WO2004043496A1 - Fluor-18-markierte fluorchinolone - Google Patents

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WO2004043496A1
WO2004043496A1 PCT/AT2003/000337 AT0300337W WO2004043496A1 WO 2004043496 A1 WO2004043496 A1 WO 2004043496A1 AT 0300337 W AT0300337 W AT 0300337W WO 2004043496 A1 WO2004043496 A1 WO 2004043496A1
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fluoroquinolone
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piperazinyl
ciprofloxacin
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PCT/AT2003/000337
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French (fr)
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Oliver Langer
Markus Müller
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Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Definitions

  • the invention relates to fluoro-18-labeled fluoroquinolones, in particular fluoro-18-labeled ciprofloxacin, and their preparation and use.
  • Computed tomography and MRI would offer themselves as radiological techniques for the visualization of inflammation centers, provided that anatomical changes already exist. However, this is not the case especially in the case of early infection.
  • the nuclear medicine techniques single photon emission tomography (SPET) and positron emission tomography (PET) play a special role here. These techniques are imaging methods which are based on the mostly intravenous administration of very small amounts of radioactively labeled molecules ("tracers"). The distribution of these molecules in the human body is measured using a SPET or PET camera.
  • tracers are already available which are used to visualize infections. Examples are radiolabeled leukocytes and radiolabeled antibodies for SPET and [ 18 F] fluorodeoxyglucose for PET (see Corstens et al. Above). All three “tracers” visualize physiological changes associated with the body's immune response to inflammation. However, said changes exist both in the case of infections and non-infectious inflammations, ie the substances mentioned are not infection-specific.
  • radiolabeled anti-infectives which visualize bacteria themselves as the best indicator of bacterial infection, differs fundamentally from the tracers mentioned above and was realized with technetium-99-labeled ciprofloxacin (Infecton®), a representative of the class of fluoroquinolones.
  • Fluoroquinolones are broad-spectrum antibiotics and exert their antimicrobial effect by binding to the bacterial, intracellular enzyme DNA gyrase, which is essential for bacterial growth (Drlica: "Mechanism of fluoroquinolone action", Curr. Opin. Microbiol.
  • Infecton® only binds to living bacteria, but also to those that are resistant to fluoroquinolones, in numerous clinical studies Studies have successfully used Infecton® for the specific localization of infections (Britton, KE et al: "Clinical evaluation of technetium-99m infecton for the localization of bacterial infection", Eur. J. Nucl. Med. 24 (1997), 553-556 ; Hall, AN et al: "Evaluation of the efficacy of 99m Tc-Infecton, anovel agent for detecting sites of infection", J. Clin. Pathol. 51 (1998), 215-219; Ninjamuri, S. et al: “Comparison of 99mTc infecton imaging with radiolabelled white-cell imaging in the evaluation of bacterial infection", Lancet 347 (1996), 233-235).
  • fluoroquinolones offer two decisive advantages that are not available with other classes of anti-infectives and that make them particularly suitable for radioactive labeling for SPET and PET: (1) The 3-carboxyl function and the 4-keto group are able to in vivo stable metal complexes, such as with pertechnetate, without entering into a linker. (2) Fluoroquinolones contain fluorine in their native structure and are therefore accessible for labeling with the positron emitter fluorine-18 without changing the steel.
  • Labeling with fluorine-18 is desirable because of the advantages of PET compared to SPET technology. These advantages include better resolution and thus the possibility of visualizing anatomically small structures, better sensitivity and the possibility of an absolute quantification of local radioactivity quantities. Fluorine-18-labeled fluoroquinolones would therefore be superior to Infecton® in terms of image quality, in terms of the display of small foci of infection and the visualization of small amounts of bacteria in patients who are on antibiotic therapy, for example. Furthermore, it would be expected that, for example, [ 18 F] ciprofloxacin binds to bacteria with higher specificity, since it is structurally identical to ciprofloxacin, whereas this is not the case with Infecton®.
  • Fluoro-18-labeled fluoroquinolones (lomefloxacin FIG. 2 and trovafloxacin FIG. 3) synthesized to date for carrying out pharmacokinetic studies, see: Tewson, TJ. Et al .: "The synthesis of fluorine-18 lomefloxacine and its preliminary use in human studies", ⁇ ucl. Med. Biol. 23 (1996), 767-772 and Babich, JW et al .: "18F-Labeling and biodistribution of the novel fluoroquinolone antimicrobial agent, trovafloxacin (CP 99,219)", ⁇ ucl. Med. Biol.
  • the object of the invention is therefore to overcome the disadvantages and difficulties mentioned above and to provide a group of novel fluoroquinolones which are suitable for the visualization of infections, in particular by means of PET technology, without changing their regulatory identity. Furthermore, a method is to be provided which enables the production of fluoro-18-labeled fluoroquinolones.
  • Ri is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl and aryl and R 2 is selected from the group consisting of piperazinyl, N or C alkyl-substituted piperazinyl, morpholino, pyrrolidinyl and substituted pyrrolidinyl.
  • a preferred fluoroquinolone compound is [18 ⁇ F] ciprofloxacin (Fig. 1).
  • Another preferred fluoroquinolone is [18 F ⁇ ] norfloxacin (Fig. 4)
  • the resulting [ 18 F] fluoroquinolone is preferably purified using preparative high-performance liquid chromatography.
  • the lack of reactivity of the fluoroquinolones for a nucleophilic exchange is avoided by using a precursor molecule which is activated for the exchange and which has a chlorine substituent at position 7 instead of the radical R 2 .
  • This starting compound is subjected to an isotopic exchange with a [ 18 F] fluoride / Kryptofix 2.2.2 complex at 180 ° C. in dimethyl sulfoxide as solvent and gives 20-
  • the [ 18 F] product is not isolated, but in the form of a so-called “one-pot reaction” (ie without changing the reaction vessel) by reaction with an excess (15-20 equivalents) of the compound provided as radical R 2 in the [ 18 F] Conquered fluoroquinolone.
  • R 2 the compound provided as radical R 2 in the [ 18 F] Conquered fluoroquinolone.
  • To increase the reactivity of the [ 18 F] product for this reaction it is converted into an activated borate complex by adding a trimethyl borate / acetic acid mixture before adding the compound R 2 (see: Ochi, K., Shimizu, H .: "Process for producing quinolone carboxylic acid derivative", EP 0641782 (1992)).
  • the [ 18 F] fluoroquinolone is obtained in 50-60% yield.
  • the reaction mixture for the isolation of pure [ 18 F] fluoroquinolone can be purified by means of preparative high-performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • the fluoro-18-labeled fluoroquinolone, formulated for intravenous administration, is obtained after a total synthesis time of approximately 130 minutes in 4-5% yield (based on the amount of radioactivity initially used).
  • the synthetic route described is suitable for the nucleophilic [ 18 F] fluorination of fluoroquinolones, the aromatic ring of which is not chemically activated for this type of reaction.
  • a precursor molecule with a chlorine substituent in the 7-position of the fluoroquinolone system is used.
  • the chlorine substituent ensures sufficient activation of the fluoroquinolone system due to its electron-withdrawing effect 1 R a reaction with [F] fluoride.
  • Only in the second step is the nitrogen-containing residue, which has a deactivating effect for a nucleophilic exchange, introduced in the 7-position.
  • Kryptofix 2.2.2 (4,7,13, 16,21,24-hexaoxa-l, 10-diazabicyclo [8.8.8] hexacosane, 12.0 mg or 0.033 mmol) and potassium carbonate (4.0 mg or 0.030 mmol).
  • [ 18 F] fluoride in aqueous solution, this mixture is brought to dryness at 180 ° C. with repeated addition of acetonitrile.
  • 7-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (6-7 mg or 0.021-0.025 mmol) dissolved in dimethyl sulfoxide (0.30 ml) is added to the residue obtained.
  • the [ 18 F] ciprofloxacin synthesized in this way is identified with authentic ciprofloxacin after analysis by thin-layer chromatography, high-performance liquid chromatography, mass spectrometry and proton nuclear magnetic resonance imaging. Furthermore, the antimicrobial effect, expressed as an MIC value (minimal inhibitory concentration) with authentic ciprofinoxin, is correct with authentic ciprofinoxin.
  • MIC value minimum inhibitory concentration
  • Example 2 Analogously to Example 1, the evaporated [ 18 F] fluoride is 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (6.0-7.0 mg or 0.022 - 0.026 mmol) in Dimethyl sulfoxide (0.3 ml) added. The remaining reaction steps are carried out as described in Example 1. Final yield: 4-5%
  • the suspensions are centrifuged at 12000g for 5 minutes at 4 ° C and the supernatants decanted. Then the bacteria residues are washed with ice-cooled phosphate buffer and centrifuged again. The bacterial residues are then measured in a radioactivity meter and the values obtained are based on the starting amount (original product solution).
  • FIG. 7 shows a whole-body positron emission tomography image (frontal section), which was recorded in a healthy male test subject in the period of 40-60 minutes after intravenous injection of 644 MBq [ 18 F] ciprofloxacin (PET camera: GE Advance, GE Medical Systems). Radioactivity decreases rapidly in the blood, while radioactivity accumulates in the liver, kidneys, gall bladder and urinary bladder and in the intestine. Other parts of the body show a diffuse radioactivity distribution without significant enrichment. The organ distribution of [ 18 F] ciprofloxacin agrees with that Distribution of carbon-14-labeled ciprofloxacin in the rat (Siefert, HM et al: "Pharmacokinetics of ciprofloxacin.
  • FIG. 8 shows a PET image (transverse section) which shows the radioactivity distribution in the lower extremities in the first 60 minutes after injection of 724 MBq [ 18 F] ciprofloxacin in an 84-year-old woman (color scale indicates radioactivity concentration).
  • the patient has a microbiologically confirmed infection with Pseudomonas aeruginosa on both sides of the ankles (left: inside and outside, right: inside) (see photo, Figure 8).
  • FIG. 9 shows a PET image (sagittal section), which shows the radioactivity distribution in the right foot in the first 60 minutes after injection of 737 MBq [ 18 F] ciprofloxacin in a 65-year-old man.
  • the patient has a microbiologically confirmed infection with Serratia marescens and with coagulase-negative staphylococci on the right ankle (see photo, Figure 9).
  • the radioactivity enrichment in the PET image corresponds to the location of the infection.
  • the distribution pattern persists for four hours after injection of [ 18 F] ciprofloxacin with a concentration factor of 2-3 between infected and healthy tissue.

Abstract

Die Erfindung betrifft fluor-18-markierte Fluorchinolone der allgemeinen Formel (I), worin R1 aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist und R2 aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, N oder C alkyl-substituiertes Piperazinyl, Morpholino, Pyrrolidinyl und substituiertes Pyrrolidinyl ausgewählt ist. Diese [18F]Fluorchinolone können zur Visualisierung von Infektionen und damit zu deren Unterscheidung von nicht-infektiösen Entzündungen verwendet werden.

Description

Fluor- 18-markierte Fluorchinolone
Die Erfindung betrifft fluor- 18-markierte Fluorchinolone, insbesondere fluor-18-markiertes Ciprofloxacin, sowie deren Herstellung und Verwendung.
Die diagnostische Unterscheidung zwischen einer Infektion und einer nicht-infektiösen Entzündung ist von höchster klinischer Relevanz (Corstens, F.H.M., van der Meer, J. .M.: „Nuclear medicine's role in infection and inflammation", The Lancet 354 (1999), 765-770). Erstere wird mit Antiinfektiva und letztere mit Cortison behandelt. Cortison wirkt aber immunsuppressiv und wäre im Fall einer Infektion lebensbedrohlich.
Computertomographie und MRI (magnetic resonance imaging) würden sich als radiologische Techniken zur Visualisierung von Entzündungsherden anbieten, sofern bereits anatomische Veränderungen gegeben sind. Dies trifft aber besonders im Fall der frühen Infektion nicht zu. Hier kommt den nuklearmedizinischen Techniken Single Photon Emissionstomographie (SPET) und Positronenemissionstomographie (PET) eine besondere Rolle zu. Diese Techniken sind bildgebende Verfahren, die auf der zumeist intravenösen Verabreichung kleinster Mengen radioaktiv markierter Moleküle ("Tracer") beruhen. Die Verteilung dieser Moleküle im menschlichen Körper wird mittels einer SPET- bzw. PET Kamera gemessen.
Es ist bereits eine Reihe von "Tracern" verfügbar, die zur Visualisierung von Infektionen verwendet werden. Beispiele sind radiomarkierte Leukozyten und radiomarkierte Antikörper für SPET und [18F]Fluorodeoxyglucose für PET (siehe Corstens et al. oben). Alle drei "Tracer" visualisieren physiologische Veränderungen, die mit der Immunantwort des Körpers auf Entzündung einhergehen. Besagte Veränderungen sind aber sowohl im Fall von Infektionen als auch von nicht-infektiösen Entzündungen gegeben, d. h. die erwähnten Substanzen sind nicht infektionsspezifisch.
Das Konzept der Verwendung radiomarkierter Antiinfektiva, die Bakterien selbst als den besten Indikator für bakterielle Infektion visualisieren, unterscheidet sich grundlegend von den oben genannten Tracern und wurde mit technetium-99-markiertem Ciprofloxacin (Infecton®), einem Vertreter der Klasse der Fluorchinolone, realisiert. Fluorchinolone sind Breitbandantibiotika und üben ihren antimikrobiellen Effekt durch Bindung an das bakterielle, intrazelluläre Enzym DNA-Gyrase aus, das für das Bakterienwachstum lebensnotwendig ist (Drlica : „Mechanism of fluoroquinolone action", Curr. Opin. Microbiol. 2 (1999), 504- 508). Es wurde in in vitro Versuchen gezeigt, dass Infecton® nur an lebende Bakterien bindet, aber auch an solche, die gegen Fluorchinolone resistent sind. In zahlreichen klinischen Studien wurde Infecton® zur spezifischen Lokalisierung von Infektionen erfolgreich angewandt (Britton, K.E. et al: „Clinical evaluation of technetium-99m infecton for the localisation of bacterial infection", Eur. J. Nucl. Med. 24 (1997), 553-556; Hall, AN. et al: „Evaluation of the efficacy of 99mTc-Infecton, anovel agent for detecting sites of infection", J. Clin. Pathol. 51 (1998), 215-219; Ninjamuri, S. et al: „Comparison of 99mTc infecton imaging with radiolabelled white-cell imaging in the evaluation of bacterial infection", Lancet 347 (1996), 233-235).
Chemisch gesehen bieten Fluorchinolone zwei entscheidende Vorteile, die bei anderen Klassen von Antiinfektiva nicht gegeben sind und die sie zur radioaktiven Markierung für SPET und PET besonders geeignet machen: (1) Die 3-Carboxylfunktion und die 4- Ketogruppe sind in der Lage, in vivo stabile Metallkomplexe, wie zum Beispiel mit Pertechnetat, ohne Verwendung eines Linkers einzugehen. (2) Fluorchinolone enthalten in ihrer nativen Struktur Fluor und sind daher einer Markierung mit dem Positronenemitter Fluor- 18 ohne Stail turveränderung zugänglich.
Eine Markierung mit Fluor- 18 ist wegen der Vorteile der PET- gegenüber der SPET-Technik anzustreben. Diese Vorteile umfassen eine bessere Auflösung und damit die Möglichkeit der Visualisierung anatomisch kleiner Strukturen, bessere Sensitivität und die Möglichkeit einer absoluten Quantifizierung lokaler Radioaktivitätsmengen. Fluor- 18-markierte Fluorchinolone wären daher Infecton® bezüglich Bildqualität, in Hinsicht auf die Darstellung kleiner Infektionsherde und die Visualisierung geringer Bakterienmengen bei Patienten, die zum Beispiel unter Antibiotikatherapie stehen, überlegen. Des weiteren wäre zu erwarten, dass beispielsweise [18F] Ciprofloxacin mit höherer Spezifität an Bakterien bindet, da es strukturell mit Ciprofloxacin identisch ist, wohingegen dies bei Infecton® nicht der Fall ist.
Bislang zur Durchführung pharmakokinetischer Untersuchungen synthetisierte fluor- 18- markierte Fluorchinolone (Lomefloxacin Fig. 2 und Trovafloxacin Fig. 3, siehe: Tewson, TJ. et al.: „The synthesis of fluorine- 18 lomefloxacine and its preliminary use in human studies", Νucl. Med. Biol. 23 (1996), 767-772 und Babich, J.W. et al.: „18F-Labeling and biodistribution of the novel fluoroquinolone antimicrobial agent, trovafloxacin (CP 99,219)", Νucl. Med. Biol. 23 (1996), 995-998) wurden durch eine direkte nukleophile Austauschreaktion, worin ein im Molekül vorhandenes Fluoratom durch Fluor- 18 ersetzt wird, erhalten. Beide Moleküle enthalten mehrere Fluor-Substituenten und es ist nicht definiert, welcher von diesen durch Fluor- 18 substituiert wurde. Ciprofloxacin hingegen, wie auch eine Reihe von strukturverwandten, therapeutisch wichtigen Fluorchinolonen, wie z.B. Νorfloxacin (Fig.4), Levofloxacin und Moxifloxacin, besitzen nur einen Fluor-Substituenten in 6-Position des Fluorchinolon-Systems. Dieser ist jedoch in vielen Fällen für eine direkte Austauschreaktion chemisch nicht aktiviert, so dass die bereits bekannten Synthesemethoden (Tewson et al., Babich et al, oben) zur Herstellung solcher fluor- 18 -markierter Fluorchinolone nicht anwendbar sind.
Die Erfindung stellt sich daher die Aufgabe, die oben genannten Nachteile und Schwierigkeiten zu überwinden und eine Gruppe neuartiger Fluorchinolone bereitzustellen, die ohne Abänderung ihrer slriikturellen Identität zur Visualisierung von Infektionen, insbesondere mittels PET-Technik, geeignet sind. Ferner soll ein Verfahren bereitgestellt werden, dass die Herstellung von fluor- 18-markierten Fluorchinolonen ermöglicht.
Diese Aufgabe wird erfmdungsgemäß durch ein Fluorchinolon der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
gelöst, worin Ri aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist und R2 aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, N oder C alkyl-substituiertes Piperazinyl, Morpholino, Pyrrolidinyl und substituiertes Pyrrolidinyl ausgewählt ist.
Eine bevorzugte Fluorchinolon- Verbindung ist [ 18τ F] Ciprofloxacin (Fig. 1). Ein weiteres bevorzugtes Fluorchinolon ist [ 18 Fτ ]Norfloxacin (Fig. 4)
Das Verfahren zur Herstellung von fluor- 18-markierten Fluorchinolonen ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000004_0002
mit einem [18F]Fluorid/Kryptofix 2.2.2-Komplex bei 180°C in Dimethylsulfoxid umgesetzt wird, zum entstandenen [18F]Produkt ein Borsäuretrimethylester/Essigsäure-Gemisch hinzugefügt wird und anschließend eine Umsetzung mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazin, N oder C alkyl-substituiertes Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin und substituiertes Pyrrolidin, im Überschuss durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird das entstandene [18F]Fluorchinolon mittels präparativer Hochleistungsflüssigchromatographie gereinigt.
Erfindungsgemäß wird die mangelnde Reaktivität der Fluorchinolone für einen nukleophilen Austausch durch Einsatz eines für den Austausch aktivierten Vorläufermoleküls, das an der Position 7, anstelle des Restes R2, einen Chlorsubstituenten besitzt, umgangen. Diese Ausgangsverbindung wird einem isotopischen Austausch mit einem [18F]Fluorid/Kryptofix 2.2.2 Komplex bei 180°C in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel unterzogen und gibt in 20-
1 o
30% radiochemischer Ausbeute das [ F]Produkt dieser Verbindung.
Das [18F]Produkt wird nicht isoliert, sondern in Form einer sogenannten "Ein-Topf Reaktion" (d.h. ohne Wechsel des Reaktionsgefäßes) durch Umsetzung mit einem Überschuss (15-20 Äquivalente) der als Rest R2 vorgesehenen Verbindung in das [18F]Fluorchinolon übergeführt. Zur Erhöhung der Reaktivität des [18F]Produkts für diese Umsetzung wird dieses vor der Zugabe der als Rest R2 vorgesehenen Verbindung durch Hinzufügen eines Borsäuretrimethylester/Essigsäure Gemisches in einen aktivierten Borat-Komplex übergeführt (siehe: Ochi, K., Shimizu, H.: „Process für producing quinolonecarboxylic acid derivative", EP 0641782 (1992)).
In der Folge wird das [18F]Fluorchinolon in 50-60% Ausbeute erhalten. Die Aufreinigung des Reaktionsgemisches zur Isolierung von reinem [18F]Fluorchinolon kann mittels präparativer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) erfolgen. Das fluor- 18-markierte Fluorchinolon, fertig formuliert zur intravenösen Applikation, wird nach einer Totalsynthesezeit von ungefähr 130 Minuten in 4-5% Ausbeute (bezogen auf die anfänglich eingesetzte Radioaktivitätsmenge) erhalten.
Der beschriebene Syntheseweg eignet sich zur nukleophilen [18F]Fluorierung von Fluorchinolonen, deren aromatischer Ring chemisch nicht für diese Art von Reaktion aktiviert ist. In der vorliegenden Erfindung wird ein Vorläufermolekül mit einem Chlor-Substituenten in 7-Position des Fluorchinolon-Systems eingesetzt. Der Chlor-Substituent sorgt durch seinen elektronenziehenden Effekt für eine ausreichende Aktivierung des Fluorchinolon-Systems für 1 R eine Reaktion mit [ F]Fluorid. Erst im zweiten Schritt wird der für einen nukleophilen Austausch deaktivierend wirkende stickstoffhaltige Rest in 7-Position eingeführt.
Beispiele
Beispiel 1
Synthese von l-Cvclopropyl-6-[l8F1fluor- 4-dihvdro-4-oxo-7-(l-piperazinyl -chinolin-3- carbonsäure ([ FI Ciprofloxacin) - Fig. 5
In einem Reaktionsgefäß werden Kryptofix 2.2.2 (4,7,13, 16,21,24-hexaoxa-l, 10- diazabicyclo[8.8.8]hexacosan, 12,0 mg oder 0,033 mmol) und Kaliumcarbonat (4,0 mg oder 0,030 mmol) eingewogen. Nach Zugabe von [18F]Fluorid in wässriger Lösung wird diese Mischung bei 180°C unter wiederholter Zugabe von Acetonitril zur Trockene gebracht. Zu dem erhaltenen Rückstand wird 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (6-7 mg oder 0,021-0,025 mmol) gelöst in Dimethylsulfoxid (0,30 ml) zugegeben, das Reaktionsgefäß geschlossen und bei 180°C für 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgefäß wird dann für eine Minute gekühlt und eine Mischung aus Borsäuretrimethylester (0,020 ml oder 0,178 mmol) und Eisessig (0,020 ml oder 0,350 mmol) in Dimethylsulfoxid (0,10 ml) zugegeben. Die Reaktionslösung wird für 2 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird Piperazin (20,0-25,0 mg oder 0,232-0,290 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung bei 180°C für 40 Minuten gerührt. Dann wird die Reaktionslösung für eine Minute gekühlt und mittels präparativer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) aufgereinigt. Das auf diese Weise synthetisierte [18F]Ciprofloxacin ist nach Analyse durch Dünnschichtchromatographie, Hochleistungsflüssigchromatographie, Massenspektrometrie und Protonenkernresonanztomographie mit authentischem Ciprofloxacin ident. Des weiteren stimmt die antimikrobielle Wirkung ausgedrückt als MHK-Wert (minimale Hemmkonzentration) mit authentischem Ciprofloxacin überein.
Beispiel 2
Synthese von 1 -Ethyl-6-f18Flfluor-l ,4-dihydro-4-oxo-7-(l - perazinylVchinolin-3- carbonsäure (|"18FlNorfloxacm) - Fig. 6
In Analogie zu Beispiel 1 wird zu dem eingedampften [18F]Fluorid 7-Chlor-l-ethyl-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (6,0-7,0 mg oder 0,022- 0,026 mmol) in Dimethylsulfoxid (0,3 ml) zugegeben. Die restlichen Reaktionsschritte werden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Endausbeute: 4-5%
Beispiel 3
In vitro Experiment zur Veranschaulichung der Bindung von r18FlCiprofloxacin an Bakterienzellen
Keimsuspensionen von Es cherichia coli (ATCC 25922) und Staphylococcus aureus (ATCC 293213) in Phosphatpuffer (0,10 M, pH=7,0) mit einer ungefähren Konzentration von 5 x 1015 CFU/ml werden für 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 20-30 MBq [18F] Ciprofloxacin, entsprechend einer Konzentration von 10,0 μg Ciprofloxacin pro ml, inkubiert. Die Suspensionen werden bei 12000g für 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert und die Überstände dekantiert. Dann werden die Bakterien-Rückstände mit eisgekühltem Phosphatpuffer gewaschen und nochmals zentrifugiert. Die Bakterien-Rückstände werden danach in einem Radioaktivitätsmesser gemessen und die erhaltenen Werte auf die Ausgangsmenge (ursprüngliche Produktlösung) bezogen.
Ergebnis: Im Fall von Escherichia coli werden 4,06±0,24 % (n=3) der Gesamtradioaktivitätsmenge reteniert, bei Staphylococcus aureus sind es 1,95±0,13 % (n^). Wenn man ein durchschnittliches Zellvolumen von Escherichia coli von 1 x 10~15 Liter annimmt (Kubitschek, H.E. et al.: „Determination of bacterial cell volurne with the coulter counter", J. Bacteriol. 168 (1986), 1466-1467), so ergibt sich daraus ein Anreicherungsfaktor des fluor- 18-markierten Ciprofloxacin in der Bakterienzelle im Verhältnis zum umgebenden Medium von 8, was auf einen ausgezeichneten Kontrast für die in vivo Darstellung von Bakterienzellen schließen lässt.
Beispiel 4 ι o t
Gewebsverteilung von FI Ciprofloxacin in einem gesunden Probanden
Figur 7 zeigt ein Ganzkörper-Positronenemissionstomographiebild (Frontalschnitt), das im Zeitraum von 40-60 Minuten nach intravenöser Injektion von 644 MBq [18F] Ciprofloxacin in einen gesunden männlichen Probanden aufgenommen wurde (PET Kamera: GE Advance, GE Medical Systems). Im Blut nimmt die Radioaktivität schnell ab, während es zu einer Radioaktivitätsanreicherung in der Leber, den Nieren, der Gallen- und Harnblase und im Darm kommt. Andere Körperteile zeigen eine diffuse Radioaktivitätsverteilung ohne nennenswerte Anreicherung. Die Organverteilung von [18F] Ciprofloxacin stimmt mit der Verteilung von Kohlenstoff- 14-markiertem Ciprofloxacin in der Ratte überein (Siefert, H.M. et al: „Pharmacokinetics of ciprofloxacin. 2nd Communication: distribution to and elimination from tissues and organs following Single or repeated administration of [14C]ciprofloxacin in albino rats", Arzneimittel-Forschung 36 (1986), 1503-1510). Bemerkenswert ist, dass keine Anreicherung im Knochen sichtbar ist, was darauf schließen lässt, dass es während des Untersuchungszeitraums zu keiner Freisetzung von [18F]Fluorid aus dem Radiotracer kommt. Analyse von Plasmaextrakten mittels analytischer Hochleistungsflüssigchromatographie bis zu zwei Stunden nach Tracerinjektion zeigt nur [18F] Ciprofloxacin und keine radioaktiv markierten Metaboliten, was mit der bekannten metabolischen Stabilität von Ciprofloxacin übereinstimmt (Wilson, A.P.R., Grüneberg, R.N.: „Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience", Maxim Medical, Oxford, UK (1997).
Beispiel 5
l~18F]Ciprofloxacin-PET-Scan von zwei Patienten mit bakteriell bedingten Infektionen der unteren Extremitäten
Figur 8 zeigt ein PET-Bild (transversaler Schnitt), das die Radioaktivitätsverteilung in den unteren Extremitäten in den ersten 60 Minuten nach Injektion von 724 MBq [18F] Ciprofloxacin in eine 84 Jahre alte Frau darstellt (Farbskala gibt Radioaktivitätskonzentration an). Die Patientin hat beidseitig an den Knöcheln (links: innen und außen, rechts: innen) eine mikrobiologisch gesicherte Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (siehe Foto, Figur 8). Figur 9 zeigt ein PET-Bild (sagittaler Schnitt), das die Radioaktivitätsverteilung im rechten Fuß in den ersten 60 Minuten nach Injektion von 737 MBq [18F]Ciprofloxacin in einen 65-jährigen Mann darstellt. Der Patient hat eine mikrobiologisch gesicherte Infektion mit Serratia marescens und mit Koagulase negativen Staphylokokken am rechten Knöchel (siehe Foto, Figur 9). In beiden Fällen korrespondiert die Radioaktivitätsanreicherung im PET Bild mit dem Ort der Infektion. Das Verteilungsmuster bleibt für vier Stunden nach Injektion von [18F] Ciprofloxacin mit einem Konzentrationsfaktor von 2-3 zwischen infiziertem und gesundem Gewebe bestehen.

Claims

Patentansprüche:
Fluor- 18-markiertes Fluorchinolon der allgemeinen Formel I
Figure imgf000009_0001
worin Ri aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Cycloalkyl und Aryl ausgewählt ist und R2 aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, N oder C alkyl-substituiertes Piperazinyl, Morpholino, Pyrrolidinyl und substituiertes Pyrrolidinyl ausgewählt ist.
2. Fluorchinolon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Cyclopropyl und R2 Piperazinyl ist. (Fig. 1)
3. Fluorchinolon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Ethyl und R2 Piperazinyl ist. (Fig. 4)
4. Verfahren zur Herstellung eines fluor- 18-markierten Fluorchinolons nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000009_0002
mit einem [18F]Fluorid7Kryptofix 2.2.2-Komplex bei 180°C in Dimethylsulfoxid umgesetzt wird, zum entstandenen [18F]Produkt einBorsäuretrimethylester/Essigsäure-Gemisch hinzugefügt wird und anschließend eine Umsetzung mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazin, N oder C alkyl-substituiertes Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin und substituiertes Pyrrolidin, im Überschuss durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das entstandene [18F]Fluorchinolon mittels präparativer Hochleistungsflüssigchromatographie gereinigt wird.
6. Verwendung eines Fluorchinolons nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Visualisierung von Infektionen mittels Positronenemissionstomographie.
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