DE60019622T2 - Nitroimidazolderivate und diese enthaltende diagnostische bilderzeugungsmittel - Google Patents

Nitroimidazolderivate und diese enthaltende diagnostische bilderzeugungsmittel Download PDF

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TAKAI, YOSHIHIRO, SANDAI, MYAGI, JP
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Ido Tatsuo Sendhi
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Nitroimidazolderivat, das als diagnostisches Abbildungsmittel nützlich ist.
  • Stand der Technik
  • In den vergangenen Jahren wurden die täglichen Nahrungsmittel in Japan, Europa oder Amerika angepasst und gemäß diesem Trend hat die Zahl an Patienten, die an Krankheiten des Kreislaufsystems leiden, wie Hyperlipidämie, Angina pectoris und Herzinfarkt, drastisch zugenommen. Eine solche Krankheit kann die Nahrungszufuhrorgane des Körpers, wie Herz und Blutgefäße, beschädigen und lebensbedrohend sein, abhängig von dem Fortschreiten der Krankheit. Daher muss die Stelle der Krankheit zu einem frühen Zeitpunkt der Krankheit bestimmt werden und die Krankheit muss der geeigneten Behandlung unterworfen werden.
  • Bei ischämischen Krankheiten werden die peripheren Gewebe der ischämischen Stellen durch aktiven Sauerstoff zerstört, und es ist daher wichtig, nicht nur die Anwesenheit von Vasokonstriktionsstellen oder Herzklappenstörungen festzustellen, sondern ebenfalls die ischämischen Stellen festzustellen, die, bedingt durch das Fehlen der Blutströmung, gebildet werden. Kurz, beschädigte Gewebe an solchen ischämischen Stellen, wie auch an Vasokonstriktionsstellen und Herzdisfunktion können lebensbedrohend sein.
  • In den vergangenen Jahren wurden Krankheiten der Kreislauforgane zuverlässig diagnostiziert und die Stellen der Krankheiten wurden genau durch Angiographie, Elektrokardiogramm, Belastungselektrokardiogramm oder 24-stündige Überwachung gemessen. Selbst wenn ein solches Verfahren verwendet wird, können ischämische Stellen oder Gewebe nicht direkt nachgewiesen werden und die Biopsie war die Hauptmöglichkeit zum Nachweis eines Schadens, der sich von Ischämie ableitet. Es besteht daher ein Bedarf an Möglichkeiten, die ischämischen Stellen bequem und zuverlässig zu bestimmen.
  • Inzwischen ist es bei der Behandlung von Krebs wichtig, die Anwesenheit von Krebszellen bei frühen Stufen der Tumorbildung nachzuweisen, um die Wirkung der Chemotherapie oder Radiotherapie zu verstärken oder das Fortschreiten des Krebses zu beendigen, wie durch Verhinderung von Metastasenbildung. In den vergangenen Jahren wurde berichtet, dass unter Krebszellen hypoxische Zellen sind, die resistent gegenüber einem chemotherapeutischen Mittel oder gegenüber Bestrahlung sind. Daher muss die Menge solcher hypoxischer Zellen und die Lage, an der die Zellen existieren, nachgewiesen werden, und dann müssen die Zellen eliminiert werden.
  • Gemäß dem Stand der Technik ist ein Verfahren, bei dem ein monoklonaler Antikörper gegen einen Tumormarker verwendet wird, ein typisches bekanntes Verfahren für den Nachweis und die Identifizierung von Krebszellen. Obgleich bei diesem Verfahren die Anwesenheit oder die Menge eines Tumormarkers bestimmt wird, kann die Stelle, an der der Tumormarker vorhanden ist, nicht nachgewiesen werden.
  • Um die Position nachzuweisen, an der der Tumor vorhanden ist, wurde ein Abbildungsverfahren, wie die magnetische Resonanzabbildung (MRI), verwendet, bei dem die Verteilung von Wasser durch Protonen-NMR bestimmt wird, oder Röntgenabbildung, wobei eine organische Iodverbindung verwendet wird. Jedoch wird ein solches Verfahren nur für den Nachweis des Unterschieds in den biophysikalischen Eigenschaften des Tumors verwendet, der dem Krebsgewebe zuzuordnen ist, und das Verfahren kann Krebszellen nicht direkt abbilden. Daher liefert ein solches Verfahren keine Information hinsichtlich der Anwesenheit von Zellen, die gegenüber chemotherapeutischem Mittel resistent oder die gegenüber Bestrahlung resistent sind, wobei die Information ein Index für die Schwierigkeit bei der Behandlung des Tumors ist.
  • Zur Lösung der vor erwähnten Probleme ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die zur Abbildung von Krebszellen oder von ischämischen Stellen der Kreislauforgane nützlich ist.
  • In der US-Patentschrift 5 728 843 und in Nuclear Med. 8 Biol., Bd. 26, S. 371–76, 1999 von Alauddin et al. werden Abbildungsmittel beschrieben.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Aufgrund des Vorhergehenden haben die genannten Erfinder ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass ein Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel (I), selektiv zu ischämischen Stellen der Kreislauforgane oder zu hypoxischen Krebszellen, die gegenüber chemotherapeutischem Mittel oder gegenüber Bestrahlung resistent sind, geleitet wird; und dass, wenn das Derivat als Kontrastmedium bei diagnostischer Abbildung verwendet wird, die Zellen abgebildet werden können. Die vorliegende Erfindung wurde aufgrund dieser Erkenntnisse gemacht.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel 1
    Figure 00020001
    [worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet und X ein Fluoratom oder ein Isotop davon bedeutet].
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein diagnostisches Abbildungsmittel, das das Nitroimidazolderivat (1) als aktiven Bestandteil umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel (2):
    Figure 00030001
    [worin R' ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet] und ein Verfahren zur Herstellung des Nitroimidazolderivats, dargestellt durch die Formel (1), umfassend die Fluorierung des Nitroimidazolderivats der Formel (2):
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Autoradiogramm eines ischämischen Herzens, welches durch die Verwendung des erfindungsgemäßen diagnostischen Abbildungsmittels erhalten wurde.
  • 2 ist ein Autoradiogramm eines Tumors, welches unter Verwendung des erfindungsgemäßen diagnostischen Abbildungsmittels erhalten wurde.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die Formel (1), ist eine neue Verbindung und ein Fluoratom oder ein Isotop davon, dargestellt durch X in der Formel, ist ein stabiles Isotop von Fluor (1 9F) oder ein Radioisotop von Fluor (1 8F). Wenn X das Radioisotop (18F) ist, kann die Stellung des erfindungsgemäßen Derivats im Körper durch Positronen-Emissionstomographie (PET) visualisiert werden. Wenn X das nicht-radioaktive stabile Isotop (1 9F) ist, kann die Stellung des Derivats im Körper durch MRI oder ähnliche Mittel visualisiert werden. Das Derivat, das das Radioisotop von Fluor nicht enthält, spielt eine wichtige Rolle bei der Abbildung als Mittel zur Verdünnung des Derivats, welches das Radioisotop enthält.
  • Die durch R1 dargestellte C1-C4-Alkanoylgruppe kann eine Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe oder Isobutyrylgruppe sein und ist bevorzugt eine Acetylgruppe.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist R1 bevorzugter ein Wasserstoffatom, im Hinblick auf die Kontrolle der Abbildung.
  • Bei der vorliegenden Erfindung sind Beispiele von bevorzugten Nitroimidazolderivaten (1) 1-[2-Fluor(18F oder 1 9F)-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol und 1-[1-Acetoxymethyl-2-fluor(18F oder 19F)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und somit existieren Stereoisomere der Verbindung, die sich von der Stellung des Kohlenstoffatoms ableiten. Die vorliegende Erfindung umfasst die Stereoisomeren und die Stereoisomeren können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Nitroimidazolderivat kann beispielsweise gemäß den folgenden Stufen hergestellt werden:
    Figure 00040001
    [worin R1 und X identisch mit den zuvor definierten R1 und X sind].
  • Zuerst wird die Hydroxyform (A) unter Bildung einer Esterform (B) acyliert und dann wird die Esterform unter Bildung der Tosylform (2), die als neues Zwischenprodukt dient, tosyliert. Danach wird die Tosylform fluoriert, wobei ein erfindungsgemäßes Nitroimidazolderivat (1-A), worin R' eine Alkanoylgruppe bedeutet, erhalten wird. Gewünschtenfalls kann das Derivat (1-A) der Hydrolyse unterworfen werden, wobei ein erfindungsgemäßes Nitroimidazolderivat (1-B) erhalten wird, wobei R1 Wasserstoff bedeutet.
  • Die Acylierung kann gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise kann sie unter Verwendung eines Säurehalogenids in einem Lösungsmittel bei –30 bis 100°C während ein bis fünf Stunden in Anwesenheit oder Abwesenheit einer anorganischen Base, einer organischen Base oder einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden. Bei der Acylierung kann die anorganische Base Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Caesiumcarbonat sein, die organische Base kann Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Dimethylamin, Triethylamin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU) sein; und die metallorganische Verbindung kann Dibutylzinnoxid sein. Beispiele von Lösungsmitteln, die verwendet werden können, umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol; aromatische Kohlenwasserstof fe, wie Benzol und Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und Dioxan; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; nicht-protonische polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid; und Ethylacetat.
  • Die Tosylierung kann gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise kann sie unter Verwendung von 2–3 mol Tosylhalogenid (beispielsweise Tosylchlorid), bezogen auf 1 mol der Materialverbindung in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlkorid, Acetonitril, Dimethylformamid oder Pyridin, bei 0 bis 100°C während ein bis fünf Stunden durchgeführt werden.
  • Die Fluorierung kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung eines Kronenethers, der als Katalysator dient, und unter Verwendung eines Fluorierungsmittels, wie ein Alkalimetallfluorid (beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid oder Caesiumfluorid), oder einem Tetraammoniumfluorid (beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid) durchgeführt werden. Ein inertes Lösungsmittel ist bevorzugt ein Halogen-Lösungsmittel, ein Ether-Lösungsmittel, ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein polares Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Die Fluorierung wird üblicherweise bei etwa 70 bis 130°C und bevorzugt 100 bis 120°C durchgeführt, wobei in diesem Fall DMF als Lösungsmittel verwendet wird.
  • Wenn ein Fluorid von 18F (beispielsweise K18F) als Fluorierungsmittel verwendet wird, wird die Fluorierung bevorzugt unter Verwendung von Cryptofix 2.2.2, welches als Phasentransferkatalysator dient, durchgeführt. Eine Quelle von Fluorid von 18F kann durch Einschluss einer wässrigen Lösung aus 18F mit einem Anionenaustauscherharz und Eluierung der Lösung mit einer wässrigen Lösung aus Kaliumcarbonat erhalten werden, wobei die 18F-Lösung aus angereichertem H2 18O mittels 18O (p, n) erhalten wird.
  • Die Hydrolyse kann in Anwesenheit einer anorganischen Base in einem Lösungsmittel bei 0 bis 100°C während ein bis fünf Minuten durchgeführt werden. Die anorganische Base kann Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Caesiumcarbonat sein. Das Lösungsmittel kann Wasser, ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan; oder ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, sein.
  • Wenn das erfindungsgemäße so gebildete Nitroimidazolderivat (1) einem lebenden Organismus verabreicht wird, wie es in den im Folgenden beschriebenen Testbeispielen erläutert wird, kann das Derivat ischämische Stellen oder Krebszellen erkennen und wird schnell dorthin geleitet. Daher ist das Derivat als diagnostisches Abbildungsmittel nützlich, und wenn es zusammen mit einer Vorrichtung für die diagnostische Abbildung, wie MRI, verwendet wird, kann die Lage, an der die ischämischen Stellen oder die Krebszellen existieren, nachgewiesen werden und die Menge der Stellen oder der Zellen kann gemessen werden.
  • Das erfindungsgemäße Nitroimidazolderivat (1) kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv vermischt werden, wobei ein diagnostisches Abbildungsmittel erhalten wird. Beispiele solcher Additive umfassen pharmazeutisch annehmbare isotonische Mittel, Emulgier- und Dispersionsmittel, Exzipientien, Bindemittel, Beschichtungsmittel, Stabilisatoren, Zucker, wie Mannit, und Mittel, die die Gefriertrocknung erleichtern, wie Aminosäuren.
  • Das erfindungsgemäße Abbildungsmittel kann oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch allgemein verwendete Maßnahmen, wie durch intravenöse Injektion. Insbesondere ist das Nitroimidazolderivat (1), das ein Wasserstoffatom als R1 aufweist, wasserlöslich und es besteht die Tendenz, dass es direkt zu den ischämischen glatten Muskelzellen oder zu den gegenüber einem chemotherapeutischen Mittel resistenten oder Bestrahlungs-resistenten Zellen in einem Tumor geleitet und dort akkumuliert wird, und somit kann das Derivat in einer Dosisform für die Injektion verabreicht werden. Das Nitroimidazolderivat (1), das eine Alkanoylgruppe als R1 umfasst, kann oral als Prodrug in Dosierungsform eines enterisch beschichteten Arzneimittels verabreicht werden, da die Alkanoylgruppe, leicht eine Dealkanoylierung im lebenden Organismus erleidet.
  • Das erfindungsgemäße Derivat wird bevorzugt 2 bis 3 Stunden vor der Radiographie oder MRI verabreicht.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen diagnostischen Abbildungsmittels wird unter Beachtung verschiedener Zustände, wie dem Gewicht, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, und der verwendeten Abbildungsvorrichtung bestimmt. Wenn das diagnostische Abbildungsmittel bei MRI verwendet wird, beträgt die Dosis bevorzugt 0,1 bis 10 g pro Person. Wenn das Mittel bei PET verwendet wird, werden mindestens 0,01 % des Mittels durch das Derivat, umfassend ein Radioisotop von Fluor, ersetzt. Bei PET können 1 ng bis 1 μg des Mittels nachgewiesen werden und somit kann die Dosis weiter verringert werden.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Synthese von 1-[1-Acetoxymethyl-2-(hydroxy)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol
  • 2-Nitroimidazol wird der Trimethylsilylierung unter Verwendung von Hexamethyldisilazan in Acetonitril unterworfen und die entstehende Verbindung und 2-Acetoxymethoxy-1,3-diacetoxypropan werden der Kondensation unter Verwendung von Zinn(IV)-chlorid, das als Katalysator dient, unterworfen. Von dem entstehenden Produkt wird die Schutzgruppe unter Verwendung von methanolischem Ammoniak abgespalten, wobei 1-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol erhalten wird. Das so erhaltene 1-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (0,5 g) wird zwei Stunden zusammen mit Dibutylzinnoxid (0,6 g) in wasserfreiem Toluol in Anwesenheit von Molekularsieben mit einer Porengröße von 4 Å am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt und wasserfreies Methylenchlorid (16 ml) und wasserfreies Tetrahydrofuran (4 ml) werden zu dem Rückstand zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Acetylchlorid (171 mg) wird zu dem Gemisch zugegeben und dann wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Zu dem entstehenden Reaktionsgemisch wird ein Natriumphosphatpuffer mit einem pH von 7,1 (10 ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird der Filtration unterworfen. Der entstehende Rückstand wird der Extraktion mit Chloroform (10 ml × 3) unterworfen und der so erhaltene Extrakt wird mit dem Filtrat vermischt und das Gemisch wird getrennt, wobei eine organische Schicht erhalten wird. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann fraktioniert und über Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung 1-[1-Acetoxymethyl-2-(hydroxy)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (265 mg) erhalten wird.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 1-[2-(Toluol-4-sulfoxy)-1-(acetoxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (Verbindung 1)
  • 1-[1-Acetoxymethyl-2-(hydroxy)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (117 mg) wird in einen Kolben zusammen mit wasserfreiem Pyridin gegeben, Toluolsulfonylchlorid (252 mg) wird in den Kolben gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur fünf Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert und der entstehende Extrakt wird verteilt und mit Wasser (30 ml × 2) gewaschen. Die entstehende organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, bei verringertem Druck konzentriert und durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung 1 (90,2 mg) erhalten wird.
    1H-NMR (CD3CN): δ ppm
    1,88 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,96 ~ 4,11 (m, 4H), 5,68, 5,78 (AB-Muster; J = 1,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
    1 3C-NMR (CD3CN): δ ppm
    20,7, 21,6, 63,1, 69,8, 75,6, 78,5, 127,2, 128,8, 131,1, 171,1
    Massenspektrum: 413 (M+)
  • Beispiel 2
  • Synthese von 1-[1-Acetoxymethyl-2-fluorethoxy]methyl-2-nitroimidazol (Verbindung 2)
  • Acetonitril (10 ml) wird mit Wasser (1 ml) vermischt und Kaliumfluorid (33,8 mg) und 18-Kronenether-6 (80 mg) werden zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird bei verringertem Druck getrocknet, die Verbindung 1 (89,2 mg) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wird zu der obigen getrockneten Lösung gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 110°C acht Stunden erhitzt. Nachdem Ethylacetat (20 ml) zu dem entstehenden Reaktionsgemisch zugegeben wurde, wird das Gemisch mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die Wasserschicht wird der Extraktion mit Ethylacetat (20 ml × 2) unterworfen, der entstehende Extrakt wird mit der organischen Schicht vermischt und das entstehende Gemisch wird bei verringertem Druck getrocknet. Das getrocknete Produkt wird durch Hochleistungstrennchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung 2 (16,2 mg) erhalten wird.
    1H-NMR (CD3CN): δ ppm
    1,94 (s, 3H), 3,98 ~ 4,14 (m, 3H), 4,38 ~ 4,58 (m, 2H), 5,79, 5,86 (AB-Muster; J = 1,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H)
    13C-NMR (CD3CN): δ ppm
    20,8, 62,9, 76,7, 78,8, 83,6, 127,2, 128,8, 171,3
    Massenspektrum: 261 (M+)
  • Beispiel 3
  • Synthese von 1-[2-Fluor-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (Verbindung 3)
  • Eine 50 Vol/Vol.-% wässrige Lösung von Ethanol (2 ml), enthaltend Natriumhydroxid (0,05 N) wird zu der Verbindung 2 von Beispiel 2 (18 mg) gegeben und das Gemisch wird bei 40°C 1,5 Minuten gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wird auf eine Ionenaustauschsäule zur Entfernung des Natriumkations gegeben. Danach wird das entstehende Gemisch bei verringertem Druck konzentriert und dann durch Hochleistungstrennchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung 3 (10,3 mg) erhalten wird.
    1H-NMR (CD3CN): δ ppm
    3,01 (br, 1H), 3,49 ~ 3,53 (m, 2H), 4,32 ~ 4,54 (m, 2H), 5,83, 5,85 (AB-Muster; J = 10,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,1 Hz, 1H)
    13C-NMR (CD3CN): δ ppm
    61,1, 79,1 79,9, 84,1, 127,0, 128,8
    Massenspektrum: 220,07 (M+)
  • Beispiel 4
  • Synthese von 1-[2-Fluor(18F)-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (Verbindung 4)
  • Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, wird 1-[2-(Toluol-4-sulfoxy)-1-(acetoxymethyl)ethoxy]methyl-2-nitroimidazol mit K18F (hergestellt unter Verwendung eines Cyclotron HW-12, 3,7 GBq) unter Verwendung von Cryptofix 2.2.2, welches als Phasentransferkatalysator dient, umgesetzt, wobei die Titelverbindung 4 (150 MBq) erhalten wird. Durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie wird festgestellt, dass die Verbindung 4 Eluierungseigenschaften besitzt, die gleich sind wie die von 1-[2-Fluor-1-(hydroxymethyl)-ethoxy]methyl-2-nitroimidazol (Verbindung 3) von Beispiel 3. Daher wurde gefunden, dass die Verbindung 4 eine Verbindung ist, in der das Fluoratom der Verbindung 3 durch 1 8F ersetzt ist.
  • Testbeispiel 1
  • Abbildung einer ischämischen Stelle des Herzens unter Verwendung der Verbindung 4 von Beispiel 4.
  • Eine männliche Donryu-Ratte wurde mit Pentobarbital anästhesiert und die Respiration der Ratte wurde unter Verwendung eines Respirators reguliert. Der linke Brustraum der Ratte wurde an der Stelle zwischen dem siebten und achten Sternum geöffnet und das Perikardium wurde für das Freilegen des Herzens inzidiert. Der linke vordere absteigende Arterienstamm der Coronararterie wurde zur Induzierung von Ischämie ligiert. Getrennt wurde die Verbindung 4 mit der Verbindung 3 verdünnt, so dass eine Bestrahlungsintensität von 150 MBq erhalten wur de. Die so verdünnte Verbindung 4 wurde der Ratte intravenös 15 Minuten nach Beendigung der Ligation verabreicht. Das Herz wurde 40 Minuten nach Verabreichung der Verbindung 4 exstirpiert, ein gefrorener Teil des Herzens wurde hergestellt und der Teil wurde in Kontakt mit einer Abbildungsplatte gebracht, wobei ein Autoradiogramm davon, wie in 1 dargestellt, erhalten wurde.
  • Das Autoradiogramm zeigte, dass das erfindungsgemäße diagnostische Abbildungsmittel in relativ hoher Konzentration an der Muskelgewebestelle in der Nachbarschaft des linken Ventrikels vorhanden ist, wo Ischämie üblicherweise durch solche Ligation entsteht, und somit wurde gezeigt, dass das Mittel geeignete Bilder der ischämischen Stelle liefert.
  • Testbeispiel 2
  • Die Verbindung 4 von Beispiel 4 wurde Krebs-tragenden Mäusen (WHT/Ht-Albinomäuse) (3 Mäuse pro Gruppe) intravenös verabreicht. Systemische gefrorene Teile von jeder Maus wurden 10, 30, 60, 120 und 150 Minuten nach der intravenösen Injektion hergestellt und die Bestrahlungsintensität von jedem Organ wurde gemessen. Squamöses Zellkarzinoma und Fibrosarkoma wurden als Krebsquellen verwendet. Wenn die Sektionen hergestellt wurden, wurde das Blut getrennt gesammelt und das Verhältnis der Bestrahlungsintensität in jedem Organ zu dem Blut wurde erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Tabelle 1 zeigt, dass die Konzentrationen der Verbindung (1) im Tumor höher sind als im Blut oder den anderen Organen, ausgenommen solche, die mit dem Metabolismus dieser Verbindung in Beziehung stehen. Insbesondere ist das Verhältnis der Konzentration im Tumor zu dem im Blut 2 bis 4. Zusätzlich sind die Konzentrationen dieser Verbindung in Fibrosarkoma höher als im squamösem Karzinom, was weniger hypoxische Zellen besitzt. Daraus lässt sich die Lehre ableiten, dass sich die erfindungsgemäße Verbindung (1) selektiv im Tumor verteilt, insbesondere in den hypoxischen Stellen des Tumors und durch die Anwesenheit eines Radioisotops erkannt werden kann.
  • Zusätzlich wurde ein Autoradiogramm eines Teils in der Nachbarschaft des Tumors 120 Minuten nach intravenöser Injektion der Verbindung (1) erhalten. Das Autoradiogramm ist in 2 dargestellt. Das Autoradiogramm zeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung (1) über die Gesamtheit des Tumors relativ tief grob ausgespreitet ist. Es wurde weiterhin gefunden, dass die Verbindung in der Nachbarschaft des nekrotischen Teils des Tumors lokalisiert ist und dass die Stelle, an der die Verbindung lokalisiert ist, identisch mit der Stelle der Krebszellen ist, die gegenüber chemotherapeutischen Mitteln resistent oder gegenüber Bestrahlung resistent sind. Es wurde daher gefunden, dass die erfindungsgemäße Verbindung (1) nützlich als diagnostisches Abbildungsmittel von Krebszellen ist.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das erfindungsgemäße Nitroimidazolderivat (1) ermöglicht die Abbildung ischämischer Stellen der Kreislauforgane, die durch Kreislauforgan-Erkrankungen verursacht werden, oder die Abbildung von Krebszellen, wie hypoxischen Krebszellen, die gegenüber chemotherapeutischen Mitteln resistent sind oder die gegenüber Bestrahlung resistent sind, und somit kann das Mittel Informationen über die Stelle und die Menge ischämischer Stellen oder solcher Krebszellen geben. Daher trägt das Derivat in großem Umfang zur Auswahl einer geeigneten Behandlung von Ischämie oder Krebs bei.

Claims (9)

  1. Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel (1)
    Figure 00110001
    [worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet und X ein Fluoratom oder ein Isotop davon bedeutet].
  2. Nitroimidazolderivat nach Anspruch 1, worin X 18F bedeutet.
  3. Diagnostisches Abbildungsmittel, umfassend als aktiven Bestandteil ein Nitroimidazolderivat wie in Anspruch 1 oder 2 beschrieben.
  4. Diagnostisches Abbildungsmittel nach Anspruch 3, welches für die Abbildung einer ischämischen Stelle oder von Krebszellen verwendet wird.
  5. Diagnostisches Abbildungsmittel nach Anspruch 4, wobei die Krebszellen gegen chemotherapeutische Mittel resistente oder gegen Bestrahlung resistente Krebszellen sind.
  6. Verwendung eines Nitroimidazolderivats nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines diagnostischen Abbildungsmittels.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das diagnostische Abbildungsmittel zur Abbildung einer ischämischen Stelle oder von Krebszellen verwendet wird.
  8. Nitroimidazolderivat, dargestellt durch die folgende Formel (2):
    Figure 00120001
    [worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet].
  9. Verfahren zur Herstellung eines Nitroimidazolderivats nach Anspruch 1, umfassend die Fluorierung eines Nitroimidazolderivats, dargestellt durch die folgende Formel (2)
    Figure 00120002
    [worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkanoylgruppe bedeutet].
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