zellen aufgenommen bzw. transportiert wird, gilt für die übrigen Aminosäuren, dass diese als L-Enantiomer aufgenommen bzw. transportiert werden.
Erfindungsgemäß ist deshalb die Vehikel-Aminosäure so an die 2-Nitroimidazol-Funktion gebunden, dass die Aminosäurefunktion frei bleibt und die Aminosäure als reines Enantiomer vorliegt.
Das Vorsehen von 2'-Deoxy-D-Glucose als Vehikel hat den Vorteil, dass das hochselektive Nukleosidtransportsystem der Zelle genutzt wird. Dabei kann die Selektivität auf vorteilhafte Art und Weise über die Wahl der Stereoisomere der 2'-Deoxy-D- Glucose zusätzlich optimiert werden. Bei der Kopplung eines 2-Nitroimidazols mit einer 2'-Deoxy-D-Glucose ergeben sich nämlich alpha- und beta-Stereoisomere. Diese sind höchst selektiv, da die Nukleosidtransporter ausschließlich die beta-Variante transportieren. Von den alpha-Isomeren ist bekannt, dass diese die Transporter z.T. blockieren und nicht intrazellulär aufgenommen werden.
Wie sich aus Untersuchungen mit Tymidin-Derivaten, z.B. mit 3'-Deoxy-3'- Fluorthymidin (FLT), einem fluorierten Fluorderivat, ergeben hat, sind auf vorteilhafte Art und Weise leichte Änderungen an der Deoxyribose möglich. So kann bspw. die OH-Gruppe am C3-Atom, z.B. mit Fluor, substituiert werden. Diese Substitution blockiert die Kettenbildung bei der DNA-Synthese. FLT wird in der Zelle nur noch phosphoryliert, dies ist schnell reversibel. Ohne Blockierung dieser 3'-Stelle kann im Falle der Nitroimidazol-Derivate Hypoxie durch Einbau des Vehikels (Thymidin) in die DNA vorgetäuscht werden. Die zelluläre Aufnahme wird dadurch nicht blockiert, obgleich Letztere quantitativ vermindert wird.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, wenn das 2-Nitroimidazol-Derivat nachfolgende Strukturformel aufweist
Vehikel
Figure imgf000007_0001
Dadurch wird auf vorteilhafte Art und Weise das erfindungsgemäße 2-Nitroimidazol- Derivat realisiert.
Ferner ist es bevorzugt, wenn das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
Figure imgf000008_0001
(S3)Z
As
, wobei Si, S2, S3 ausgewählt sind aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, und wobei x, y, z eine ganze Zahl ist von O bis 8, und wobei Z eine Abgangsgruppe bzgl. einer nukleophilen Substitution an aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei As eine über eine C-C- oder C-O-Bindung verknüpfte Aminosäureeinheit oder auch kurze Peptide mit einer freien Aminosäurefunktion ist.
Wie die Erfinder festgestellt haben, wird mit dieser Struktur auf besonders vorteilhafte Weise ein erfindungsgemäßes 2-Imidazol-Derivat realisiert, das über zelluläre Transportsysteme zielgerichtet in biologische Zellen transportiert werden kann und zum Nachweis hypoxischer Gewebe geeignet ist.
Ferner stellt dieses erfindungsgemäße Nitroimidazol-Derivat einen Precursor für eine nukleophile Halogenierung, bspw. eine [18F] -Fluorierung, dar. Dieser Precursor kann mittels im Stand der Technik bekannter Verfahren in eine entsprechend radioaktiv markierte Verbindung überführt werden, die dann mittels nuklearmedizinischer Methoden in den hypoxischen Gewebebereichen nachweisbar ist.
Erfindungsgemäß sind mit As natürliche oder nicht natürliche Aminosäuren in ihrer D- und/oder L-enantiomeren Form, sowie kurze Peptide bestehend aus ca. 2 bis 100 solcher Aminosäuren, erfasst. Die Verknüpfung der Aminosäureeinheit As geschieht auf eine solche Art und Weise, dass die eigentliche Aminosäurefunktion nicht in die Verknüpfung involviert, sondern frei bzw. für eine Markierungs- /Halogenierungsreaktion, wenn ein Precursor bereitgestellt wird, noch mit Schutzgruppen versehen ist, die über eine anschließende Hydrolyse die Aminosäurefunktion freisetzen.
Dabei ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
Mit dieser Maßnahme werden besonders geeignete und bewährte Abgangsgruppen für eine nukleophile Substitution an aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatomen vorgesehen, um einen Precursor für die nukleophile Halogenierung, bspw. [18F] -Fluorierung, bereitzustellen.
Ferner ist es bevorzugt, wenn Z als detektierbarer Marke ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 1231, 124I.
Mit dieser Maßnahme werden geeignete und bewährte Marker vorgesehen, so dass das erfindungsgemäße markierte 2-Nitroimidazol-Derivat mittels nuklearmedizinischer Messverfahren, wie SPECT und PET, außerhalb des Körpers zuverlässig messbar ist und hinsichtlich seiner Reaktionskinetik verfolgt werden kann. Hypoxische Gewebebereiche lassen sich somit zuverlässig detektieren.
Alternativ ist es bevorzugt, wenn das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
Figure imgf000009_0001
, wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei R1 ein H-Atom oder eine OH-Schutzgruppe ist.
Erfindungsgemäß kann bei dieser Variante das Kohlenstoffatom an Position 3' der 2'- Deoxy-D-Glucose anstatt mit der RxO-Gruppe durch Fluor (F) substituiert sein.
Mit dieser Ausführungsform wird ein erfindungsgemäßes 2-Nitroimidazol-Derivat realisiert, das mit einer 2'-Deoxy-D-Glucose gekoppelt ist, so dass ein Transport des Derivates über Nutzung des Nucleosidtransportsystems in die Zelle erfolgen kann. Erfindungsgemäß sind dabei alpha- als auch beta-Isomere des derart modifizierten 2-Nitroimidazol-Derivat erfasst.
Wenn Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphatischen Kohlenstoffatomen darstellt, wird mit dem erfindungsgemäßen 2-Nitroimidazol- Derivat auch ein Precursor zur Halogenierung, bspw. zur [18F] -Fluormarkierung, bereitgestellt, nämlich l-[3-O-Acyl-2-deoxy-5-0-toluolsulfonyl-ß-D-ribofuranosyl]-2- nitroimidazol (beta-Isomer) bzw. l-[3-0-Acyl-2-deoxy-5-0-toluolsulfonyl-α-D- ribofuranosyi]-2-nitroimidazol (alpha-Isomer).
Geeignete Abgangsgruppen sind: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
Wenn Z einen detektierbaren Marker darstellt, wird ein 2-Nitroimidazol-Derivat bereitgestellt, das mit nuklearmedizinischen Messverfahren detektierbar ist und sich für den klinischen routinemäßigen Nachweis von hypoxischen Gewebebereichen direkt eignet.
Dabei sind geeignete detektierbare Marker: 18F, 1231, 124I. Beim Vorsehen eines H-Atomes für R1 und von 18F für Z werden die Verbindungen 1- [5-[18F]Fluor-2,5-dideoxy-ß-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (beta-Isomer) bzw. l-[5- [18F]Fluor-2,5-dideoxy-α-D-ribofuranosyl]-2-nitroimidazol (alpha-Isomer) bereitgestellt.
Erfindungsgemäß sind bei der Variante die OH-Schutzgruppen vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: CH3, CH2OCH3, CH2OCH2(C6Hs), CH2SCH3, CH2SCH2(C6Hs), CH2OCH2X (X = Cl, Br), CH2COC6H4^-Br, CH2CO C6H3-3, 4-Cl2, CH2COC6H3-2,6-Cl2, CH2CH=CH2, CH(CH3)2, c-C6H„, C(CH3)3, CH2C6H5, 2,6- (CHa)2C6H3CH2, 4-CH3OC6H4CH2, 0-NO2-C6H4CH2, (CH3)2NCOC6H4CH2, COCH3, COC6H5, COCH2C6H5, CO2CH3, COOCH2CCl3, CONHR (R = Ph, /-Bu).
Mit dieser Maßnahme werden auf vorteilhafte Art und Weise bewährte OH- Schutzgruppen vorgesehen, die für eine 18F-Markierungsreaktion notwendig sind. Diese verhindern eine HF-Bildung (bei freier OH-Funktion), bei der das Fluorid aus der Reaktion entweichen würde.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Kohlenstoffatom an Position 3' der 2'-Deoxy-D- Glucose anstatt mit der RxO-Gruppe durch Fluor (F) substituiert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine diagnostischpharmazeutische Zusammensetzung, die das vorstehend beschriebene Nitroimidazol- Derivat sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe aufweist.
Pharmazeutisch akzeptable Träger sowie Wirk- und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik und dem Fachmann allgemein bekannt; vgl. A.H. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutiςal Association and Pharmaceutical Press nach Kibbe (2000). Der Inhalt dieser Publikation ist durch Inbezugnahme Bestandteil der vorliegenden Beschreibung. Ein weiterer Gegenstand betrifft die Verwendung des vorstehend beschriebenen 2- Nitroimidazol-Derivates zur Herstellung einer diagnostisch-pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe.
Bei dem hypoxischen Gewebe kann es sich erfindungsgemäß um Tumorzellen handeln, die bspw. eine vorhergehende antikanzerogene Behandlung „überlebt" haben, um ein solches Gewebe, das im Zusammenhang mit einer Erkrankung an Diabetes mellitus einem Schlaganfall oder Durchblutungsstörungen entstanden ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe bei einem menschlichen oder tierischen Lebewesen, das folgende Schritte aufweist: Bereitstellen eines zuvor beschriebenen 2- Nitroimidazol-Derivates, Verabreichens des 2-Nitroimidazol-Derivates einem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder Inkubation einer Gewebeprobe des Letzteren mit dem 2-Nitroimidazol-Derivat, Messung einer evtl. Anreicherung des 2- Nitroimidazol-Derivates in dem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder der Gewebeprobe des Letzteren, und Detektion von hypoxischem Gewebe im Falle eines positiven Ergebnisses in Schritt 3.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Nachfolgend werden Ausfuhrungsbeispiele der Erfindung dargestellt, aus denen sich weitere Vorteile ergeben.
Ausführungsbeispiel 1
Im Folgenden ist ein Synthesebeispiel eines mit einer Aminosäure gekoppelten 2- Nitroimidazol-Derivats dargestellt. Als Kopplungsbaustein kann z.B. ein Triol, hier Glycerin, eingesetzt werden. Sehr viele andere Varianten der Reaktion sind jedoch denkbar. Ri ist ein beliebig substituiertes Benzaldehyd-Derivat zur Maskierung von 1,3-Diol-Funktionen. Z ist eine Abgangsgruppe für eine Substitutionsreaktion, z.B. -Br oder -tosylat. R' und R" sind beliebige NH2- bzw. COOH-Schutzgruppen. L ist ein beliebiger Substituent. 18F ist Fluor-18. Die Verbindung Ia zeigt den Markierungsvorläufer, die Verbindung 2a den Tracer.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
Ausführungsbeisplel 2
Nachfolgend dargestellt ist ein weiteres Synthesebeispiel eines mit Deoxyribose gekoppelten 2-Nitroimidazol-Derivats. Die möglichen Synthesevarianten sind zahlreich. Beginnt man mit einer fluorierten Deoxyribose im ersten Schritt, so erhält man über die Markierungsvorläufer 3 und 4 die fluorierten Produkte (Tracer) 5 und 6.
BzCI/Pyridin
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
HBIYCH2CI2
Figure imgf000016_0003
MeONa/MeOH
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0005
Figure imgf000016_0006
Als Endprodukte erhält man ein α-/ß-Produktgemisch, das sich chromatographisch auftrennen lässt.
Ausführungsbeispiel 3
Nachfolgend ein Synthesebeispiel eines mit einer Fettsäure gekoppeltem 2-Nitro- imidazol-Derivats (Markierungsvorläufer 7, Tracer 8). Die möglichen Synthesevarianten sind zahlreich. Z entspricht einer Abgangsgruppe bzgl. der nukleophilen Substitution, R1 stellt eine Carbonylschutzgruppe dar (CH3, C2H5, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2OCH2C6Hs, CH2CCl3, C(CH3)3, CH2C6H5, CH2C6H2-2,4,6-(CH3)3) und Y kann ein Proton, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-Funktion oder eine Alkylgruppe sein. R2 ist eine Ethergruppe (Methyl-, Ethyl-, etc.), die bei Erhalt der Estergruppe selektiv abgespalten werden kann. Die Gruppen Si, S2 und S3 sind ausgewählt aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen; x,y,z ist eine ganze Zahl von 0 bis 8, OTs bzw. TsO ist Tosylat.
Figure imgf000018_0001

Claims

Patentansprüche
1. 2-Nitroimidazol-Derivat, das ein Vehikel aufweist, das den Transport des Derivates in biologische Zellen über zelluläre Transportsysteme vermittelt.
2. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel ausgewählt ist aus Aminosäuren, vorzugsweise in ihrer L- enantiomeren Form, 2'-Deoxy-D-Glucose und Fettsäuren.
3. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat nachfolgende Strukturformel aufweist:
Vehikel
Figure imgf000019_0001
4. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
Figure imgf000019_0002
(S3)Z
As
, wobei Si, S2, S3 ausgewählt sind aus den Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl- Gruppen, den Ether-, Ester-, Amidbrücken, den verknüpften, unterbrochenen Alkyl-, Alkenyl, Aryl-, Arylalkyl-Gruppen, und wobei x, y, z eine ganze Zahl ist von 0 bis 8, und wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphati- schen oder aromatischen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei As eine über eine C-C- oder C-O-Bindung verknüpfte Aminosäureeinheit oder kurze Peptide mit einer freien Aminosäurefunktion ist.
5. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
6. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 123I, 124I.
7. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vehikel nachfolgende Strukturformel aufweist:
Figure imgf000020_0001
, wobei Z eine Abgangsgruppe für eine nukleophile Substitution an aliphati- schen Kohlenstoffatomen oder ein detektierbarer Marker ist, und wobei R1 ein H-Atom oder eine OH-Schutzgruppe ist.
8. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Triflaten, Nosylaten, Tosylaten, Halogenatomen, aktivierten Nitro- oder Trimethylammonium-Gruppen.
9. 2-Nitroimidazol-Derivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 18F, 123I, 124I.
10. 2-Nitroimidazol-Derivat nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die OH-Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: CH3, CH2OCH3, CH2OCH2(C6H5), CH2SCH3, CH2SCH2(C6H5), CH2OCH2X (X = Cl, Br), CH2COC6H4-4-Br, CH2COC6H3-3,4-Cl2, CH2COC6H3-2,6-Cl2, CH2CH=CH2, CH(CH3)2, C-C6Hn, C(CH3)3, CH2C6H5, 2,6-(CH3)2C6H3CH2, 4- CH3OC6H4CH2, 0-NO2-C6H4CH2, (CH3)2NCOC6H4CH2, COCH3, COC6H5, COCH2C6H5, CO2CH3, COOCH2CCl3, CONHR (R = Ph, /-Bu).
11. Diagnostisch-pharmazeutische Zusammensetzung, die das 2-Nitroimidazol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Träger sowie ggf. weitere Wirk- und/oder Hilfsstoffe aufweist.
12. Verwendung des 2-Nitroimidazol-Derivates nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer diagnostisch-pharmazeutischen Zusammensetzung zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion im Zusammenhang mit einer Tumorerkrankung, einer Diabeteserkrankung und/oder einem Schlaganfall und/oder einer Durchblutungsstörung erfolgt.
14. Verfahren zur Detektion von hypoxischem biologischem Gewebe bei einem menschlichen oder tierischen Lebewesen, das folgende Schritte aufweist:
1. Bereitstellen eines 2-Nitroimidazol-Derivates,
2. Verabreichens des 2-Nitroimidazol-Derivates einem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder Inkubation einer Gewebeprobe des Letzteren mit dem 2-Nitroimidazol-Derivat,
3. Messung einer evtl. Anreicherung des 2-Nitroimidazol-Derivates in dem menschlichen oder tierischen Lebewesen oder der Gewebeprobe des Letzteren, und
4. Detektion von hypoxischem Gewebe im Falle eines positiven Ergebnisses in Schritt 3, dadurch gekennzeichnet, dass als 2-Nitroimidazol-Derivat ein solches nach einem der Ansprüche 1 bis 10 verwendet wird.
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