JPH0649697B2 - 放射線治療または化学療法に有用な化合物 - Google Patents
放射線治療または化学療法に有用な化合物Info
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- JPH0649697B2 JPH0649697B2 JP58094752A JP9475283A JPH0649697B2 JP H0649697 B2 JPH0649697 B2 JP H0649697B2 JP 58094752 A JP58094752 A JP 58094752A JP 9475283 A JP9475283 A JP 9475283A JP H0649697 B2 JPH0649697 B2 JP H0649697B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は放射線治療または化学療法による癌患者の治療
に有用な化合物、該化合物の製造方法、投与用処方およ
び患者の治療法に関する。
に有用な化合物、該化合物の製造方法、投与用処方およ
び患者の治療法に関する。
即ち、本発明は式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素またはアルキル（例えば、Ｃ1−Ｃ6
アルキル）基、Ｒ2−Ｒ5は水素、アルキル（例えば、Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、アリールまたはアラルキル基および
ｎは１または２を表わす］で表わされる化合物に関す
る。
アルキル）基、Ｒ2−Ｒ5は水素、アルキル（例えば、Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、アリールまたはアラルキル基および
ｎは１または２を表わす］で表わされる化合物に関す
る。
化合物Ｉにおいて、ニトロ基は典型的にはイミダゾール
環の２−位にあり、Ｒ1はこれがアルキル基、例えばメ
チル基の時は通常５−位に位置する。一般にはＲ2−Ｒ5
の少なくとも２つが水素であり、好ましくはＲ2−Ｒ5の
少なくとも１つがアルキル、例えばメチル、エチルまた
はイソプロピル基またはベンジル基である。基−ＮＯ2
が２−位にあり、Ｒ1が水素であり、ｎが１であって、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であるか、あるいはＲ2
およびＲ3がメチルを表わし、Ｒ4とＲ5が水素またはＲ2
とＲ4がメチルおよびＲ3とＲ5が水素を表わす化合物が
特に好ましい。
環の２−位にあり、Ｒ1はこれがアルキル基、例えばメ
チル基の時は通常５−位に位置する。一般にはＲ2−Ｒ5
の少なくとも２つが水素であり、好ましくはＲ2−Ｒ5の
少なくとも１つがアルキル、例えばメチル、エチルまた
はイソプロピル基またはベンジル基である。基−ＮＯ2
が２−位にあり、Ｒ1が水素であり、ｎが１であって、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であるか、あるいはＲ2
およびＲ3がメチルを表わし、Ｒ4とＲ5が水素またはＲ2
とＲ4がメチルおよびＲ3とＲ5が水素を表わす化合物が
特に好ましい。
本発明化合物は、放射線治療における照射に対する腫瘍
細胞の感性を増強すること、および化学療法剤による腫
瘍の損傷への相乗作用またはその増強に有用である。
細胞の感性を増強すること、および化学療法剤による腫
瘍の損傷への相乗作用またはその増強に有用である。
本発明において、化合物Ｉは、化合物IIを式IIIのアジ
リジンと、好ましくはアルコールのごとき極性溶剤中で
処理することにより製造してもよい。
リジンと、好ましくはアルコールのごとき極性溶剤中で
処理することにより製造してもよい。
化合物Ｉの製造のための本発明の技術的範囲に包含され
る別の方法においては、式IIの化合物を式IIIＡの化合
物： Ｈ2ＮＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5−Ｘ IIIＡ ［式中、Ｘはハロゲン、特に塩素または臭素を表わす］
とを、好ましくは酸受容体、例えばアルカリ金属水酸化
物の存在下に反応させる。
る別の方法においては、式IIの化合物を式IIIＡの化合
物： Ｈ2ＮＣＲ2Ｒ3ＣＲ4Ｒ5−Ｘ IIIＡ ［式中、Ｘはハロゲン、特に塩素または臭素を表わす］
とを、好ましくは酸受容体、例えばアルカリ金属水酸化
物の存在下に反応させる。
本発明の技術的範囲に包含される化合物Ｉの他の製造方
法は、化合物IV： ［式中、Ｙはハロゲン、特に臭素または塩素を表わす］
を式IIIのアジリジンと、好ましくは酸受容体、例えば
アルカリ金属水酸化物の存在下に反応させる。
法は、化合物IV： ［式中、Ｙはハロゲン、特に臭素または塩素を表わす］
を式IIIのアジリジンと、好ましくは酸受容体、例えば
アルカリ金属水酸化物の存在下に反応させる。
本発明に包含される化合物Ｉの別の製造法は化合物Ｖ： を式VI： の化合物と、好ましくは中性または塩基性条件下で反応
させる。
させる。
本発明に包含される化合物Ｉの別の製造方法は、式VI
I： ［式中、Ｚはハロゲン、典型的な臭素または塩素を表わ
す］の化合物を塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処
理することにより環化させる。
I： ［式中、Ｚはハロゲン、典型的な臭素または塩素を表わ
す］の化合物を塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処
理することにより環化させる。
上記いずれの方法も極性溶剤、例えばアルコール中で行
なうのが一般的である。
なうのが一般的である。
ｎが２の時、化合物Ｉは式VIII： で表わされる化合物を式IIIのアジリジンと、適当には
メタノールのごとき極性溶剤中で反応させることにより
調製してもよい。
メタノールのごとき極性溶剤中で反応させることにより
調製してもよい。
式VIIIの中間体もまた本発明の一部である。
化合物Ｉは、これを生理学的に許容し得るキャリヤーま
たは希釈剤に加えて、これを使用するための処理に適し
た方法で調剤してもよい。この化合物はタブレットまた
はカプセルのごとき投与形態、例えば英国特許出願第２
００３１５４Ａ号の実施例４に記載されているごとき、
１ないしそれ以上の公知の調剤成分を含むカプセル中に
入れてもよい。この化合物はまた、生理塩溶液等に加え
て静脈内投与用に調剤してもよい。
たは希釈剤に加えて、これを使用するための処理に適し
た方法で調剤してもよい。この化合物はタブレットまた
はカプセルのごとき投与形態、例えば英国特許出願第２
００３１５４Ａ号の実施例４に記載されているごとき、
１ないしそれ以上の公知の調剤成分を含むカプセル中に
入れてもよい。この化合物はまた、生理塩溶液等に加え
て静脈内投与用に調剤してもよい。
本発明の別の態様によれば、放射線治療効果の増強のた
めの放射線増感剤として使用する時は、化合物Ｉは癌の
放射線照射に先立って、放射線感受性癌患者に投与され
る。
めの放射線増感剤として使用する時は、化合物Ｉは癌の
放射線照射に先立って、放射線感受性癌患者に投与され
る。
しかしながら化合物Ｉは、本発明の別の態様では、局部
的な、あるいは移転した癌を有する患者に化合物Ｉを投
与することによって、化学療法剤の化学作用の増強のた
めに使用される。化合物Ｉの投与は一般には化学療法
剤、例えばメルファラン、シクロホスファミド、５−フ
ルオロウラシルまたはＣＣＮＵ（１−（２−クロロ−エ
チル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア）等
の化学療法剤の投与と同時に、あるいはそれに先立って
行なわれる。
的な、あるいは移転した癌を有する患者に化合物Ｉを投
与することによって、化学療法剤の化学作用の増強のた
めに使用される。化合物Ｉの投与は一般には化学療法
剤、例えばメルファラン、シクロホスファミド、５−フ
ルオロウラシルまたはＣＣＮＵ（１−（２−クロロ−エ
チル）−３−シクロヘキシル−１−ニトロソウレア）等
の化学療法剤の投与と同時に、あるいはそれに先立って
行なわれる。
本発明を以下の実施例によって説明する： 実施例１ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（１−ア
ジリジノ）−２−プロパノール ビーマンによって記載された方法（Beaman Ａ．Ｇ．，
Ｔａｕｔｚ Ｗ．およびDuschinsky Ｒ．，１９６７；
Studies in the Nitroimidazole Series,Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 第５２０−第５３０頁）に
よって調製された、１−（２，３−エポキシプロピル）
−２−ニトロイミダゾール（５．１０ｇ，０．０３mo
l）およびアジリジン（２．６０ｇ、０．０６mol）混合
物のメタノール（７０ｍ）溶液を、還流下で１時間加
熱する。反応混合物を脱色炭で処理し、５分間還流させ
て濾過する。溶剤を減圧下に除去し、黄色残渣を得る。
これを少量のエタノールに溶かし、結晶化すると、１−
（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（１−アジリ
ジノ）−２−プロパノール（３．５７ｇ、５６％、ｍ．
ｐ．１１９−１２１℃）の黄色結晶固体が得られる。再
結晶すると生成物は分解する。
ジリジノ）−２−プロパノール ビーマンによって記載された方法（Beaman Ａ．Ｇ．，
Ｔａｕｔｚ Ｗ．およびDuschinsky Ｒ．，１９６７；
Studies in the Nitroimidazole Series,Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 第５２０−第５３０頁）に
よって調製された、１−（２，３−エポキシプロピル）
−２−ニトロイミダゾール（５．１０ｇ，０．０３mo
l）およびアジリジン（２．６０ｇ、０．０６mol）混合
物のメタノール（７０ｍ）溶液を、還流下で１時間加
熱する。反応混合物を脱色炭で処理し、５分間還流させ
て濾過する。溶剤を減圧下に除去し、黄色残渣を得る。
これを少量のエタノールに溶かし、結晶化すると、１−
（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（１−アジリ
ジノ）−２−プロパノール（３．５７ｇ、５６％、ｍ．
ｐ．１１９−１２１℃）の黄色結晶固体が得られる。再
結晶すると生成物は分解する。
実施例２および３ 以下の実施例では、ＷＨＴマウス（ＭＴ腫瘍を皮下接種
した）に実施例１の化合物を、放射線治療前に、あるい
はメルファラン化学療法剤で処理する前に腹腔内に投与
した。薬を投与する処理前の時間は、最大の増強作用が
達成されるようにする。増強作用は、化合物の放射線治
療増感および化学療法増感剤としての効果を調べる一般
的な方法に基づいて調べた。ＭＴ腫瘍を移植したＷＨＴ
マウスに、放射線照射あるいはメルファラン投与を行っ
た後、腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍細胞の細胞懸濁液
を調製してプレートに撒き、細胞の生存率を調べた。放
射線照射量およびメルファラン投与量に対して対数目盛
りで細胞の生存率をプロットしたグラフを作製した。上
記増感剤を投与しない群の生存率のグラフと比較して、
これを１として各増感剤による増強比を計算した。増強
比が大きいほど増感剤としての作用が大きいことを示
す。放射線治療および化学療法剤治療の結果を表−１お
よび２にそれぞれ示す。また比較例として、ミスオニダ
ゾール（ＭＩＳＯ）と化合物Ｒ0−０３−８７９９（２
−ニトロ−α−（ピペリジノ）−メチル−１−イミダゾ
ール−エタノール、以下の構造を有する： を用いた結果を同時に示す。後者の化合物での処理から
得られた結果に対する星印は、それらの場合に処置した
腫瘍が筋肉内であることを示す。
した）に実施例１の化合物を、放射線治療前に、あるい
はメルファラン化学療法剤で処理する前に腹腔内に投与
した。薬を投与する処理前の時間は、最大の増強作用が
達成されるようにする。増強作用は、化合物の放射線治
療増感および化学療法増感剤としての効果を調べる一般
的な方法に基づいて調べた。ＭＴ腫瘍を移植したＷＨＴ
マウスに、放射線照射あるいはメルファラン投与を行っ
た後、腫瘍を摘出した。摘出した腫瘍細胞の細胞懸濁液
を調製してプレートに撒き、細胞の生存率を調べた。放
射線照射量およびメルファラン投与量に対して対数目盛
りで細胞の生存率をプロットしたグラフを作製した。上
記増感剤を投与しない群の生存率のグラフと比較して、
これを１として各増感剤による増強比を計算した。増強
比が大きいほど増感剤としての作用が大きいことを示
す。放射線治療および化学療法剤治療の結果を表−１お
よび２にそれぞれ示す。また比較例として、ミスオニダ
ゾール（ＭＩＳＯ）と化合物Ｒ0−０３−８７９９（２
−ニトロ−α−（ピペリジノ）−メチル−１−イミダゾ
ール−エタノール、以下の構造を有する： を用いた結果を同時に示す。後者の化合物での処理から
得られた結果に対する星印は、それらの場合に処置した
腫瘍が筋肉内であることを示す。
実施例４ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−メ
チル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１と同様の方法で、２−メチルアジリジンと１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルとを反応し、エタノール−エーテルから結晶化し、１
−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−メチ
ル−１−アジリジノ）−２−プロパノールの淡黄色結晶
固体（３．０６ｇ、４５％、ｍ．ｐ．１０９−１１１
℃）を得た。
チル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１と同様の方法で、２−メチルアジリジンと１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルとを反応し、エタノール−エーテルから結晶化し、１
−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−メチ
ル−１−アジリジノ）−２−プロパノールの淡黄色結晶
固体（３．０６ｇ、４５％、ｍ．ｐ．１０９−１１１
℃）を得た。
実施例５ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−エ
チル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載した方法と同様にして、２−エチルアジ
リジンと１−（２，３−エポキシプロピル）−２−ニト
ロイミダゾールを反応させ、エタノール−エーテルから
−７０℃で結晶化し、１−（２−ニトロ−１−イミダゾ
リル）−３−（２−エチル−１−アジリジノ）−２−プ
ロパノールの淡黄色結晶固体を得た。これは室温で黄色
粘稠油に変化した。収率６５％。
チル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載した方法と同様にして、２−エチルアジ
リジンと１−（２，３−エポキシプロピル）−２−ニト
ロイミダゾールを反応させ、エタノール−エーテルから
−７０℃で結晶化し、１−（２−ニトロ−１−イミダゾ
リル）−３−（２−エチル−１−アジリジノ）−２−プ
ロパノールの淡黄色結晶固体を得た。これは室温で黄色
粘稠油に変化した。収率６５％。
実施例６ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−ベ
ンジル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載したのと同様の方法により（但し、試剤
を当モル量使用）、２−ベンジルアジリジンと１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルを反応させ、吸着剤としてシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーにかけ、１−（２−ニトロ−１−イ
ミダゾリル）−３−（２−ベンジル−１−アジリジノ）
−２−プロパノールの淡黄色ガム状物質を得た。収率７
２％。
ンジル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載したのと同様の方法により（但し、試剤
を当モル量使用）、２−ベンジルアジリジンと１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルを反応させ、吸着剤としてシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーにかけ、１−（２−ニトロ−１−イ
ミダゾリル）−３−（２−ベンジル−１−アジリジノ）
−２−プロパノールの淡黄色ガム状物質を得た。収率７
２％。
実施例７ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２，２
−ジメチル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載の方法と同様にして、２，２−ジメチル
アジリジンと１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールとを反応させ、エタノール−エーテ
ルから結晶化することにより、１−（２−ニトロ−１−
イミダゾリル）−３−（２，２−ジメチル−１−アジリ
ジノ）−２−プロパノールの淡黄色結晶固体を得た。融
点１０１−１０３℃、収率７８％。
−ジメチル−１−アジリジノ）−２−プロパノール 実施例１に記載の方法と同様にして、２，２−ジメチル
アジリジンと１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールとを反応させ、エタノール−エーテ
ルから結晶化することにより、１−（２−ニトロ−１−
イミダゾリル）−３−（２，２−ジメチル−１−アジリ
ジノ）−２−プロパノールの淡黄色結晶固体を得た。融
点１０１−１０３℃、収率７８％。
実施例８ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−フ
ェニル−１−アジリジノ）−２−プロパノール この化合物は１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールと２−フェニルアジリジン（Ｋ．Ic
himuraおよびＭ．Ohta,Bull.Chem.Soc.Japan,４３
（５）１４４３−５０（１９７０））とをメタノール中
で反応させ、次いで実施例１に記載の方法を行なうこと
によって調製することができる。
ェニル−１−アジリジノ）−２−プロパノール この化合物は１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールと２−フェニルアジリジン（Ｋ．Ic
himuraおよびＭ．Ohta,Bull.Chem.Soc.Japan,４３
（５）１４４３−５０（１９７０））とをメタノール中
で反応させ、次いで実施例１に記載の方法を行なうこと
によって調製することができる。
実施例９ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−イ
ソプロピル−１−アジリジノ）−２−プロパノール この化合物は１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールと２−イソプロピルアジリジン
（Ｋ．Ichimura,Bull.Chem.Soc.Japan４３ １４４３−
５０（１９７０））とをメタノール中で反応させ、実施
例１に記載の方法と同様にして調製することができる。
ソプロピル−１−アジリジノ）−２−プロパノール この化合物は１−（２，３−エポキシプロピル）−２−
ニトロイミダゾールと２−イソプロピルアジリジン
（Ｋ．Ichimura,Bull.Chem.Soc.Japan４３ １４４３−
５０（１９７０））とをメタノール中で反応させ、実施
例１に記載の方法と同様にして調製することができる。
実施例１０ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−４−（１−ア
ジリジノまたは置換アジリジノ）−２，３−ブタン−ジ
オール（Ｉ，Ｒ1＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈまたはア
ルキル、アリール、アラルキル） （ａ）１−（２−ニトロ−イミダゾリル）−２−ヒドロ
キシ−３，４−エポキシブタン アゾマイシン、１，３−ブタジエンモノオキシドおよび
無水炭酸カリウムをエタノール中で５時間還流して得ら
れる３−（２−ニトロ−イミダゾリル）−２−ヒドロキ
シ−１−ブテン（１１．８３ｇ、ｍ．ｐ．９０−９２
℃）をジクロロエタン中でｍ−クロロパーベンゾイック
アシドと共に３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−５−
メチルフェニルサルファイドの存在下に一晩攪拌し、こ
の反応混合物をさらに攪拌後１時間還流させる。この混
合物を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水相をクロロ
ホルムで抽出する。このジクロロエタンとクロロホルム
を含む抽出物を濃縮して少量にし、生成物をカラムクロ
マトグラフィー（固定相：シリカゲル、溶出液：クロロ
ホルム（９０％）／エタノール（１０％）混合液）で精
製する。生成物をエタノールから溶出させるとｍ．ｐ．
１３４−１３６℃（分解）の淡黄色の固体３３％が得ら
れた。
ジリジノまたは置換アジリジノ）−２，３−ブタン−ジ
オール（Ｉ，Ｒ1＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈまたはア
ルキル、アリール、アラルキル） （ａ）１−（２−ニトロ−イミダゾリル）−２−ヒドロ
キシ−３，４−エポキシブタン アゾマイシン、１，３−ブタジエンモノオキシドおよび
無水炭酸カリウムをエタノール中で５時間還流して得ら
れる３−（２−ニトロ−イミダゾリル）−２−ヒドロキ
シ−１−ブテン（１１．８３ｇ、ｍ．ｐ．９０−９２
℃）をジクロロエタン中でｍ−クロロパーベンゾイック
アシドと共に３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−５−
メチルフェニルサルファイドの存在下に一晩攪拌し、こ
の反応混合物をさらに攪拌後１時間還流させる。この混
合物を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、水相をクロロ
ホルムで抽出する。このジクロロエタンとクロロホルム
を含む抽出物を濃縮して少量にし、生成物をカラムクロ
マトグラフィー（固定相：シリカゲル、溶出液：クロロ
ホルム（９０％）／エタノール（１０％）混合液）で精
製する。生成物をエタノールから溶出させるとｍ．ｐ．
１３４−１３６℃（分解）の淡黄色の固体３３％が得ら
れた。
（ｂ）（ａ）からの化合物を式IIIのアジリジンとメタ
ノール中で反応させると、所望の式Ｉの化合物が得られ
る。
ノール中で反応させると、所望の式Ｉの化合物が得られ
る。
実施例１１ １−（２−メチル−５−ニトロ−イミダゾリル）−３−
（１−アジリジノまたは置換アジリジノ）−２−プロパ
ノール（Ｉ、Ｒ1＝ＣＨ3、ｎ＝１、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈ、アル
キル、アリールまたはアラルキル） １−（２，３−エポキシプロピル）−２−メチル５−ニ
トロイミダゾール（Ｍ．HofferおよびＥ．Grunberg，
Ｊ．Med.Chem．１７，１０１９（１９７４））を式III
のアジリジンとメタノール中で反応させると、所望の化
合物式Ｉを得られる。
（１−アジリジノまたは置換アジリジノ）−２−プロパ
ノール（Ｉ、Ｒ1＝ＣＨ3、ｎ＝１、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈ、アル
キル、アリールまたはアラルキル） １−（２，３−エポキシプロピル）−２−メチル５−ニ
トロイミダゾール（Ｍ．HofferおよびＥ．Grunberg，
Ｊ．Med.Chem．１７，１０１９（１９７４））を式III
のアジリジンとメタノール中で反応させると、所望の化
合物式Ｉを得られる。
実施例１２ １−（２−メチル−４−ニトロ−１−イミダゾリル）−
３−（１−アジリジノまたは置換アジリジノ）−２−プ
ロパノール（Ｉ，Ｒ1＝ＣＨ3、ｎ＝１、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈ、
アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール） １−（２，３−エポキシプロピル）−２−メチル−４−
ニトロイミダゾール（Ｊ．Suwinski，Ｅ．Suwinska．
Ｊ．Watras（１９７４）およびＭ．Widel,Acta Pol.Pha
rm．，１５（５）、５２９（１９７５））を用い、実施
例１１の方法を繰り返すと、所望の化合物式Ｉが得られ
る。
３−（１−アジリジノまたは置換アジリジノ）−２−プ
ロパノール（Ｉ，Ｒ1＝ＣＨ3、ｎ＝１、Ｒ2−Ｒ5＝Ｈ、
アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール） １−（２，３−エポキシプロピル）−２−メチル−４−
ニトロイミダゾール（Ｊ．Suwinski，Ｅ．Suwinska．
Ｊ．Watras（１９７４）およびＭ．Widel,Acta Pol.Pha
rm．，１５（５）、５２９（１９７５））を用い、実施
例１１の方法を繰り返すと、所望の化合物式Ｉが得られ
る。
実施例１３および１４ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２，３
−ジメチル−１−アジリジノ）−２−プロパノール（メ
ソおよびdl体） ２，３−ジメチルアジリジンのメソおよびdl体混合物
（Ｊ．Amer.Chem Soc．第７４巻、第９４４頁（１９５
２）に記載のディッキーの方法によって調製）を１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルとを実施例１に記載と同様の方法によって調製し、１
−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２，３−
ジメチル−１−アジリジノ）−２−（プロパノールのメ
ソおよびdl体混合物を得た（この異性体はアジリジニル
残基中に２つのカイラル中心が存在することを示してい
る）。メソおよびdl体はシリカゲルを固定相とし、ジエ
チルエーテル（９５％）とエタノール（５％）を溶出液
（eluant）を用いたカラムクロマトグラフィーによって
分離した。メソ体は融点８４−５℃、dl体はワックス状
固体として単離される。
−ジメチル−１−アジリジノ）−２−プロパノール（メ
ソおよびdl体） ２，３−ジメチルアジリジンのメソおよびdl体混合物
（Ｊ．Amer.Chem Soc．第７４巻、第９４４頁（１９５
２）に記載のディッキーの方法によって調製）を１−
（２，３−エポキシプロピル）−２−ニトロイミダゾー
ルとを実施例１に記載と同様の方法によって調製し、１
−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２，３−
ジメチル−１−アジリジノ）−２−（プロパノールのメ
ソおよびdl体混合物を得た（この異性体はアジリジニル
残基中に２つのカイラル中心が存在することを示してい
る）。メソおよびdl体はシリカゲルを固定相とし、ジエ
チルエーテル（９５％）とエタノール（５％）を溶出液
（eluant）を用いたカラムクロマトグラフィーによって
分離した。メソ体は融点８４−５℃、dl体はワックス状
固体として単離される。
上記実施例に記載された化合物の感作および毒性データ
ーを表−２に示す。
ーを表−２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イアン・ジエイムズ・ストラツトフオ−ド イギリス国イングランド・サリ−・ア− ル・エイチ８ ９エヌ・エクス・オクステ イツド・ブロ−ドハム・グリ−ン・ギブ ス・ブルツク・レイン・ケイパ−ン・ウエ イ・コテイジズ１番 (72)発明者 デビツド・ギブソン イギリス国イングランド・ロンドン・エ ス・イ−25サウス・ノ−ウツド・フア−ン リイ・ロ−ド37エイ番
Claims (13)
- 【請求項１】式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素またはアルキル基、Ｒ2−Ｒ5は水
素、アルキル、アリール、またはアラルキル基、および
ｎは１または２を表わす］で示される化合物。 - 【請求項２】ニトロ基がイミダゾール環の２−位にある
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つがＣ1−Ｃ6アル
キル基またはベンジル基である第１項または第２項記載
の化合物。 - 【請求項４】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の ２つがＣ1−
Ｃ6アルキル基である前項いずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】ｎが１である前項いずれかに記載の化合
物。 - 【請求項６】Ｒ1が水素である前項いずれかに記載の化
合物。 - 【請求項７】Ｒ1が水素で、ニトロ基がイミダゾール環
の２−位にあり、ｎが１で、Ｒ2−Ｒ5の少なくとも１つ
がＣ1−Ｃ6アルキル基である前項いずれかに記載の化合
物。 - 【請求項８】１−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−
３−（２−メチル−１−アジリジノ）−２−プロパノー
ル、１−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２
−エチル−１−アジリジノ）−２−プロパノール、１−
（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−ベンジ
ル−１−アジリジノ）−２−プロパノール、１−（２−
ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−フェニル−１
−アジリジノ）−２−プロパノール、１−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−４−（１−アジリジノ）−2,3
−ブタン−ジオール、１−（２−メチル−５−ニトロ−
１−イミダゾリル）−３−（１−アジリジノ）−２−プ
ロパノールまたは１−（２−メチル−４−ニトロ−１−
イミダゾリル）−３−（１−アジリジノ）−２−プロパ
ノールである第１項記載の化合物。 - 【請求項９】１−（２−ニトロ−１−イミダゾリル）−
３−（１−アジリジノ）−２−プロパノール、１−（２
−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（２−イソプロピ
ル−１−アジリジノ）−２−プロパノール、１−（２−
ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（2,3−ジメチル−
１−アジリジノ）−２−プロパノール、または１−（２
−ニトロ−１−イミダゾリル）−３−（2,2−ジメチル
−１−アジリジノ）−２−プロパノールである第１項記
載の化合物。 - 【請求項１０】式II： ［式中Ｒ1は水素またはアルキル基、ｎは１または２を
表わす］で示される化合物を式III： ［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、アルキル、アリ
ールまたはアラルキル基を表わす、ｎは前記と同意義］
で示されるアジリジンと反応させることを特徴とする式
Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素またはアルキル基、Ｒ2−Ｒ5は水
素、アルキル、アリールまたはアラルキル基、およびｎ
は１または２を表わす］で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１１】生理学的に許容し得るキャリヤーまたは
希釈剤と式Ｉ： ［式中、Ｒ1は水素またはアルキル基、Ｒ2−Ｒ5は水
素、アルキル、アリールまたはアラルキル基、およびｎ
は１または２を表わす］で示される化合物を癌の放射線
療法または化学療法における増感剤として含む製剤。 - 【請求項１２】キャリヤーまたは希釈剤が生理塩液であ
る第１１項記載の製剤。 - 【請求項１３】投与型である第１１項記載の製剤。
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| GB8215545 | 1982-05-27 | ||
| GB8215545 | 1982-05-27 | ||
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| GB8231107 | 1982-11-01 |
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|---|---|
| JPS58225086A JPS58225086A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH0649697B2 true JPH0649697B2 (ja) | 1994-06-29 |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0649697B2 (ja) |
| AT (1) | ATE23041T1 (ja) |
| AU (1) | AU567338B2 (ja) |
| DE (1) | DE3367092D1 (ja) |
| GB (1) | GB2123816B (ja) |
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| CA1329206C (en) * | 1987-06-10 | 1994-05-03 | Tsutomu Kagiya | Fluorine-containing nitroazole derivatives and radiosensitizer comprising the same |
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- 1983-05-27 JP JP58094752A patent/JPH0649697B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-27 AT AT83303063T patent/ATE23041T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-27 GB GB08314696A patent/GB2123816B/en not_active Expired
- 1983-05-27 EP EP83303063A patent/EP0095906B1/en not_active Expired
- 1983-05-27 DE DE8383303063T patent/DE3367092D1/de not_active Expired
- 1983-05-27 US US06/498,827 patent/US4631289A/en not_active Expired - Lifetime
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1984
- 1984-04-17 AU AU27029/84A patent/AU567338B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-10-28 US US06/792,155 patent/US4596817A/en not_active Expired - Lifetime
-
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- 1986-11-10 US US06/929,095 patent/US4757148A/en not_active Expired - Fee Related
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