JPH0819111B2 - ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 - Google Patents
２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤Info
- Publication number
- JPH0819111B2 JPH0819111B2 JP62267485A JP26748587A JPH0819111B2 JP H0819111 B2 JPH0819111 B2 JP H0819111B2 JP 62267485 A JP62267485 A JP 62267485A JP 26748587 A JP26748587 A JP 26748587A JP H0819111 B2 JPH0819111 B2 JP H0819111B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- active ingredient
- same
- nitroimidazole derivative
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 title description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZACIMVNMKSDXMX-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-(4-methyl-2-nitroimidazol-1-yl)oxypropyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)ON1C=C(C)N=C1[N+]([O-])=O ZACIMVNMKSDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-(acetyloxymethoxy)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(COC(C)=O)COC(C)=O DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWSFCAKOSWFTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitroimidazol-1-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)OCN1C=CN=C1[N+]([O-])=O DWSFCAKOSWFTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体、及びこれ
を有効成分とする放射線増感剤に関する。
を有効成分とする放射線増感剤に関する。
腫瘍内にある低酸素性細胞は放射線抵抗性が強く、放
射線治療の際の難治や再発の重要な原因と考えられてい
る。一方、正常組織内には低酸素性細胞が存在しないた
め、腫瘍内の低酸素性細胞の放射線感受性を高めること
は、腫瘍の放射線による治療効果を向上させるのに重要
である。
射線治療の際の難治や再発の重要な原因と考えられてい
る。一方、正常組織内には低酸素性細胞が存在しないた
め、腫瘍内の低酸素性細胞の放射線感受性を高めること
は、腫瘍の放射線による治療効果を向上させるのに重要
である。
斯かる実状において、本発明者らは、放射線治療の
際、正常細胞の感受性に変化をおこさず低酸素性細胞の
みを増感させる薬剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤
（以下、放射線増感剤と言う）の開発に鋭意とり組んだ
結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、従来か
ら最大の問題となっていた毒性も低く、しかも低濃度に
おいても高い増感効果を有することを見出し、本発明を
完成した。
際、正常細胞の感受性に変化をおこさず低酸素性細胞の
みを増感させる薬剤、つまり低酸素性細胞放射線増感剤
（以下、放射線増感剤と言う）の開発に鋭意とり組んだ
結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、従来か
ら最大の問題となっていた毒性も低く、しかも低濃度に
おいても高い増感効果を有することを見出し、本発明を
完成した。
従って、本発明は、新規な一般式（Ｉ）で表わされる
２−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とし
て含有する放射線増感剤を提供するものである。
２−ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とし
て含有する放射線増感剤を提供するものである。
一般式（Ｉ）中、R1がアセチル基である本発明化合物
は、例えば次に反応式によって示される方法によって製
造される。
は、例えば次に反応式によって示される方法によって製
造される。
（式中、R1は前記と同じ） すなわち、本発明化合物（Ia）は、1,3−ジアセトキ
シ−２−アセトキシメトキシプロパン（II）に２−ニト
ロイミダゾール（III）を反応せしめることにより製造
される。
シ−２−アセトキシメトキシプロパン（II）に２−ニト
ロイミダゾール（III）を反応せしめることにより製造
される。
原料の化合物（II）は、例えばA.K.FielolらのProc.N
at.Acad.Sci.USA,80,4139（1983）の方法によって容易
に得ることができる。
at.Acad.Sci.USA,80,4139（1983）の方法によって容易
に得ることができる。
本反応は化合物（II）と化合物（III）を触媒の存在
下、減圧しながら溶融することによって行われる。触媒
としては種々のものを使用できるが、例えばパラトルエ
ンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、トリクロル酢酸
等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。化合物
（II）と（III）の使用割合は任意に定めることができ
るが、通常は前者は等モルないし小過剰用いるのが良
い。反応温度は通常50〜150℃が好ましく、また反応時
間は反応試薬、溶媒、温度、反応促進物質等によって異
なるが、通常は30分ないし６時間が好ましい。
下、減圧しながら溶融することによって行われる。触媒
としては種々のものを使用できるが、例えばパラトルエ
ンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、トリクロル酢酸
等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウ
ム、無水塩化第二錫等のルイス酸が用いられる。化合物
（II）と（III）の使用割合は任意に定めることができ
るが、通常は前者は等モルないし小過剰用いるのが良
い。反応温度は通常50〜150℃が好ましく、また反応時
間は反応試薬、溶媒、温度、反応促進物質等によって異
なるが、通常は30分ないし６時間が好ましい。
反応終了後、目的物は常法によって反応液から分離情
製される。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば高収
率で式（Ia）で表わされる化合物が得られる。
製される。例えば反応液を抽出し、洗浄後濃縮し、残留
物をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば高収
率で式（Ia）で表わされる化合物が得られる。
また、一般式（Ｉ）中、R1が水素原子である化合物
は、例えば次式に示すように、化合物（Ia）を一般的な
脱アシル化反応に付すことにより製造される。
は、例えば次式に示すように、化合物（Ia）を一般的な
脱アシル化反応に付すことにより製造される。
脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラートを含む
無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させ
た無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ない
し一夜処理する方法、または含水アルコール中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基で室温ないし80℃に
て加水分解する方法等で行われる。アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールが用いられる。
無水アルコール中、あるいはアンモニアガスを飽和させ
た無水アルコール中で、０℃ないし室温にて数時間ない
し一夜処理する方法、または含水アルコール中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基で室温ないし80℃に
て加水分解する方法等で行われる。アルコールとして
は、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールが用いられる。
本発明化合物（Ｉ）は、後述の試験例に示すように毒
性が低く、優れた放射線増感作用を有する。本発明化合
物（Ｉ）は、放射線を照射する５分乃至５時間前に投与
するのが好ましく、投与は経口あるいは非経口等によっ
て行われる。剤型としては、賦形剤、安定剤、保存剤、
緩衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または注射剤とする。投与
量は、年令、腫瘍の発生部位、種類、症状等によって異
なるが、通常0.2〜5.0g/m2体表が好ましい。
性が低く、優れた放射線増感作用を有する。本発明化合
物（Ｉ）は、放射線を照射する５分乃至５時間前に投与
するのが好ましく、投与は経口あるいは非経口等によっ
て行われる。剤型としては、賦形剤、安定剤、保存剤、
緩衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、または注射剤とする。投与
量は、年令、腫瘍の発生部位、種類、症状等によって異
なるが、通常0.2〜5.0g/m2体表が好ましい。
以下に本発明化合物の急性毒性試験および放射線増感
効果に関し、試験例を挙げて説明する。
効果に関し、試験例を挙げて説明する。
（１）急性毒性試験 生後５週の1CR系雄性マウスを用い、生理食塩液ま
たは10％DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を静脈
内または腹腔内投与し、投与後14日間にわたり観察し、
50％致死率（LD50／14）を求めた。その結果は第１表の
とおりである。
たは10％DMSOを含む生理食塩液に溶解した化合物を静脈
内または腹腔内投与し、投与後14日間にわたり観察し、
50％致死率（LD50／14）を求めた。その結果は第１表の
とおりである。
1CR系雄性マウス（体重25〜30g）１群５匹を用い、
化合物の所定量を静脈内投与し、投与後14日まで経日的
に体重と生死を観察した。この結果をもとに、プロビッ
ト法によりLD50値を算出した。この算出は「医学用統計
プログラムLSPM−98」（株式会社ランドコンピューター
製）のソフトを用いて行った。その結果は第２表のとお
りである。
化合物の所定量を静脈内投与し、投与後14日まで経日的
に体重と生死を観察した。この結果をもとに、プロビッ
ト法によりLD50値を算出した。この算出は「医学用統計
プログラムLSPM−98」（株式会社ランドコンピューター
製）のソフトを用いて行った。その結果は第２表のとお
りである。
（２）放射線増感効果の試験 インビトロ試験１ 使用細胞:EMT−６のsingle cell 放射線照射：60Co−γ線 低酸素処理:95％窒素＋５％炭素ガスの混合ガスを細
胞遊液に流す。
胞遊液に流す。
細胞生存率判定：コロニー計数法 放射線増感比（Enhancement Ratio:ER）： その結果、1mMの濃度における本発明化合物（R1＝水
素原子）のERは1.70であった。
素原子）のERは1.70であった。
インビトロ試験２ 使用細胞:EMT−６のspherodi 放射線照射：60Co−γ線 被検物質：化合物（９）、1mM 放射線増感効果の判定：一定の大きさのspheroid6個
を採取し、1mMの濃度の化合物（９）を含む培養液中に
入れ、30〜60分間37℃でインキュベートした後、放射線
を照射する。次いでトリプシンでspheroidを分解し、コ
ロニー計数法を用いて放射線増感比（ER）を求め効果の
判定を行う。
を採取し、1mMの濃度の化合物（９）を含む培養液中に
入れ、30〜60分間37℃でインキュベートした後、放射線
を照射する。次いでトリプシンでspheroidを分解し、コ
ロニー計数法を用いて放射線増感比（ER）を求め効果の
判定を行う。
その結果、1mMの濃度における本発明化合物（R1＝水
素原子）のERは1.55であった。
素原子）のERは1.55であった。
インビボ試験 使用動物:Ba1b/cマウス 使用腫瘍:EMT−６ 被検物質：化合物（９）、200mg/kg 投与方法：放射線照射の20分前に生理食塩液に溶解し
た化合物（９）を腹腔内投与。
た化合物（９）を腹腔内投与。
放射線照射：60Co−γ線、全身照射 放射線増感効果の判定：放射線量と腫瘍細胞減少率よ
り放射線増感比（ER）を求め効果の判定を行う。
り放射線増感比（ER）を求め効果の判定を行う。
その結果、200mg/kgにおける本発明化合物（R1＝水素
原子）のERは1.55であった。
原子）のERは1.55であった。
（３）脳内移行試験 1CRマウス（雄性、体重25〜30g）１群５匹を用い、化
合物を生理食塩水に溶解し、200mg/kgを静脈内に投与し
た。所定時間後に屠殺し、脳を取り出し、５倍量のメタ
ノールを加えてホモジネートし、3000rpmで10分間遠沈
した。上清を高速液体クロマログタフィー（HPLC）に付
し、絶対検量線法により化合物量を定量した。
合物を生理食塩水に溶解し、200mg/kgを静脈内に投与し
た。所定時間後に屠殺し、脳を取り出し、５倍量のメタ
ノールを加えてホモジネートし、3000rpmで10分間遠沈
した。上清を高速液体クロマログタフィー（HPLC）に付
し、絶対検量線法により化合物量を定量した。
HPLC条件 本発明化合物；移動相:5％アセトニトリル水溶液、 カラム:ODS4.6×150mm、カラム温度:4
0℃、 流速:1ml/min、検知:UV320nm 比較化合物；移動相:10％アセトニトリル水溶液、 カラム:ODS4.6×150mm、カラム温度40
℃、流速1ml/min、検知:UV320nm その結果は第３表のとおりである。
0℃、 流速:1ml/min、検知:UV320nm 比較化合物；移動相:10％アセトニトリル水溶液、 カラム:ODS4.6×150mm、カラム温度40
℃、流速1ml/min、検知:UV320nm その結果は第３表のとおりである。
〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する。
実施例１ １−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： ２−ニトロイミダゾール5.6g、1,3−ジアセトキシ−
２−アセトキシメトキシプロパン12.4g及びｐ−トルエ
ンスルフォン酸・一水塩0.5gをフラスコに入れ、トラッ
プをつけアスピレータで減圧できる様に接続する。減圧
し、攪拌しながら130〜140℃の油浴に浸す。反応が進行
しはじめると酢酸の留出がみられ、約15分で反応は終了
する。室温まで冷却後、約300mlの酢酸エチルを加えて
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムを用いた分取高速液体クロマト
グラフィーで、溶離液として酢酸エチル−ベンゼン混液
を用いて精製すると標記の化合物13.3g（収率88.6％）
が粘稠な油状物として得られた。
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： ２−ニトロイミダゾール5.6g、1,3−ジアセトキシ−
２−アセトキシメトキシプロパン12.4g及びｐ−トルエ
ンスルフォン酸・一水塩0.5gをフラスコに入れ、トラッ
プをつけアスピレータで減圧できる様に接続する。減圧
し、攪拌しながら130〜140℃の油浴に浸す。反応が進行
しはじめると酢酸の留出がみられ、約15分で反応は終了
する。室温まで冷却後、約300mlの酢酸エチルを加えて
抽出する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムを用いた分取高速液体クロマト
グラフィーで、溶離液として酢酸エチル−ベンゼン混液
を用いて精製すると標記の化合物13.3g（収率88.6％）
が粘稠な油状物として得られた。
MS（m/e）:301（M+） IR（cm-1）:1740（CO）,1535（NO2）,1490（NO2） NMR（δ，CDCl3）:2.0（s,6H,CH 3CO×２）,3.8〜4.3
（m,5H,−CH 2OAc×2,ＣＨ−）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.1（s,1H,環プロトン）,7.4（s,1H,環プロトン） 実施例２ １−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： １−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール3.01gを50m
lの無水メタノールに溶解させ、室温で攪拌しながら、
ナトリウムエトキシドの５％無水エタノール溶液をpHが
9.0になるまで滴下する。３時間室温で攪拌後、Dowex 5
0W（H+，ダウ・ケミカル社製）を反応液のpHが7.0にな
るまでゆっくり加える。次いでDowex 50Wを吸引過で
除去後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールにで再
結晶すると標記の化合物2.83g（収率94％）が淡黄色針
状晶として得られた。
（m,5H,−CH 2OAc×2,ＣＨ−）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.1（s,1H,環プロトン）,7.4（s,1H,環プロトン） 実施例２ １−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール： １−〔２−アセトキシ−１−（アセトキシメチル）エ
トキシ〕メチル−２−ニトロ−イミダゾール3.01gを50m
lの無水メタノールに溶解させ、室温で攪拌しながら、
ナトリウムエトキシドの５％無水エタノール溶液をpHが
9.0になるまで滴下する。３時間室温で攪拌後、Dowex 5
0W（H+，ダウ・ケミカル社製）を反応液のpHが7.0にな
るまでゆっくり加える。次いでDowex 50Wを吸引過で
除去後、溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールにで再
結晶すると標記の化合物2.83g（収率94％）が淡黄色針
状晶として得られた。
融点:88℃ MS（m/e）:218（Ｍ＋１）,185,114,98 IR（cm-1）:3450（OH）,1540（NO2）,1490（NO2） NMR〔δ,DMSO（d6）〕:3.2〜3.6（m,5H,−CH 2OH×2,
ＣＨ−）,4.6（t,2H,OＨ×２）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.15,（s,1H,環プロトン）,7.8（s,1H,環プロト
ン）
ＣＨ−）,4.6（t,2H,OＨ×２）,5.9（s,2H,−OCH 2N
）,7.15,（s,1H,環プロトン）,7.8（s,1H,環プロト
ン）
フロントページの続き (72)発明者 母里 知之 神奈川県横浜市保土ケ谷区狩場町164―33 グリーンヒルズ横浜Ｅ608 (56)参考文献 特開 昭59−139363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−147774（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−85373（ＪＰ，Ａ) 米国特許4613604（ＵＳ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体。
- 【請求項２】次の一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子またはアセチル基を示す） で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導体を有効成分
とすることを特徴とする放射線増感剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62267485A JPH0819111B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
| US07/247,376 US4945102A (en) | 1987-10-22 | 1988-09-21 | Heterocyclic derivatives and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component |
| KR1019880012405A KR960011379B1 (ko) | 1987-10-22 | 1988-09-24 | 복소환 유도체, 그의 제법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 방사선 감응제 및 항비루스제 |
| CA000578527A CA1329392C (en) | 1987-10-22 | 1988-09-27 | Imidazole and triazole derivatives and antiviral and radiosensitizing agents comprising same |
| DE8888116665T DE3868308D1 (de) | 1987-10-22 | 1988-10-07 | Heterozyklische derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende radiosensibilisierende agenzien und antivirale agenzien. |
| EP88116665A EP0312858B1 (en) | 1987-10-22 | 1988-10-07 | Heterocyclic derivatives, their preparation and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component |
| ES198888116665T ES2032514T3 (es) | 1987-10-22 | 1988-10-07 | Derivados heterociclicos, su preparacion, y agentes radiosensibilizantes y agentes antivirales que los comprenden como su componente activo. |
| US07/510,869 US5064849A (en) | 1987-10-22 | 1990-04-18 | Heterocyclic derivatives useful as radiosensitizing agents and antiviral agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62267485A JPH0819111B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01110675A JPH01110675A (ja) | 1989-04-27 |
| JPH0819111B2 true JPH0819111B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=17445505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62267485A Expired - Lifetime JPH0819111B2 (ja) | 1987-10-22 | 1987-10-22 | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4945102A (ja) |
| EP (1) | EP0312858B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0819111B2 (ja) |
| KR (1) | KR960011379B1 (ja) |
| CA (1) | CA1329392C (ja) |
| DE (1) | DE3868308D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032514T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10046022B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-08-14 | Toagosei Co. Ltd. | Synthetic peptide that increases radiosensitivity of tumor cells and use of same |
| US10981953B2 (en) | 2013-12-26 | 2021-04-20 | Toagosei Co, Ltd. | Method for promoting expression of calreticulin, and synthetic peptide for use in method for promoting expression of calreticulin |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5389613A (en) * | 1979-09-21 | 1995-02-14 | Roussel Uclaf | Method of treating prostate adenocarcinoma, prostate benign hypertrophia and endometriosis |
| JP2799368B2 (ja) * | 1990-01-10 | 1998-09-17 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗原虫剤 |
| JP2626727B2 (ja) * | 1990-01-26 | 1997-07-02 | ポーラ化成工業株式会社 | ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤 |
| WO1992019264A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-12 | University Of New Mexico | Biomodulators as universal imaging agents |
| JP3577079B2 (ja) * | 1992-12-18 | 2004-10-13 | ポーラ化成工業株式会社 | 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 |
| US5535785A (en) * | 1994-09-08 | 1996-07-16 | Nypro, Inc. | Luer-activated check valve |
| US6060604A (en) * | 1995-03-31 | 2000-05-09 | Florida State University | Pharmaceutical compounds comprising polyamines substituted with electron-affinic groups |
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US5929104A (en) * | 1997-04-02 | 1999-07-27 | Pola Chemical Industries, Inc. | Method for inducing apoptosis of cancer cell |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US6743925B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-06-01 | Pola Chemical Industries, Inc. | Nitroimidazole derivative and diagnostic imaging agent containing the same |
| ZA200507752B (en) * | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
| US20080132458A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-06-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents |
| CA2568952C (en) | 2004-06-18 | 2019-05-21 | Ambrx, Inc. | Novel antigen-binding polypeptides and their uses |
| ES2579235T3 (es) | 2005-06-29 | 2016-08-08 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Profármacos Alquilantes de Fosforamidato |
| US7875602B2 (en) * | 2005-10-21 | 2011-01-25 | Sutter West Bay Hospitals | Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents |
| ES2884044T3 (es) * | 2006-12-26 | 2021-12-10 | Immunogenesis Inc | Profármaco alquilante de fosforamidato para el tratamiento del cáncer |
| ATE549319T1 (de) | 2007-01-23 | 2012-03-15 | Pola Pharma Inc | Verfahren zur herstellung eines 2-nitroimidazol- derivats |
| CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
| US20090118031A1 (en) * | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Qualizza Gregory K | Shaft Structure with Configurable Bending Profile |
| CA3006759A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Regents Of The University Of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
| US11434301B2 (en) | 2016-11-11 | 2022-09-06 | The Regents Of The University Of California | Anti-CD46 antibodies and methods of use |
| IL297818A (en) | 2018-12-21 | 2023-01-01 | Avidity Biosciences Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and uses thereof |
| JP2023537798A (ja) | 2020-03-19 | 2023-09-06 | アビディティー バイオサイエンシーズ，インク． | 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーを処置するための組成物および方法 |
| WO2021195469A1 (en) | 2020-03-27 | 2021-09-30 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating muscle dystrophy |
| EP4192511A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Fortis Therapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof |
| AU2022345098A1 (en) | 2021-09-16 | 2024-04-04 | Avidity Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613604A (en) | 1985-07-31 | 1986-09-23 | Brown University Research Foundation | Hydroxymethyl derivatives of 5-benzylacyclouridine and 5-benzoyloxybenzylacyclouridine and their use as potentiators for 5-fluoro-2'-deoxyuridine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5614774A (en) * | 1979-07-17 | 1981-02-13 | Sanyo Electric Co Ltd | Transmission and recording system for facsimile picture signal |
| US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
| US4462992A (en) * | 1982-02-08 | 1984-07-31 | Research Corporation | Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof |
| JPS59139363A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Kayaku:Kk | ２−ニトロイミダゾ−ル誘導体およびその製造法 |
| EP0212558B1 (en) * | 1985-08-15 | 1991-12-04 | Asahi Denka Kogyo Kabushiki Kaisha | A radiation sensitizer |
| JPS63165373A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-07-08 | Yodogawa Seiyaku Kk | アサイクリツクヌクレオシドサイクリツクホスホラアミデ−トとその関連化合物 |
| JPS6360929A (ja) * | 1986-08-29 | 1988-03-17 | Yodogawa Seiyaku Kk | 抗腫瘍剤 |
-
1987
- 1987-10-22 JP JP62267485A patent/JPH0819111B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-21 US US07/247,376 patent/US4945102A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-24 KR KR1019880012405A patent/KR960011379B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-27 CA CA000578527A patent/CA1329392C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 ES ES198888116665T patent/ES2032514T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 DE DE8888116665T patent/DE3868308D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 EP EP88116665A patent/EP0312858B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-18 US US07/510,869 patent/US5064849A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613604A (en) | 1985-07-31 | 1986-09-23 | Brown University Research Foundation | Hydroxymethyl derivatives of 5-benzylacyclouridine and 5-benzoyloxybenzylacyclouridine and their use as potentiators for 5-fluoro-2'-deoxyuridine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10981953B2 (en) | 2013-12-26 | 2021-04-20 | Toagosei Co, Ltd. | Method for promoting expression of calreticulin, and synthetic peptide for use in method for promoting expression of calreticulin |
| US10046022B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-08-14 | Toagosei Co. Ltd. | Synthetic peptide that increases radiosensitivity of tumor cells and use of same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0312858B1 (en) | 1992-02-05 |
| US4945102A (en) | 1990-07-31 |
| KR960011379B1 (ko) | 1996-08-22 |
| ES2032514T3 (es) | 1993-02-16 |
| KR890006599A (ko) | 1989-06-14 |
| CA1329392C (en) | 1994-05-10 |
| JPH01110675A (ja) | 1989-04-27 |
| US5064849A (en) | 1991-11-12 |
| EP0312858A1 (en) | 1989-04-26 |
| DE3868308D1 (de) | 1992-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0819111B2 (ja) | ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤 | |
| JP2626727B2 (ja) | ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤 | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| EP0013960B1 (de) | Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH078851B2 (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| JPH0649697B2 (ja) | 放射線治療または化学療法に有用な化合物 | |
| SU1356960A3 (ru) | Способ получени производных пиридазина | |
| WO1998000389A1 (en) | 2-hydroxypropionic acid derivative and its manufacturing method | |
| US6013666A (en) | Oxirane carboxylic acid derivative and its manufacturing method | |
| JPS62228059A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 | |
| US4071630A (en) | 1-Substituted-amino-3-(4-furo[3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanols | |
| JPH0262544B2 (ja) | ||
| JP2003321459A (ja) | 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 | |
| JPH0259136B2 (ja) | ||
| CN111499623B (zh) | 一类非核苷抗肿瘤药物的噻唑酮脲衍生物及其药物用途 | |
| CN116478050B (zh) | 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| US20020198382A1 (en) | Oxiran carboxylic acids for the treatment of diabetes | |
| KR910000663B1 (ko) | 불소-함유 니트로이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 방사선 감작체 | |
| JP2627441B2 (ja) | １―アセトキシム―２―ニトロイミダゾール誘導体 | |
| EA010020B1 (ru) | Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее | |
| EP1242381A2 (fr) | Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses | |
| KR800001260B1 (ko) | 페닐 초산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| Morozowich et al. | Prostaglandin Prodrugs II: New Method for Synthesizing Prostaglandin C1-Aliphatic Esters | |
| SU1170968A3 (ru) | Способ получени 1-изопропиламино-3- @ 4-(2-метоксиэтил)-фенокси @ -2-пропанола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080228 Year of fee payment: 12 |