JPS58225086A - 放射線治療または化学療法に有用な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射線治療または化学療法にょる癌患者の治療
に有用な化合物、該化合物の製造方法、投与用処方およ
び患者の治療法に関づ−る。

即ら、本発明は式■： ［式中、Ｒ１は水素またはアルキル（例えば、Ｃｌ−Ｃ
６アルキル）雉、Ｒ２−Ｒ５は水素、アルキル（例えば
、Ｃｌ−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル １または２を表わす］で表わされる化合物に関づ　　　
　“′（る。

化合物■において、二１ーロ塁は典型的にはイミタゾー
ルｊ謂の２−（）ンにあり、ＲＩはこれがアルキル基、
例えばメチル基の時は通常５−位に位置（る。一般には
Ｒ２−Ｒ５の少なくとも２つが水素ぐあり、好ましくは
Ｒ２−Ｒ５の少なくとも１つかアル：）ル、例えばメチ
ル、エチルまたはインプ［１ビル基またｔよベンジル基
である。基−ＮＯ２が２−位にあり、Ｒ１が水素であり
、１１が１であっ’Ｃ　、ｌ’＜２、Ｒ：＋　、Ｒ４お
Ｊ：　（Ｆ　Ｒ　５が水素であるが、あるいは１で２８
よび１＜３がメチルを表わし、Ｒ４と１（５が水素また
ｔま１＜２とＲ４がメチルおよび１＜３ど１＜５が水素
を表わり化合物が特に好ましい。

本発明化合物は、放射線治療にａ５ける照射に対リ−る
ｌ！瘍細胞の感１１［を増強すること、および化学療法
剤による腫瘍の損傷への相乗作用またはその増強に有用
である。

本発明において、化合物■は、化合物■を式■のアジリ
ジンど、好ましくはアルコールのごとき極性溶剤中で処
理することにより製造してもよい。

５ 化合物１の製造のための本発明の技杯ｊ的範囲に包含さ
れる別の方法にａ′３いては、式■の化合物を式１［［
Ａの化合物： Ｒ２　ＮＣＲ２　Ｒａ　ＣＲ４　Ｒ５　−　Ｘ　　　　
ｎｌＡ１式中、Ｘはハロゲン、特に塩素または臭素を表
わＶ］とを、好ましくは酸受容体、例えばアルカリ金属
水酸化物の存在下に反応ざｌる。

本発明の技術的範囲に包含される化合物１の他の製造方
法は、化合物Ｉｖ： ＮＯ２ １式中、Ｙはハ［１ゲン、特に臭素または塩素を表わす
１を式ＩＩＩのアジリジンと、好ましくは酸受容体、例
えばアルカリ金属水酸化物の存在下に反応させる。

本発明に包含される化合物Ｉの別の製造法は化合物■： ０２ の化合物と、好ましくは中性または塩基性条件下で反応
さ”ｌる。

本発明に包含される化合物１の別の製造方法は、式■■
： Ｏ２ ［式中、Ｚはハロゲン、独型的には臭素または塩素を表
わす］の化合物を塩基、典型的にはアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処
理することににり環化させる。

上記いずれの方法も極性溶剤、例えばアル：ＴＩ　−ル
中で行なうのが一般的である。

ｎが２の時、化合物１は式■： １ で表わされる化合物を弐■のアジリジンと、適当にはメ
タノールのごとき極性溶剤中ぐ反応さＵることにＪ、り
調製しＣもよい。

式■の中間体すまた本発明の一部である。

化合物ｌは、これを生仲学的に許容し得るキャリヤーよ
ｌζは希釈剤に加えて、これを使用するための処理に適
しｌ（方法で調剤してもよい。この化合物はタブレット
またはカプセルのごとき投与形態、例えば英国持具１出
願第２００３１５４Ａ号の実施例４に記載されているご
とき、１ないしそれ以下の公知の調剤成分を含むカプセ
ル中に入れてもＪ、い。この化合物はまた、生理塩溶液
等に加えＣ静脈内投与用に調剤してもよい。

本発明の別の態様によれば、放射線感作試薬として使用
りる［、￥は、化合物■は癌の放射線照射に先＼“１つ
て、放射線感受性癌患者に投すされる。

しかしｈがら化合物Ｉは、本発明の別の態様では、局部
的な、あるい（ま移転した癌を有する患者に化合物１を
投！ｊすることににつて、化学療法剤の化学作用の増強
のために使用される。化合物Ｉの投シフは一般には化学
療法剤、例えばメルフアラン、シフ［１小スノｊｌミド
、５＝フルＡロウラシルまたはＣＣＮＬＪ　（１−（２
−りｒｌ　ＩＩ　−］チル）−３−シクロへキシル−１
−二］・［１ソウレア）等の化学療法剤の投〜ど同時に
、あるいはイれに先立って行なわれる。

本発明を以下の実施例にに・〕−（説明りる：実施例１ ピーマンによって記載された方法（＋３　ｅａＩｌｌａ
ｎ　ＡＧ、　、　Ｔａｕｔｚ　　Ｗ、およびＤｕｓｃｈ
ｉｎｓｋｙ　　Ｒｏ。

１９６７：５ｔｕｄｉｅｓ　　ｉｎ　　Ｌｌｉｅ　　Ｎ
ｉｔｒｏｉｍ−ｉｄａｚｏｌｅ　　５ｅｒｉｅｓ　、　
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　　Ａ９ｅｎｔｓａｎｄ　
　Ｃ；　ｈａｍｏｔｈｅｒａｐｙ　　第５２０−第５３
０頁）によって調製された、１−　（２，３−ｘボキシ
プロピル）−２−ニド［ｌイミダゾール（５，１０ｏ。

０、０３ｍｏｌ　）およびアジリジン（２，６０（１，
０−’０６ｍｏｌ　）　混合物１７１）メ’ｌ　／　　
／Ｌ／　（７０ｙｙＡ）　ｆｄ液を、還流下で１ＦＰｔ
間加熱りる。反応混合物を肌色病で処理し、５分間速流
させて濾過する。浴剤を減圧下に除去し、黄色残漬を得
る。Ｊれを少酎のＩ−タノールに溶かし、結晶化ゴると
−、１−（２−”−１−ｒ：＋　−１−イミダゾリル）
−３−（１−アジリジノ）　−２−１〔−ｔパノール（
３，５７（］　、５６９６、ｍ、Ｄ、１１９−１２１℃
）の黄色結晶固体が得られる、１再結晶り−ると生成物
は分解覆る。

′ＬＭＬ！！ｉ２および３ 以下の実施例では、ＷＨ−「マウス（ＭＴ肺腫瘍皮ト接
秤した〉に実施例１の化合物を、ｈり銅線治療前に、あ
るいはメルフアラン化学療法剤で処理する前に腹腔内に
投与した。薬を投与する処置前の１１Ｎ間Ｇ、Ｌ　、最
大の増強作用が達成されるようにづる。／ｌり射線治療
おＪ、び化学療法剤治療の結果を表−１および２にそれ
ぞれ示ず。また比較例として、ミスＡニダソール（ＭＩ
ＳＯ）と化合物Ｒｏ−０３−８７９９を用いた結果を同
詩に示ず。後者の化合物（・の処理から１υられた結果
に対する星印は、それらの場合に処置した腫瘍が筋肉内
であることを−示　リ　。

４二」− Ｍ　Ｉ　Ｓ　Ｏｆｌ　７９９　　化合物Ｉ投与量　　　
　　　３．８　　３．８　　３．８ｍｍｏｌｅｓ／ｋ（
］ 増強比　　　　　　１．３　　１．３　　１．７実施例
３ 化学療法感作（メルフアラン） Ｍ　Ｉ　Ｓ　ＯＳ　７９９　　化合物１投与量　　　　
　０．７２　０．７２　　−ｍｍｏｌｅｓ／　ｋｇ 増強比　　　　　１．７※　２．２※　　−投与間　　
　　　　　　　　０．７２　０．０８ｍｍｏｌｅｓ／　
ｋｇ 増強比　　　　　　　　　　１．９　　３．０実施例４ 一ル 実施例１ど同様の方法で、２−メチルアジリジンと１−
（２，３−エポキシプロビル）−２−二ｌ−１１イミタ
ゾールとを反応し、エタノール−Ｘ　−チルから結晶化
し、１−（２−二ｌ−０−１−イミタゾリル）　３〜（
２−メチル−１−アジリジン）−２−プロパツールの淡
黄色結晶固体（３，０６（Ｊ　、／ｌ　５）％、１１１
．ｌ］、１０９−１１１℃）を得た。

実施例５ １配 実施例１に記載した方法と同様にして、２−］−チルア
ジリジンと１−　（２，３−エポキシプロビル）−２−
二１〜［１イミダゾールを反応させ、ＪタノールーＬ−
チルから一７０℃で結晶化し、１〜（２−二１〜「Ｊ−
１−イミダゾリル）−３−（２−エチル−１−７ジリジ
ノ）−２−プロパツールの淡黄色結晶固体を冑だ。これ
ｌ、ｉ至淘で黄色粘稠ｈ１１に険化した。収率６５％。

実施例６ ｌ−（２−二ｌ−ＣＩ　−ｉ−イミダゾリル）−３−ノ
ール 実施例１に記載したのとｆａｉ１様の方法にＪ、す（（
ｔｉし、試剤を当モルｍ　（Ｅ用）、２−ペンシル）ノ
ジリジンと１−　（２，３−■ボ４シゾＬ１ピル）−２
−二トロイミダゾールを反応ざＵ、吸着剤どしてシリカ
ゲルを用いたカラムク１」マ（・グラノィーにか＊ｊ１
１−　（２−二］〜ロー１−イミダゾリル）−３（２−
ベンジル−１−アジリジノ）　−２−ブ１１パノールの
淡黄色ガム状物質を得た。収４４７２％０実施例７ ０パノール 実施例１に記載の方法と同様にしで、２，２−ジメチル
アジリジンと１−（２，３，ｔボギシプｎピル）−２−
ニトロイミダゾールとを反応さＵ、■タノールーエーテ
ルから結晶化することにより、１−（２−ニトロ−１−
イミダゾリル）−３−（２，２ジメチル　１−アジリジ
ン）−２−プ１１パノールの淡黄（た結晶固体を得た。

融点１０１１０３°（］、収率７８％。

実施例Ｅ３ ノール この化合物は’ｌ（２，３−エボキシプ［１ビル）−２
−１・［ｌｒミダゾールと２−フェニルアジリシ）　（
１（、ｌ　Ｃ１１ｉｌｌｌｔｌｒａおよびＭ、　０ｈｔ
ａ　、　Ｂｕｌｌ　。

（：ｈｅｍ　　、　　ＳｏＣ，Ｊａｐａｎ、　　４３　
　（５）　　１４４３−５０　（’＋　９７０　＞　）
とをメタノール中で反応さけ、次い゛（゛実施例１に記
載の方法を行なうことにＪｚつ（調製Ｊることかできる
。

実施例粗 １１パノール この化合物は’ｌ（２，３−］ポキシブロビル）−２ニ
ド［１イミダゾールと２〜イソプロピルアジリジン（Ｋ
　、Ｉ　ｃｈｉｍｕｒａ　、　１３ｕｌｌ　、　Ｃｈｅ
ｍ　。

Ｓ　ＱＣ，Ｊ　ａｐａｎ　　Ｊメ３　　１４４３−５０
（１９７０））とをメタノール中で反応させ、実施例１
に記載の方法と同様にして調製づることがて゛さる。

（ａ）１−（２−ニド［ｌ−イミダゾリル）−２−ヒド
ロキシ−３，４−ｒボキシｊタンアゾマイシン、１．３
−エタン−［ン七）Ａキシドおよび無水炭酸カリウムを
１タノール中【パｂ時間還流して得られる３−（２−二
１−１１−イミダゾリル）−２−ヒドロキシ−１−ゾフ
ン（’１１．８３９、Ｉｌｌ　、＋１．９０−９２°０
）をジクロ［〕］タン中でｍ−クロロバーベンゾイック
７ノシドと共に３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒト′ロ
ニ１ニジー５−メチル７丁ニルサルファイドの存在下に
一晩攪拌し、この反応混合物をさらに攪拌後１時間還流
させる。この４５合物を炭酸り１・り尖に葛和溶液で洗
浄し、水１（１をり１１１１小ルムＣ抽出づる。このジ
クロロエタンと９１１１１小ルムを含む仙出物を銅線し
て少量にし７、イ１成物をカフムク［１マドグラフイー
（固定相ニジリカゲル、溶出液；クロロホルム（９０％
）／１タノール（１０％）混合液）で精製する。生成物
を１タノールから溶出させるとｍ、ｐ、１３４１ご３６
°Ｃ（分解）の淡黄色の固体３３％が得られた。

（ｂ）（ａ）からの化合物を式■のアジリジンとメタノ
ール中で反応させると、所望の式Ｉの化合物か得られる
。

Ｋ１例１１ １　　（２，３−１ポキシブロピル）−２−メチル−５
−二１〜［１イミダゾール（Ｍ　、　Ｌｌ　ｏｆｆｅｒ
およびＥ、Ｇｒｕｎｂｅｒｇ　、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｂｅｍ　、　　ｌ　７゜１０１９　（１９７４））を式
■のノＩシリジンとメタノール中ぐ反応させると、所望
の化合物式１を得られる。

１−　（２，３−■ホキシブ【−１ピル）−２−メチル
−４−ニトロイミダゾール（、）、　３　ｕｗｉｎｓｋ
ｉ　。

Ｅ、　Ｓｕｗｉｎｓｋａ　、　Ｊ、　ｗａｔｒａｓ　　
（１９７４）Ｊ３よびＭ、Ｗｉｄｅｌ、Ａｃｔａ　　　
Ｐｏ１．　　Ｐｂａｒｍ、、　　ユ」［（５）、５２９
　（１９７５））を用い、実施例１１の方法を繰り返す
と、所望の化合物式Ｉ／）＜得られる。

【１九１１および１４ １−（２−ニトロ−１−イミダゾリル＞−３−（２，３
−ジメチル−１−ノ′シリジノ）−２−７’２．３　ジ
メチルアジリジンのメソおよびｄ１小混合物（Ｊ、／ｌ
ｅｒ、ＣｈｅＩＩ１３ｏｃ、第７４巻、第９４４頁（１
９５２）に記載のディプ４ニーの方法りこ五って調製）
を１−（２，３−−＋ホキシブ目ビル）−２−二ｌ−［
’ｌイミダゾールとを実施例１に記載と同様の方法によ
って調製し、１−（２−一（−目−１−イミダゾリルｉ
３　　（２，３−ジメチル−１−７ジリジノ）−２−１
［ｌパノールのメソおＪ、び旧体混合物を得た（この異
１／１体ＩＪアジリジニル残ｕ中に２つのカイラル中心
が存在づることを示している）。メソおよび０１体はシ
リカゲルを固定相とし、ジ］−チル］゛−チル（９５％
）と］−タノール（５％）を溶出液（ｅ！１ｌｌａ旧）
を用いたカラムク［］マドグラフィーによって分Ｈした
。メソ体は融点８４−５℃、１体はワックス状固体どし
て単一される。

−１−記実施例に記載された化合物の感作および市ｔｅ
ｌデーターを表　２に承り。

第１頁の続・き ＱＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０５１０６ ３３１００ ３０３１００　） ３０３１００　） 優先権主張　＠１９８２年１１月１日■イギリス（ＧＢ
）■８２３１１０７ ０発　明　者　ジエラルド・ニドワード・アダムス イギリス国イングランド・サリ ー・ニブツム・ダウンズ・ウオ ークツイールド・ドライブ８番 ０発　明　者　イナン・ジエイムズ・ストラットフォー
ド イギリス国イングランド・サリ −１アール・エイチ８９エヌ ・エクス・オクステイツド・ブ ロードハム・グリーン・ギブス ・プルツク・レイン・ケイパー ン・ウェイ・コテイジズ１番 ０発　明　者　デビット・ギブソン イギリス国イングランド・ロン ドン・ニス・イー２５サウス・ノ ーウッド・ファーンリイ・ロー ド３７エイ番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　　式１： １式中、Ｒ１は水素またはアルキル基、Ｒ２−Ｒ５は水
   素、アルキルアリール、アラルキルまたは）ンルカリー
   ル＋、４、および０は１まｌこは２を表わす］で示され
   る化合物。 ２、　ニド【−１Ｍがイミダゾール環の２−位にある第
   １項記載の化合物。 ３　、　　Ｒ２−Ｒ５の少なくとも１つがアルキルまた
   （よｌ＼ンジル基ｒある第１項または第２項記載の化合
   物。 ／１．　　Ｒ２、Ｒ３、ＦＬおよびＲ５の少なくとも２
   つがＣ＋−０６アルキル埴である前項いずれかに記載の
   化合物。 ５、　　ｎが１である前項いずれかに記載の化合物。 ６、　Ｒ１が水素である前項いずれかに記載の化合物。 ７、　実質」−１実施例のいり”れかに記載された前項
   いずれかに記載の化合物。 ８、　１−（２−ニド［」−１−イミダゾリル）−３−
   （１−アジリジノ）−２−ブ１］パノール；１−（２−
   二１−ロー１−イミダゾリル）−３−（２−イソプロピ
   ル−１−アジリジン）−２−プロパツール；１−（２−
   二１〜ロー１−イミタゾリル）−３−（２，３−ジメチ
   ル−１−アジリジン）−２−プロパツール；または１−
   　〈２−二１〜［」−１−イミダゾリル）−３（２，２
   −ジメチル、］−アジリジノ）−２−プ［１パノール、
   。 ９　、　　明ｍ　ｓ　ニ記載ｇ　ｎ　タｄ　ｎ、１ｖ、
   Ｖ、ＶＢまたは■の中間体。 １０、　実質上、実施例のいずれかに６１１載２きれた
   第９項記載の中間体。 １１、　式Ｉ【の化合物を弐■のアジリジンで処理する
   か、あるいは式■の化合物を式Ｉ［［Ａの化合物と反応
   さけるか、または式ＩＶの化合物を弐■のツノシリジン
   と反応させるか、あるいは式■の化合物を式ｖ１の化合
   物と反応させるか゛、あるいは式■の化合物を塩雄で処
   理ごとによって環化にするか、あるいは式■の化合物を
   弐■のアジリジンと反応させることを特徴とする式■の
   化合物の製造方法。 １２、　実質Ｌ１実施例のいずれかに記載された第１１
   項記載の方法。 １３、　生理学的に６′Ｆ容し得るキャリＶ−または希
   釈剤と配合した式■の化合物を含む処方。 ］４．　キャリ〜７−または希釈剤が生理塩液である第
   １３項記載の処方。 １５、　投与型である第１３項記載の処方。 １６、　式■の化合物を癌の放射線療法前に患者に投与
   する放射線感受１’Ｅ癌患者の治療法。 ］７．　式■の化合物を化学療法剤投与前または同時に
   患者に投与する局所または移転癌患者の治療法。 １８、　化学療法剤がメルノアラン、シフ１１／１、ス
   フアミド、５−フルオロウラシルまたは１−（２−り【
   コロ−エチル）−３−シフｌ−１へキシル−１−ニド日
   ソウレアである第１７１ｒｉ記載の方法。