JP2010508292A - 低酸素症選択性の弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達薬剤およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、第2級塩基性窒素原子、および1つまたは複数の治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を持つリンカーを有する、2-ニトロイミダゾール化合物のクラスを特徴とする。特に、本発明は、ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)において使用するためのホウ素原子クラスターを含有する2-ニトロイミダゾール化合物を提供する。2-ニトロイミダゾール化合物は、例えば、がん、炎症、および虚血を含む低酸素状態を治療するために使用することができる。弱塩基性2-ニトロイミダゾール化合物は低酸素組織を標的とし、かつ組織内濃度を全体的に高める。

Description

発明の分野
本発明は、2-ニトロイミダゾール化合物のクラス、最も好ましくは、ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)のためのホウ素原子クラスターを持つ2-ニトロイミダゾール化合物に関する。2-ニトロイミダゾール化合物は、低酸素状態、例えば、がん、炎症、および虚血を治療または予防するために使用することができる。ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物は、この化合物を腫瘍組織などの低酸素組織に標的とし、それにより、メルカプト-closo-ドデカホウ酸二ナトリウム(BSH)およびL-4-ジヒドロキシ-ボリルフェニルアラニン(BPA)などの現在利用可能なホウ素送達薬剤より多くのホウ素を低酸素組織に送達する、第2級塩基性窒素原子を含有する。従って、本発明の化合物は、低酸素組織、例えば、かなりの低酸素部分を有する固形腫瘍を、中性子照射を用いて標的化および破壊するために使用することが可能である。

発明の背景
ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)は独特の腫瘍細胞を標的とする療法である(Soloway et al, Chem. Rev. 98:1515-1562, 1998; Barth et al., Clinical Res. 11:3987-4002, 2005)。BNCTは、ホウ素-10(¹⁰B)を腫瘍に選択的に蓄積させ、その後に、中性子源を照射することに基づく二元的ながん治療法の1つである。¹⁰Bは腫瘍に選択的に蓄積し、その後に、¹⁰B原子はエピサーマル中性子を捕獲し、腫瘍塊内にα粒子(He²⁺)およびリチウム原子核(⁷Li⁺)を反対方向に放出するので、BNCTは腫瘍を標的とするために魅力的な療法である。これらの高密度電離粒子の平均飛跡は約14μmであり、細胞の直径にほぼ等しく、そのため腫瘍細胞の死滅は非常に効率的である(Barth et al., Cancer 70:2995 3007, 1992; Barth et al., Neurosurg. 44:433 451, 1999; Soloway et al., J. Neurooncol. 33:9-18, 1997;およびSoloway et al., 1998, 前記を参照されたい)。この有望な放射線療法は、腫瘍細胞に優先的に集まる¹⁰B原子を含有する腫瘍親和性化合物を投与し、その後に、適切な低エネルギー中性子ビームを照射することを必要とする。この二元的な治療法は、熱中性子もホウ素担体分子も単独では著しい細胞傷害作用を有さず、これらを併用すると放射線生物学的に極めて有効な粒子を生じる点で非常に魅力的ながん療法である。熱中性子が¹⁰B原子に吸収された時に核分裂生成物として放出されるα粒子およびLiイオンの線エネルギー付与(LET)は高く、範囲は哺乳動物細胞の寸法とほぼ同じである。このように、強力である吸収線量は、ホウ素原子に隣接する細胞に限局される。従って、腫瘍の近くにある正常組織を温存しながら、腫瘍細胞を放射線手術によって顕微鏡レベルで破壊する可能性が存在する。BNCTは悪性細胞を標的とし、破壊するが、正常細胞を温存し、従って、標準的な化学療法または放射線療法においてよくある望ましくない副作用を防ぐため悪性脳腫瘍に特に魅力的である。

近年、いくつかの研究グループが、メルカプト-closo-ドデカホウ酸二ナトリウム(BSH)およびL-4-ジヒドロキシ-ボリルフェニルアラニン(BPA)などの以前のホウ素中性子捕獲剤より改善した腫瘍選択性を有するポルフィリン誘導体を含む様々な¹⁰B担体を開発した。ポルフィリン誘導体は、現在、米国、欧州、および日本において、神経膠芽腫患者および黒色腫患者の治療について臨床試験がなされている(例えば、Bonnett et al., Chem. Soc. Rev. 24:19-33, 1995; Kageji et al., J. Neurooncol. 33:117-130, 1997; Pignol et al., Br. J. Radiol. 71:320-323, 1998; Elowitz et al., Neurosurgery 42:463-469, 1998を参照されたい)。BSHおよびBPAは動物モデルにおいて安全かつ有効であることが示されているが、いくつかの問題が残っている。例えば、BSHは空気酸化に対して感受性であり(Tolpin et al., Inorg. Chem. 17:2867-2873, 1978)、BSHおよびBPAは両方とも組織における保持時間が短く、腫瘍細胞選択性は中程度しかない(Capala et al., Radiation Res. 146:554-560, 1996)。現在、臨床での進歩は、高い選択性で腫瘍細胞を標的とする有効なホウ素送達薬剤がないために行き詰っている。明らかに、BNCTが最終的に成功するかどうかは、十分な濃度のホウ素中性子捕獲剤、および低エネルギー中性子が腫瘍細胞に選択的かつ有効に送達できるかどうかにかかっている。

ヒト腫瘍の生細胞量の50％までを構成する低酸素腫瘍細胞は、有効な化学療法および放射線療法に対して特別の障害をもたらす。特に、低酸素細胞は放射線抵抗性が高く、放射線治療後でも増殖することができる。エピサーマル中性子と反応するホウ素含有治療剤が腫瘍の低酸素部位に送達されなければ、BCNTの有効性は著しく損なわれると予想することができる。原則として、酸素非存在下での放射線低感受性は、高LET放射線の場合では顕著でないので、BNCTは酸素を十分に含まない腫瘍を治療するために適しているが、BNCT療法の有効性は¹⁰B原子を保有する薬剤の腫瘍部位への送達にかかっている。

2-ニトロイミダゾールは、腫瘍に容易に浸透し、かつ1mMに近い腫瘍内濃度に達し得る。Vargheseらが1976年に示したように(Scobie et al., 1994)、2-ニトロイミダゾールはまた、低酸素条件下で窒素還元(nitroreductive)活性化を受けて、DNAおよびタンパク質などの細胞高分子と付加物を形成する求電子化学種を生じる。これらの付加物は低酸素細胞内に保持され、有用な標的化機構になる。実際には、ホウ素を腫瘍の低酸素領域に選択的に標的化する試みの中でニトロイミダゾールにカルボランが連結されたが(Wood et al., 1996; Swenson et al., 1996)、これらのホウ素送達薬剤の重大な欠陥は不十分な水溶解性であった。従って、腫瘍組織の治療に用いるために極めて有効な試薬が依然として必要とされている。

本発明は、弱塩基性官能基として役立つ第2級窒素原子を有する新規の2-ニトロイミダゾール送達薬剤のクラスに関する。本発明の2-ニトロイミダゾール送達薬剤は、治療剤、細胞傷害剤(例えば、ホウ素クラスター)、診断剤、またはキレート剤の1つまたは複数を含んでもよい。2-ニトロイミダゾール送達薬剤の第2級窒素原子は、送達薬剤の水溶解度、ならびにpH勾配および低酸素を含む微小環境に遭遇している組織への送達薬剤の取り込みを著しく高める。本発明者らは、BNCT用の¹⁰Bを保有するいくつかの送達薬剤を、単独で使用するかまたは既存のホウ素担体と併用して固形腫瘍を治療するために合成した。さらに、[F18]もしくは[F19]または他の検出可能な標識で標識された、これらの化合物を、それぞれ、PETまたはMRS/MRIによる低酸素診断薬として使用してもよい。

本発明の第1の局面は、式I

の構造を有する化合物であって、式中、
R1は、ハロゲン(例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、もしくはアスタチン(At))、陽電子を放出する放射性核種(例えば、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[120I]、[124I]、[122Xe]、[94mTc]、[94Tc]、もしくは[99mTc])、非金属(例えば、[31P]もしくは[13C])、ハロゲンを含有するように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含有するように置換された低級アルキル、非金属を含有するように置換された低級アルキル、トシラート、メシラート、トリフラート、水素、またはヒドロキシルであり;かつR2またはR3の少なくとも1つが、治療剤(例えば、抗生物質、補助増強剤(supplementary potentiating agent)、ホルモンアゴニストまたはホルモンアンタゴニスト、アポトーシス剤、および免疫調節剤)、細胞傷害剤(例えば、放射線増感剤(例えば、ホウ素クラスター、例えば、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、もしくはメチル-o-カルボラン)、アルキル化剤、抗新生物剤、抗増殖性薬剤、代謝拮抗性薬剤、チューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼI阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤(細胞傷害剤はまた、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレタスタチン、ドリスタチン(dolistatin)、ドキソルビシン、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンD、タキソール、パクリタキソール(paclitaxol)、シスプラチン、CC1065、マイタンシノイド、ならびにその誘導体および類似体)より選択することができる)、検出可能な標識(例えば、放射標識)、またはキレート基(例えば、イミノカルボキシル反応基、ポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、または1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA))をさらに含有するように、R2およびR3は、独立して、水素、低級アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ポリエーテル、または末端ヘテロ原子(例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子)を有するポリエーテルより選択される、化合物を特徴とする。あるいは、化合物のR2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子(例えば、少なくとも2個、3個、または4個の窒素原子)を含有する五員複素環、六員複素環、または七員複素環を形成し、複素環は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有する。

本発明の第1の局面の一態様において、化合物は式II〜XIの構造を有する。別の態様において、R1は、ハロゲン(例えば、[F18]もしくは[F19])または非金属である。別の態様において、R2およびR3は治療剤または細胞傷害剤を含有し;治療剤または細胞傷害剤は同じでもよく、異なってもよい。他の態様において、R2またはR3は、末端にホウ素クラスターを有するポリエーテルであり得る。さらに別の態様において、化合物には、酵素による切断が可能な結合によって、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基が取り付けられる。本発明の第1の局面の他の態様では、治療剤は、ポリエーテルに取り付けられたヘテロ原子(R2もしくはR3またはその両方)を介して化合物に共有結合している。本発明の第1の局面の化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することが可能であり、化合物は、アニオン性対イオン(例えば、ハライド)と一緒になった塩の形態で提供することが可能である。

本発明の第2の局面は、低酸素状態(例えば、がん(例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫、もしくは黒色腫の腫瘍細胞)、炎症、または虚血)を治療または予防する必要のある患者に請求項1記載の化合物を投与することによって、患者の低酸素状態を治療または予防する方法を特徴とする。一態様において、化合物のR2またはR3はホウ素クラスターを含有し、前記方法は、低酸素組織に存在する細胞に熱中性子が照射された時の選択的な取り込み、保持、および細胞への損傷に十分な量の化合物を患者に投与した後に、ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)を使用することを伴う。別の態様において、化合物は細胞傷害剤をさらに含有する。化合物は薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することが可能であり、化合物は、アニオン性対イオン(例えば、ハライド)と一緒になった塩の形態で提供することが可能である。

本発明の第3の局面は、a)R1に放射性核種(例えば、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]もしくは[99mTc])を含有する請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与し、正常組織、罹患している正常組織、もしくは悪性組織に保持された任意の化合物を、非侵襲的な陽電子放射断層撮影法(PET)によって検出することによるか、またはR1にハロゲンもしくは非金属を含有する請求項1記載の化合物を哺乳動物に投与し、正常組織、罹患している正常組織、もしくは悪性組織に保持された任意の化合物を磁気共鳴分光法(MRI)もしくは磁気共鳴画像法(MRI)によって検出することによって、哺乳動物の正常組織、罹患している正常組織、もしくは悪性組織における低酸素細胞(例えば、がん細胞、例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫、または黒色腫の細胞)を検出する方法を特徴とする。好ましい態様において、放射性核種は[19F]である。別の態様において、化合物のR2またはR3は、治療剤、細胞傷害剤(例えば、放射線増感剤、例えば、ホウ素クラスター(例えば、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、もしくはメチル-o-カルボラン))、アルキル化剤、抗新生物剤、抗増殖性薬剤、代謝拮抗性薬剤、チューブリン阻害剤、またはトポイソメラーゼI阻害剤もしくはトポイソメラーゼII阻害剤、検出可能な標識(例えば、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]、もしくは[99mTc])、またはキレート基を含有する。さらに別の態様において、化合物のR2またはR3は、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有する。別の態様において、化合物は式II〜XIのいずれか1つの構造を有する。前記方法は、選択的な取り込み、保持、および低酸素細胞の検出に十分な量の化合物を患者に投与することを伴う。化合物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することが可能であり、化合物は、アニオン性対イオン(例えば、ハライド)と一緒になった塩の形態で提供することが可能である。

本発明の第3の局面の方法の他の態様では、化合物は、ハロゲン(例えば、[19F])または非金属(例えば、[31P]もしくは[13C])を含有する。

本発明者らは、BNCTのためのホウ素送達薬剤として多数のホウ素化2-ニトロイミダゾール類似体(チャート1)を合成した。デカボラン(B₁₀H₁₂-2CH₃CN)のビスアセトニトリル付加物と5-ヘキシン-1-トシラートの反応によって、closo-カルボラニル[C₂B₁₀H₁₀]複合基を導入して、中間体化合物を得た。その後、中間体化合物を2-ニトロイミダゾールと結合させて(coupled)、所望の生成物を得た。このホウ素含有化合物は、¹H、¹³CNMR、およびMALDI-TOF MSによって特定された。

本発明の化合物の一般表記では、置換基における特定のタイプの原子の数は、一般的に範囲として、例えば、1〜7個の炭素原子を含有するアルキル基、すなわちC_1-7アルキルと示される。このような範囲への言及は、指定された範囲内の整数の原子をそれぞれ有する基への具体的な言及を含むと意図される。例えば、1〜7個の炭素原子のアルキル基は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、およびC₇のそれぞれを含む。例えば、C_1-7ヘテロアルキルは、1つまたは複数のヘテロ原子に加えて1〜6個の炭素原子を含む。同様に、他の数の原子および他のタイプの原子が示され得る。

「アリル」は、式H₂C=CH-CH₂-Rを有するアルケン炭化水素基を意味する。

「アルカリール(alkaryl)」は、7〜14個の炭素原子を有するアリール基(例えば、ベンジル、フェネチル、または3,4-ジクロロフェネチル)によって置換されたアルキルを意味する。

「アルケニル」は、1つまたは複数の二重結合を含有し、2〜24個の炭素原子を有する分枝または非分枝の炭化水素基を意味する。アルケニルは、任意で、単環または多環を含んでもよい。ここで、それぞれの環は、望ましくは、3〜6個の員を有する。アルケニル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第4級(quaternary)アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。アルケニルには、ビニル;アリル;2-シクロプロピル-1-エテニル;1-プロペニル;1-ブテニル;2-ブテニル;3-ブテニル;2-メチル-1-プロペニル;2-メチル-2-プロペニル;1-ペンテニル;2-ペンテニル;3-ペンテニル;4-ペンテニル;3-メチル-1-ブテニル;3-メチル-2-ブテニル;3-メチル-3-ブテニル;2-メチル-1-ブテニル;2-メチル-2-ブテニル;2-メチル-3-ブテニル;2-エチル-2-プロペニル;1-メチル-1-ブテニル;1-メチル-2-ブテニル;1-メチル-3-ブテニル;2-メチル-2-ペンテニル;3-メチル-2-ペンテニル;4-メチル-2-ペンテニル;2-メチル-3-ペンテニル;3-メチル-3-ペンテニル;4-メチル-3-ペンテニル;2-メチル-4-ペンテニル;3-メチル-4-ペンテニル;1,2-ジメチル-1-プロペニル;1,2-ジメチル-1-ブテニル;1,3-ジメチル-1-ブテニル;1,2-ジメチル-2-ブテニル;1,1-ジメチル-2-ブテニル;2,3-ジメチル-2-ブテニル;2,3-ジメチル-3-ブテニル;1,3-ジメチル-3-ブテニル;1,1-ジメチル-3-ブテニル、および2,2-ジメチル-3-ブテニルが含まれるが、それに限定されるわけではない。

本明細書で使用する用語「アルキル」および接頭辞「アルク(alk-)」は、直鎖基および分枝鎖基ならびに環式基、すなわちシクロアルキルを含む。環式基は単環式または多環式であり得、好ましくは、3〜6個の環炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基が含まれる。C_1-24アルキル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。C_1-24アルキルには、メチル;エチル;n-プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;シクロプロピルメチル;シクロプロピルエチル;n-ブチル;iso-ブチル;sec-ブチル;tert-ブチル;シクロブチル;シクロブチルメチル;シクロブチルエチル;n-ペンチル;シクロペンチル;シクロペンチルメチル;シクロペンチルエチル;1-メチルブチル;2-メチルブチル;3-メチルブチル;2,2-ジメチルプロピル;1-エチルプロピル;1,1-ジメチルプロピル;1,2-ジメチルプロピル;1-メチルペンチル;2-メチルペンチル;3-メチルペンチル;4-メチルペンチル;1,1-ジメチルブチル;1,2-ジメチルブチル;1,3-ジメチルブチル;2,2-ジメチルブチル;2,3-ジメチルブチル;3,3-ジメチルブチル;1-エチルブチル;2-エチルブチル;1,1,2-トリメチルプロピル;1,2,2-トリメチルプロピル;1-エチル-1-メチルプロピル;1-エチル-2-メチルプロピル;シクロヘキシル;オクチル;デシル;エイコシル;テトラコシルなどが含まれるが、それに限定されるわけではない。本明細書において好ましいアルキル基は「低級アルキル基」であり、「低級アルキル基」は1〜15個の炭素を含有し得る。より好ましくは、低級アルキル基は1〜5個の炭素しか含有しない。

「アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)」は、1つまたは複数のヘテロ原子に加えて7〜14個の炭素原子を有するアルキル置換複素環式基(例えば、3-フラニルメチル、2-フラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、または2-テトラヒドロフラニルメチル)を意味する。

「アルキニル」は、1つまたは複数の三重結合を含有し、2〜24個の炭素原子を有する分枝または非分枝の炭化水素基を含有する。アルキニルは、任意で、単環、二環、または三環を含んでもよい。ここで、それぞれの環は、望ましくは、5または6個の員を有する。アルキニル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。アルキニルには、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、5-ヘキセン-1-イニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル;1-メチル-2-プロピニル;1-メチル-2-ブチニル;1-メチル-3-ブチニル;2-メチル-3-ブチニル;1,2-ジメチル-3-ブチニル;2,2-ジメチル-3-ブチニル;1-メチル-2-ペンチニル;2-メチル-3-ペンチニル;1-メチル-4-ペンチニル;2-メチル-4-ペンチニル;および3-メチル-4-ペンチニルが含まれるが、それに限定されるわけではない。

「類似体」は基準分子とは異なるが、構造的、機能的、および/または化学的に関連する分子を意味する。類似体は基準分子の必須の特性、機能、または構造を保持してもよい。最も好ましくは、類似体は基準分子の少なくとも1つの生物学的機能を保持する。一般的に、基準分子および類似体の構造または配列が全体的に類似するように、差異は限定される。

「アリール」は、炭素原子と共役π電子からなる環構造を有する芳香族基(例えば、フェニル)を意味する。アリール基は6〜12個の炭素原子を有する。アリール基は、任意で、単環、二環、または三環を含んでもよい。ここで、それぞれの環は、望ましくは、5または6個の員を有する。アリール基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および第4級アミノ基が含まれる。

「キレート剤」は、1個の金属原子と共に、複数の化学結合を形成する分子を意味する。キレート剤は結合を形成する前に、1を超える非共有電子対を有する。結合は、金属原子と電子対を共有することによって形成される。

キレート剤には、例えば、イミノジカルボキシル基またはポリアミノポリカルボキシル基が含まれる。キレート剤は、Liu et al., Bioconjugate Chem. 12(4):653, 2001; Alter et al., U.S.P.N. 5,753,627;およびPCT公報WO91/01144(これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる)に概説された方法を用いて、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に取り付けられてもよい。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、その取り付けられたキレート剤を介して、検出可能な標識と複合体を形成し、それによって、間接的に標識された化合物を生じてもよい。同様に、キレート基を介して、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に細胞傷害剤または治療剤が取り付けられてもよい。

「結合された(coupled)」は、第1の分子が共有結合によって、または非共有結合の分子間引力によって第2の分子につながれているという特徴を意味する。

「細胞傷害剤」は、腫瘍細胞に対して毒性のある任意の天然の化合物、改変された化合物、または合成化合物を意味する。このような薬剤は、新生物の治療において、および細胞増殖または活動亢進している(hyperactive)細胞集団を特徴とする他の症状または疾患の治療において有用である。細胞傷害剤には、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、チューブリン阻害剤、トポイソメラーゼI阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、ホルモンアゴニストもしくはホルモンアンタゴニスト、または免疫調節剤が含まれるが、これらに限定されない。細胞傷害剤は、光または赤外線によって活性化された時に細胞傷害性になるものでもよく(Photofrin, IR染料; Nat. Biotechnol. 19(4):327-331, 2001)、他の機構経路を介して働いてもよく、補助増強剤でもよい。

「検出可能な標識」は、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に取り付けられた時に、化合物を検出可能にする任意のタイプの標識を意味する。検出可能な標識は毒性でも無毒でもよく、非限定的に、以下の特性:蛍光(Kiefer et al., WO9740055)、色、毒性(例えば、放射能、例えば、γ線を放射する放射性核種、オージェ電子を放出する放射性核種、β線を放射する放射性核種、α線を放射する放射性核種、もしくは陽電子を放射する放射性核種)、放射線感受性、または感光性の1つまたは複数を有してもよい。検出可能な標識は本発明の化合物に直接取り付けられてもよいが、検出可能な標識はまた間接的に取り付けられてもよく、例えば、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に取り付けられた(例えば、共有結合を介して連結された、または間接的に連結された)キレート基と複合体化することによって間接的に取り付けられてもよい。検出可能な標識はまた、標識が第2の分子に特異的に結合する能力によって、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に間接的に取り付けられてもよい。このタイプの間接的に取り付けられる標識の一例は、第2の分子であるストレプトアビジンに特異的に結合することができるビオチン標識である。第2の分子はまた、中性子捕獲を可能にする部分に連結されてもよい(例えば、Kahl et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7265-7269, 1990に記載のホウ素のかご(boron cage))。

検出可能な標識はまた、重元素からの金属イオンまたはGd³⁺、Fe³⁺、Mn³⁺、またはCr²⁺などの希土類イオンでもよい(例えば、Invest. Radiol. 33(10):752-761, 1998を参照されたい)。放射性の検出可能な標識には、例えば、放射性ヨウ素標識(例えば、¹²²I、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、または¹³¹I)が含まれる。非放射性の検出可能な標識も、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に取り付けることができる。

細胞に対して毒性であり得る検出可能な標識の好ましい例には、リシン、ジフテリア毒素、ならびに放射性の検出可能な標識(例えば、¹²²I、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁷⁷Lu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²¹¹At、²¹²Bi、²²⁵Ac、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、^117mSn、⁴⁷Sc、¹⁰⁹Pd、⁸⁹Sr、¹⁵⁹Gd、¹⁴⁹Pm、¹⁴²Pr、¹¹¹Ag、¹⁶⁵Dy、²¹³Bi、¹¹¹In、^114mIn、²⁰¹Ti、^195mPt、¹⁹³Pt、⁸⁶Y、および⁹⁰Y)が含まれる。これらの化合物および本明細書に記載の他の化合物は、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に直接または間接的に取り付けられてもよい。毒性のある検出可能な標識はまた、化学療法剤(例えば、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、5-フルオロウラシル、またはアドリアマイシン)でもよく、放射線増感剤(例えば、タキソール、ゲムシタビン、フルオロピリミジン、メトロニトジル(metronitozil)、またはデオキシシチジン類似体である2',2'ジフルオロ-2'-デオキシシチジン(dFdCyd))でもよく、これらに本発明の2-ニトロイミダゾール化合物が直接または間接的に取り付けられる。

検出可能な標識が本発明の2-ニトロイミダゾール化合物と結合される(coupled)と、シグナルを変換する機械によって検出することができるシグナルを発する。検出可能な標識が放射性核種である場合など場合によっては、検出可能な標識はシグナルを自然に発することができる。検出可能な標識が緩和性金属(relaxivity metal)である場合など他の場合では、検出可能な標識は外場による刺激の結果としてシグナルを発する。シグナルの例には、γ線、X線、可視光線、赤外エネルギー、および電波が含まれるが、それに限定されるわけではない。シグナル変換機械の例には、SPECT/CT装置を含むガンマカメラ、PETスキャナー、蛍光計、ならびに磁気共鳴画像法(MRI)および磁気共鳴分光法(MRS)の機械が含まれるが、それに限定されるわけではない。

「フルオロアルキル」は、フッ素で置換されたアルキル基を意味する。

「ハライド」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。

「ヘテロシクリル」は、安定した5〜7員環の単環式複素環または7〜14員環の二環式複素環を意味し、複素環は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)であり、2〜6個の炭素原子ならびに独立してN、O、およびSからなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子からなり、前記で定義された任意の複素環がベンゼン環と融合している任意の二環式基を含む。ヘテロシクリル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシ、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第4級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意で、酸化されてもよい。複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子を介して、共有結合により取り付けられてもよい。例えば、イミダゾリニル環は、いずれかの環炭素原子位置で、または窒素原子で連結され得る。複素環の窒素原子は、任意で、4級化されてもよい。好ましくは、複素環のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。複素環には、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル(dithiazinyl)、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル(thiadiazolyl)、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが含まれるが、それに限定されるわけではない。好ましい5〜10員環の複素環には、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル(oxindolyl)、ベンズオキサゾリル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれるが、それに限定されるわけではない。好ましい5〜6員環の複素環には、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルが含まれるが、それに限定されるわけではない。

「ヘテロアルキル」は、独立してN、O、S、およびPからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、またはそれ以上のヘテロ原子に加えて1〜24個の炭素原子を有する、分枝または非分枝のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルには、第3級アミン、第2級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホロアミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドが含まれるが、それに限定されるわけではない。ヘテロアルキルは、任意で、単環、二環、または三環を含んでもよい。ここで、それぞれの環は、望ましくは、3〜6個の員を有する。ヘテロアルキル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハライド、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第4級アミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、およびカルボキシル基が含まれる。

用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基を含有するアルキル基を指す。

用語「メシラート」は、ヒドロキシル基がメタンスルホニルクロリドと反応する時に形成されるエステルを指すが、メタン部分がアルキル、ハライド、エステル、エーテル、またはシアノ基などで置換されたメタンスルホニルクロリドを含んでもよい。

「ポリエーテル」は、反復単位が、酸素原子によって連結された2個の炭素原子を含有する基(R₁-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-R₂)_nを意味し、式中、n=1〜15である。ポリエーテルは、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄で終わってもよい。

用語「トシラート」は、ヒドロキシル基がp-トルエンスルホニルクロリドと反応する時に形成されるエステルを指すが、トルエン部分がアルキル、ハライド、エステル、エーテル、またはシアノ基などで置換されたトルエンスルホニルクロリドを含んでもよい。

「がんを治療または予防する」は、腫瘍の大きさまたはがん細胞の数を減らすこと、腫瘍の大きさの増加またはがん細胞の増殖を遅延または阻止すること、腫瘍または他のがんが消失して再発する間の無病生存期間を延長すること、腫瘍または他のがんの初回発生もしくはその後の発生を阻止すること、あるいは腫瘍もしくは他のがんに関連する有害な症状を軽減することを意味する。望ましい態様において、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物(例えば、ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物)を用いた治療によって生き残る腫瘍細胞または癌性細胞のパーセントは、任意の標準的なアッセイ法を用いて測定された時に、腫瘍細胞または癌性細胞の最初の数より少なくとも20％、40％、60％、80％、または100％少ない。望ましくは、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物の投与によって誘導される腫瘍細胞または癌性細胞の数の減少は、非腫瘍細胞または非癌性細胞の数の減少より少なくとも2倍、5倍、10倍、20倍、または50倍大きい。望ましくは、本発明の方法は、標準的な方法を用いて測定された時に、腫瘍の大きさまたは癌性細胞数の20％、40％、60％、80％、または100％の減少をもたらす。望ましくは、治療を受けた被験体の少なくとも20％、40％、60％、80％、90％、または95％は、腫瘍またはがんの全ての証拠が消失する完全寛解を有する。望ましくは、腫瘍もしくはがんは再発しないか、または少なくとも5年後、10年後、15年後、または20年後に再発する。

用語「トリフラート」は、ヒドロキシル基がトリフルオロメタンスルホニル無水物と反応する時に形成されるエステルを指す。

「環の骨格内に」は、環構造の隣接する原子の中への、原子または基の少なくとも1つの原子の組み込みを意味する。

フッ素化2-ニトロイミダゾールによって例が示されるが、PETの場合、本発明の化合物が、例えば、[76Br]および[124I]を含む任意の陽電子放射核種で標識できることは当業者に公知である。

本発明の化合物は、組織低酸素症の、PET、MRS、およびMRIによる検出に使用することができ、弱塩基性部分を組み込むという試薬の利点が[18]PET、[19F]MRS、および[19F]MRIに生じると理解されるはずである。化学合成の当業者に周知の手順によって[19F]などのハロゲン原子の数を増やすと、化合物に存在するハロゲン原子の数の二乗に比例して増すように、MRS/MRIの検出感度が高まることを本発明者らが認めていることも理解されるはずである。

低酸素組織の治療または予防に関連する態様およびPET研究(例えば、[18F]を用いて)には、静脈内投与が好ましい経路であるが、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物が組織低酸素症の[19]MRS分析または[19F]MRI分析に用いられる時には、静脈内経路または経口投与を用いて本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を投与できることが理解されるはずである。

本発明の他の特徴および利点は、本発明の好ましい態様の以下の説明および特許請求の範囲から明らかであると考えられる。

詳細な説明
本発明は、2-ニトロイミダゾール化合物の合成および使用に関する。2-ニトロイミダゾール化合物は、化合物の水溶解度および腫瘍細胞などの低酸素組織への化合物の取り込みを改善するための弱塩基性官能基として役立つ第2級窒素を含有する。2-ニトロイミダゾール化合物は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基の1つまたは複数を含有する。好ましい態様において、2-ニトロイミダゾール化合物は、1つまたは複数のホウ素クラスターおよび細胞傷害剤を含有する。これに関して、本発明は、炭素-炭素結合またはポリエーテル結合によってカルボラニル基を2-ニトロイミダゾール部分に連結するための改善された方法を提供する。ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物は、一般的に、一般式Iに対応する。

新規の2-ニトロイミダゾール化合物は、弱塩基性部分および(pKa約8またはそれ以上)ならびに治療剤、細胞傷害剤(例えば、ホウ素クラスター)、検出可能な標識(例えば、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、もしくは非金属)、またはキレート基の1つもしくは複数を組み込んでおり、低酸素組織の非侵襲的な検出および治療を容易にする。特に、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、治療介入前に低酸素組織(例えば、腫瘍組織)を検出するために使用することが可能であり、その結果として、低酸素に基づく治療介入のために患者を効果的かつ時宜を得て選択することが可能になる。より重要なことには、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、罹患している正常組織および悪性組織における治療介入に使用することができる。特に、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、低酸素状態、例えば、がん、例えば、皮膚の組織に存在するがん(例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、または黒色腫)、乳房の組織に存在するがん、結腸直腸器官の組織に存在するがん、泌尿生殖器(例えば、前立腺、精巣、卵巣、膀胱)の組織に存在するがん、脳および神経系の組織に存在するがん、頭頚部の組織に存在するがん、膵臓の組織に存在するがん、肺の組織に存在するがん、肝臓の組織に存在するがん(例えば、ヘパトーム)、腎臓の組織に存在するがん、胃腸管の組織に存在するがん、心臓の組織に存在するがん、眼の組織に存在するがん、胃の組織に存在するがん、骨の組織に存在するがん、内分泌系の組織に存在するがん(例えば、甲状腺腫瘍および下垂体腫瘍)、ならびにリンパ系の組織に存在するがん(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)の治療または予防に有用である。治療される低酸素状態はまた、虚血から(例えば、脳卒中の結果として)、炎症から、および創傷治癒から生じ得る。

本発明は、PET、MRS、およびMRIを用いて、慢性的な低酸素症および急性の低酸素の両方を非侵襲的に検出するための化合物、ならびに低酸素組織または低酸素状態を治療または予防するための化合物を提供する。化合物は、慢性的な低酸素組織および急性の低酸素組織に効率的に組み込まれる。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、2つのやり方で使用することが可能である。第1に、治療前の組織低酸素症レベルを評価することができ、これにより、低酸素症に基づく介入による効果を得られる可能性のある患者の選択が可能になる。治療後の組織低酸素症レベルも評価することができ、これにより、治療介入に応じた組織低酸素症の変化の検出が可能になる。第2に、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、低酸素状態(例えば、がん、炎症、および虚血)を治療または予防するために使用することが可能である。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、電離放射線、ハイパーサーミア、低酸素細胞用の放射線増感剤、生体内還元性細胞毒、抗炎症剤、または増殖因子阻害剤と共に使用することが可能である。

本発明者らは、多数のcloso-カルボラン含有化合物を首尾よく合成した(以下の式II、III、IV、およびVを参照されたい)。これらの構造は、¹H、¹³CNMD、およびMALDI-TOF MSによって確認された。
チャート1:

本発明のカルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物は、患者において、例えば、腫瘍細胞を治療、予防、および検出するために使用することが可能である。好ましい態様では、ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物を用いたがんの治療または予防は、ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)の使用を伴う。従って、本発明は、有効量の中性子捕獲剤を腫瘍細胞に送達する方法を含み、本方法は、腫瘍細胞と本発明のカルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物を接触させる工程を伴う。インビボでは、前記方法は、カルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物を患者に投与する工程を含み、その後、カルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物は腫瘍細胞に選択的に取り込まれる。BNCTにおいて有効であるために、腫瘍細胞に取り込まれるホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物の量は、腫瘍細胞に熱中性子が照射された時に細胞傷害性になるのに十分な量である。好ましくは、腫瘍細胞は脳腫瘍または黒色腫細胞であるが、任意の多数の腫瘍細胞を含んでもよい。腫瘍細胞には、皮膚に存在する腫瘍細胞(例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、または黒色腫)、乳房に存在する腫瘍細胞、結腸/直腸に存在する腫瘍細胞、前立腺に存在する腫瘍細胞、脳および神経系に存在する腫瘍細胞、頭頚部に存在する腫瘍細胞、精巣に存在する腫瘍細胞、卵巣に存在する腫瘍細胞、膵臓に存在する腫瘍細胞、肺に存在する腫瘍細胞、肝臓に存在する腫瘍細胞(例えば、ヘパトーム)、腎臓に存在する腫瘍細胞、膀胱に存在する腫瘍細胞、胃腸管に存在する腫瘍細胞、骨に存在する腫瘍細胞、内分泌系に存在する腫瘍細胞(例えば、甲状腺腫瘍および下垂体腫瘍)、ならびにリンパ系に存在する腫瘍細胞(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)が含まれるが、それに限定されるわけではない。神経系のがんには、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経線維腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、上衣腫、シュワン腫、神経線維肉腫、神経芽細胞腫、および髄芽腫が含まれる。本発明の方法を用いて治療することができる他のタイプのがんには、線維肉腫、神経外胚葉性腫瘍、中皮腫、類表皮癌、ならびに固形腫瘍を形成する他の任意のがんが含まれる。好ましい腫瘍細胞は、pH勾配が高く、酸素供給の低い微小環境(すなわち、低酸素組織)において見出される腫瘍細胞である。

本発明はまた、それぞれヒトがんを診断および治療するための、PET検出用のF18付属物またはMRS/MRI検出用のF19付属物を有する有効量のカルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物を含む、腫瘍細胞の検出において使用するための組成物を含む。カルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物は薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与されてもよく、塩の形態で(例えば、ハライドなどのアニオン性対イオンと一緒になって)投与されてもよい。PETまたはMRS/MRIの場合の有効量は、腫瘍細胞を検出するために本発明の化合物が用いられた時の選択的な取り込み、保持、または腫瘍細胞の検出に十分な本発明の化合物の量である。

本発明はまた、腫瘍細胞治療をさらに強化するための細胞傷害性部分(例えば、白金(Pt)錯体、ナイトロジェンマスタードプロドラッグなど)を含有するカルボラニル含有2-ニトロイミダゾール化合物が薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わされた場合に、有効量の前記化合物を含む、BNCTにおいて使用するための組成物を含む。BNCTの場合の有効量は、化合物を吸収した腫瘍細胞に熱中性子が照射された時の選択的な取り込み、保持、または腫瘍細胞への損傷に十分な本発明の化合物の量である。

スキーム1〜6は、カルボラニル化合物II〜VIの合成全体について述べている。これらの2-ニトロイミダゾール化合物は、インビトロ条件下およびインビボ条件下の化学安定性を既存の薬物より高めるために、カルボラニル基と2-ニトロイミダゾール部分との間に炭素-炭素結合または炭素酸素結合を含有する。さらに、これらの新たな薬物は水溶液中での溶解度が高いので、血流へ簡単に投与することが可能であり、例えば、共溶媒を必要とすることなく薬物の濃食塩水を介して簡単に投与することが可能である。新たな薬物のインビトロおよびインビボでの生物学的活性から、これらの新たな化合物は、低酸素腫瘍細胞のBNCT、診断、および細胞傷害性治療に非常に有望な薬物であることが分かる。

本発明の化合物
本明細書において提供される新規の化合物は、構造式(I)によって定義される化合物である。

式中、R1は、ハロゲン(例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)、もしくはアスタチン(At))、陽電子を放出する放射性核種(例えば、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]、および[99mTc])、非金属(例えば、[31P]および[13C])、ハロゲンを含有するように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含有するように置換された低級アルキル、非金属を含有するように置換された低級アルキル、トシラート、メシラート、トリフラート、水素、またはヒドロキシルであり;かつR2およびR3は、独立して、水素、低級アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル(例えば、ヒドロキシエーテル)、ポリエーテル、または末端ヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄原子)を有するポリエーテルより選択され、R2またはR3の少なくとも1つは、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有するか;あるいは、R2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子(例えば、少なくとも1個、2個、3個、または4個の窒素原子)を含有する五員複素環、六員複素環、または七員複素環を形成し、複素環は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有する。

好ましくは、R2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子を有するが、環の中に塩基度を下げる基、例えば、O、S、またはN-アシルを除く、五員複素環、六員複素環、または七員複素環を形成する。構造(I)の中の少なくとも1個のN原子は、アニオン性対イオンと一緒になって塩の形態でもよく、アニオン性対イオンにはハライドが含まれるが、これに限定されない。複数のN原子の場合、少なくとも1つのNは、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはフルオロアルキル基で置換されてもよい。

本発明の放射標識化合物は、被験体における疾患(例えば、固形腫瘍の存在)を画像化、検出、診断、および治療するために有用な組成物である。画像化、検出、診断、および治療において有用な放射標識化合物を作成するために、非常に多くの放射標識を使用することができる。例えば、放射標識化合物を作成するために使用することができる放射標識の非限定的なリストには、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]、および[99mTc]が含まれる。特に好ましい放射標識には、[18F]、[64Cu]、[76Br]、[I124]、およびその混合物が含まれる。

本発明の化合物と結合される(coupled)治療剤または細胞傷害剤
本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を、治療剤または細胞傷害剤に結合させる(coupled)ことができる。治療剤または細胞傷害剤の例には、例えば、抗新生物剤、例えば、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アドリアマイシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシラート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カンプトテシン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;コンブレタスタチンA-4;クリスナトールメシラート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;DACA(N-[2-(ジメチル-アミノ)エチル]アクリジン-4-カルボキサミド);ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;ダウノマイシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシラート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドラスタチン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エリプチシン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;ヨード化ケシ油エチルエステルI131;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;5-FdUMP;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;金Au198;ホモカンプトテシン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコル;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトジリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロイシン(Peploycin Sulfate);ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リゾキシン;リゾキシンD;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;塩化ストロンチウムSr89;スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガラン(Tecogalan)ナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チミタク;チアゾフリン;チラパザミン;トムデックス;TOP53;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン(Vinepidine);硫酸ビングリシネート(Vinglycinate);硫酸ビンレウロシン(Vinleurosine);酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン(Vinrosidine);硫酸ビンゾリジン(Vinzolidine);ボロゾール;ゼニプラチン(Zeniplatin);ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;2-クロロデオキシアデノシン;2'デオキシホルマイシン;9-アミノカンプトテシン;ラルチトレキセド;N-プロパルギル-5,8-ジデアザ葉酸;2クロロ-2'-アラビノ-フルオロ-2'-デオキシアデノシン;2-クロロ-2'-デオキシアデノシン;アニソマイシン;トリコスタチンA;hPRL-G129R;CEP-751;リノミド(linomide);サルファマスタード;ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン);シクロホスファミド;メルファラン;クロランブシル;イホスファミド;ブスルファン;N-メチル-Nニトロソ尿素(MNU);N,N'-ビス(2-クロロエチル)-N-ニトロソ尿素(BCNU);N-(2-クロロエチル)-N'シクロヘキシル-N-ニトロソ尿素(CCNU);N-(2-クロロエチル)-N'-(trans-4-メチルシクロヘキシル-N-ニトロソ尿素(MeCCNU);N-(2-クロロエチル)-N'-(ジエチル)エチルホスホネート-N-ニトロソ尿素(ホテムスチン);ストレプトゾトシン;ジアカルバジン(diacarbazine)(DTIC);ミトゾロミド;テモゾロミド;チオテパ;マイトマイシンC;AZQ;アドゼレシン;シスプラチン;カルボプラチン;オルマプラチン(Ormaplatin);オキサリプラチン;C1-973;DWA2114R;JM216;JM335;ビス(白金);トムデックス;アザシチジン;シタラビン;ゲムシタビン;6-メルカプトプリン;6-チオグアニン;ヒポキサンチン;テニポシド9-アミノカンプトテシン;トポテカン;CPT-Il;ドキソルビシン;ダウノマイシン;エピルビシン;ダルビシン(darubicin);ミトキサントロン;ロソキサントロン;ダクチノマイシン(アクチノマイシンD);アムサクリン;ピラゾロアクリジン;オールトランスレチノール;14-ヒドロキシ-retro-レチノール;オールトランスレチノイン酸;N-(4-ヒドロキシフェニル)レチンアミド;13-cisレチノイン酸;3-メチルTTNEB;9-cisレチノイン酸;フルダラビン(2-F-ara-AMP);または2-クロロデオキシアデノシン(2-Cda)が含まれる。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に結合させる(coupled)ことができる他の抗新生物化合物には、20-pi-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成タンパク質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗アンドロゲン,前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィディコリングリシネート;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシスレギュレーター;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブレオマイシンA2;ブレオマイシンB2;ブロピリミン;ブドチタン(budotitane);ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体(例えば、10-ヒドロキシ-カンプトテシン);カナリアポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペントアントラキノン(cyclopentanthraquinone);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子(cytolytic factor);サイトスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デヒドロジデムニンB;2'デオキシコホルマイシン(DCF);デスロレリン;デキシフォスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール,9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン(diphenyl spiromustine);ディスコデルモリド;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エポシロン(A,R=H;B,R=Me);エピシロン(epithilone);エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシド;エトポシド4'-リン酸(エトポホス(etopofos));エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin hydrochloride);ホルフェニメックス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ホモハリングトニン(HHT);ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン(imidazoacridone);イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4-;イリノテカン;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B);イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;メイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;イフェプリストン(ifepristone);ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトラシン;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体,ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子(multiple tumor suppressor)1に基づく療法;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化物質;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニル酢酸;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポドフィロトキシン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫モジュレーター;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤,微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣体;セムスチン;senescence derived inhibitor 1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルホス酸(sparfosic acid);スピカマイシンD;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;過度活動性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist);スラジスタ(suradista);スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフル;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide);テトラゾミン;タリブラスチン;サリドマイド;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン(thymalfasin);サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン;チタノセンジクロリド;トポテカン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖阻害因子(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor);ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーが含まれるが、これらに限定されない。

治療剤または細胞傷害剤を含有する本発明の2-ニトロイミダゾール化合物はまた、2-ニトロイミダゾール化合物を抗増殖性薬剤、例えば、ピリトレキシムイソチオネートに結合すること(coupling)によって調製することもできる。あるいは、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を、例えばシトグルシドなどの抗前立腺肥大剤、例えば塩酸タムスロシンなどの良性前立腺肥大療法剤、または例えばペントモン(pentomone)などの前立腺成長阻害剤に結合させる(coupled)こともできる。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を、放射性薬剤に結合させる(coupled)こともできる。放射性薬剤には、フィブリノゲン¹²⁵I;フルデオキシグルコース¹⁸F;フルオロドーパ¹⁸F;インスリン¹²⁵I;インスリン¹³¹I;ロベングアン(lobenguane)¹²³I;ヨージパミドナトリウム¹³¹I;ヨードアンチピリン¹³¹I;ヨードコレステロール¹³¹I;ヨード馬尿酸ナトリウム¹²³I;ヨード馬尿酸ナトリウム¹²⁵I;ヨード馬尿酸ナトリウム¹³¹I;ヨードピラセト¹²⁵I;ヨードピラセト¹³¹I;塩酸ロフェタミン(lofetamine)¹²³I;ヨーメチン¹²⁵I; ヨーメチン¹³¹I;ヨータラム酸ナトリウム¹²⁵I;ヨータラム酸ナトリウム¹³¹I;チロシン¹³¹I;リオチロニン¹²⁵I;リオチロニン¹³¹I;酢酸メリソプロール¹⁹⁷Hg;酢酸メリソプロール²⁰³Hg;メリソプロール¹⁹⁷Hg;セレノメチオニン⁷⁵Se;テクネチウム^99mTc三硫化アンチモンコロイド;テクネチウム^99mTcビシサート(Bicisate);テクネチウム^99mTcジソフェニン;テクネチウム^99mTcエチドロネート;テクネチウム^99mTcエキサメタジム;テクネチウム^99mTcフリホスミン(Furifosmin);テクネチウム^99mTcグルセプテート;テクネチウム^99mTcリドフェニン;テクネチウム^99mTcメブロフェニン;テクネチウム^99mTcメドロン酸;テクネチウム^99mTcメドロン酸二ナトリウム;テクネチウム^99mTcメルチアチド(Mertiatide);テクネチウム^99mTcオキシドロネート(Oxidronate);テクネチウム^99mTcペンテテート;テクネチウム^99mTcペンテテート三ナトリウムカルシウム;テクネチウム^99mTcセスタミビ;テクネチウム^99mTcシボロキシム(Siboroxime);テクネチウム^99mTc;サクシマー;テクネチウム^99mTc硫黄コロイド;テクネチウム^99mTcテボロキシム;テクネチウム^99mTcテトロホスミン;テクネチウム^99mTcチアチド(Tiatide);チロキシン¹²⁵I;チロキシン¹³¹I;トルポビドン(Tolpovidone)¹³¹I;トリオレイン¹²⁵I;またはトリオレイン¹³¹Iが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物はまた、抗がん性の補助増強剤を含み得る。抗がん性の補助増強剤には、三環系抗うつ薬(例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン);非三環系抗うつ薬(例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム);Ca++アンタゴニスト(例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン);カルモジュリン阻害剤(例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン);アンホテリシンB;トリパラノール類似体(例えば、タモキシフェン);抗不整脈薬(例えば、キニジン);抗高血圧薬(例えば、レセルピン);チオール枯渇薬(depleter)(例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン)、ならびにクレマフォル(Cremaphor)ELなどの多剤耐性低減薬が含まれるが、これらに限定されない。

治療剤または細胞傷害性薬剤を含む本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を、抗がんカクテルと共に投与することもできる。抗がんカクテルにおいて用いられる好ましい抗がん剤には(一部は括弧内にMTDを示した)、ゲムシタビン(1000mg/m²);メトトレキサート(15gm/m² 静脈内+ロイコボリン(leuco) ＜500mg/m² 静脈内 w/o ロイコボリン);5-FU(500mg/m²/日 ×5日);FUDR(マウスでは100mg/kg ×5, ヒト動脈内では0.6mg/kg/日);FdUMP;ヒドロキシウレア(ヒトでは35mg/kg/d);ドセタキセル(60〜100mg/m²);ディスコデルモリド;エポシロン;ビンクリスチン(1.4mg/m²);ビンブラスチン(増大:3.3〜11.1mg/m²またはまれに18.5mg/m²まで);ビノレルビン(30mg/m²/wk);meta-pac;イリノテカン(患者の応答に応じて50〜150mg/m²,1×/wk);SN-38(イリノテカンより100倍強力);10-OHカンプト;トポテカン(ヒトでは1.5mg/m²/日, 1× 静脈内 LD10マウス=75mg/m²);エトポシド(ヒトでは100mg/m²);アドリアマイシン;フラボピリドール;Cis-Pt(ヒトでは100mg/m²);carbo-Pt(ヒトでは360mg/m²);ブレオマイシン(20mg/m²);マイトマイシンC(20mg/m²);ミトラマイシン(30sug/kg);カペシタビン(2.5g/m²経口);シタラビン(100mg/m²/日);2-Cl-2'デオキシアデノシン;フルダラビン-P04(25mg/m²/日, ×5日);ミトキサントロン(12〜14mg/m²);ミトゾロミド(＞400mg/m²);ペントスタチン;またはトムデックスが含まれる。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を、サイトカイン(例えば、顆粒球コロニー刺激因子)を化合物に結合させること(coupling)によって調製することもできる。あるいは、本発明の2-ニトロイミダゾールを、1つまたは複数の種類の免疫調節性分子、例えば、抗体、サイトカイン(例えば、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF))、ケモカイン、補体成分、補体成分受容体、免疫系アクセサリー分子、接着分子、ならびに接着分子受容体からなる群より選択される分子と共に投与することができる。

本発明の治療剤または細胞傷害剤はまた、代謝拮抗性薬剤に結合された(coupled)本発明の2-ニトロイミダゾールも含む。代謝拮抗物質には、以下の化合物および誘導体が含まれるが、これらに限定されない:アザチオプリン、クラドリビン、シタラビン、ダカルバジン、フルダラビンホスフェート(fludarabine phosphate)、フルオロウラシル、ゲンシタビンクロルヒドレート(gencitabine chlorhydrate)、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトブロニトール、ミトタン、プログアニルクロロヒドレート(proguanil chlorohydrate)、ピリメタミン、ラルチトレキセド、グルクロン酸トリメトレキサート、ウレタン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンなど。より好ましくは、代謝拮抗性薬剤は、葉酸型代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、プログアニルクロルヒドレート(proguanil chlorhydrate)、ピリメタニム(pyrimethanime)、トリメトプリム(trimethoprime)、もしくはグルクロン酸トリメトレキサート、またはこれらの化合物の誘導体を含む薬剤のクラスである。

別の態様において、本発明の治療剤または細胞傷害剤には、新生物剤のアントラサイクリンファミリーのメンバーに結合された(coupled)本発明の2-ニトロイミダゾールが含まれる。新生物剤のアントラサイクリンファミリーには、アクラルビシンクロルヒドレート(aclarubicine chlorhydrate)、ダウノルビシンクロルヒドレート(daunorubicine chlorhydrate)、ドキソルビシンクロルヒドレート(doxorubicine chlorhydrate)、エピルビシンクロルヒドレート(epirubicine chlorhydrate)、イダルビシンクロルヒドレート(idarubicine chlorhydrate)、ピラルビシン(pirarubicine)、またはゾルビシンクロルヒドレート(zorubicine chlorhydrate);カンプトテシン、またはその誘導体もしくは関連化合物、例えば、10,11メチレンジオキシカンプトテシン;あるいは様々な構造的に関連する化合物を含むマイタンシノイド化合物ファミリーのメンバー、例えば、アンサミトシンP3、メイタンシン、2'-N-デメチルメイタンブチン、およびメイタンビシクリノールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、公知の化学的方法を用いて細胞傷害剤または治療剤に直接、結合させる(coupled)ことが可能である。あるいは、2-ニトロイミダゾール化合物は、間接的な連結を介して細胞傷害剤または治療剤に結合させる(coupled)ことができる。例えば、2-ニトロイミダゾール化合物は、細胞傷害剤または治療剤に取り付けられたキレート基に取り付けられてもよい。キレート基には、イミノカルボキシル反応基およびポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ならびに1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)が含まれるが、これらに限定されない。一般的方法については、例えば、Liu et al., Bioconjugate Chem. 12(4):653, 2001; Cheng et al., WO89/12631; Kieffer et al., WO 93/12112; Albert et al., U.S.P.N.5,753,627;およびWO91/01144(これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる)を参照されたい。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物が治療剤または細胞傷害剤に結合される(coupled)と、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物による特異的な標的化によって、(例えば、熱中性子が照射された時のホウ素クラスターの作用によって、ホウ素クラスター以外の細胞傷害剤の作用によって、またはホウ素クラスターおよび第2の細胞傷害剤の組み合わせの作用によって)腫瘍を選択的に破壊することができる。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、以下にさらに詳細に議論するように、直接的に、または当技術分野において公知の任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または塩と組み合わせて、ヒトなどの哺乳動物被験体に投与されてもよい。

本発明の化合物に結合される(coupled)診断剤
本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、診断または治療での使用を容易にするために改変または標識されてもよい。本発明の化合物には、検出可能な標識、例えば、放射性薬剤、蛍光剤、重金属、または他の薬剤が結合(イオン結合または共有結合)されてもよい。本発明の化合物の単標識、二重標識、または多重標識が有利な場合がある。例えば、1つまたは複数の残基の放射性ヨウ素化と、さらなる結合(coupling)、例えば、キレート基を介したアミン含有側鎖または反応基への⁹⁰Yの結合(coupling)による二重標識を行うと、組み合わせ標識が可能になるだろう。これは、広く分散した小さな新生細胞塊の特定など特殊な診断ニーズに有用であり得る。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物はまた、例えば、R1基、R2基、またはR3基の任意の1つまたは複数をハロゲン化することによって改変されてもよい。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびアスタチンが含まれる。このようなハロゲン化化合物は、例えば、ハロゲンが、例えば、¹⁸F、⁷⁵Br、⁷⁷Br、¹²²I、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I、¹³¹I、または²¹¹Atなどの放射性同位体であれば検出可能に標識することができる。他の適切な検出可能な改変には、他の化合物(例えば、フルオレセインなどの蛍光色素)を本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に結合することが含まれる。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物を放射標識するための放射性同位体は、β線またはγ線を放射する放射性同位体より選択されてもよい。または、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、キレート基を含有するように改変されてもよい。その後、キレート基は、様々な放射性同位体、例えば、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウム、またはタリウム(例えば、¹²⁵I、⁶⁷Ga、¹¹¹In、⁹⁹mTc、¹⁶⁹Yb、¹⁸⁶Re)のいずれかを含有するように改変されてもよい。

放射性金属を含む本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、X線撮影画像化または放射線療法において有用である。好ましい放射性同位体には、^99mTc、⁵¹Cr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹¹¹In、¹⁶⁸Yb、¹⁴⁰La、⁹⁰Y、⁸⁸Y、¹⁵³Sm、¹⁵⁶Ho、¹⁶⁵Dy、⁶⁴Cu、⁹⁷Ru、¹⁰³Ru、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Bi、および²¹⁴Biも含まれる。金属の選択は、所望の治療用途または診断用途に基づいて決められる。

金属成分を含む本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、診断剤および/または治療剤として有用である。検出可能な標識は、重元素からの金属イオンまたは希土類イオン、例えば、Gd³⁺、Fe³⁺、Mn³⁺、またはCr²⁺でもよい。常磁性金属または超常磁性金属を含む結合体は、MRI画像化用途における診断剤として有用である。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物と共に使用することができる常磁性金属には、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)、およびイッテルビウム(III)が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、2-ニトロイミダゾール化合物は、少なくとも10 mM^-1sec^-1Z^-1、12 mM^-1sec^-1Z^-1、15 mM^-1sec^-1Z^-1、または20mM^-1sec^-1Z^-1の緩和度(relaxtivity)を有し、式中、Zは常磁性金属の濃度である。

本発明の診断剤を形成するために、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物はキレート剤に結合(coupled)されてもよい。キレート基は、検出可能な標識または他の分子を本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に間接的に結合するために用いられてもよい。キレート基は、放射標識を本発明の2-ニトロイミダゾール化合物に連結するために用いられてもよい。当技術分野において公知のキレート剤の例には、例えば、イミノカルボキシル反応基およびポリアミノポリカルボキシル反応基、イミノカルボキシル反応基およびポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ならびに1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)が含まれる。診断剤は、選択されたキレート剤に応じて様々な方法によって調製してもよい。薬剤の2-ニトロイミダゾール部分は、当技術分野において公知の技法によって、および以下の実施例に記載の技法によって調製することが可能である。

本発明の一局面によれば、2-ニトロイミダゾール-キレート剤結合体は、複合体を形成することができる診断に有用な金属を組み込む。適切な金属には、例えば、放射性核種、例えば、様々な形をしたテクネチウムならびにレニウム(例えば、^99mTcO³⁺、^99mTcO₂ ⁺、ReO³⁺、およびReO₂ ⁺)が含まれる。結合体への金属の組み込みは、配位化学の技術分野において一般的な様々な方法によって達成することが可能である。

本発明の2-ニトロイミダゾール-キレート剤結合体は、診断に有用な金属を用いて標識されると、画像診断の技術分野において確立された手順によって低酸素組織(例えば、下記のがん細胞などの腫瘍組織)を検出するために使用することができる。テクネチウム-99mなどの放射性核種金属を用いて標識された結合体は、等張食塩水などの薬学的に許容される溶液で静脈内注射によって、または本明細書に記載の他の方法によって、哺乳動物、例えば、ヒトに投与してもよい。迅速に除去される結合体が、迅速に除去されない結合体より高用量で投与できるという点で、投与に適した標識結合体の量は、選択された結合体の分布特性に依存する。低酸素組織の画像化に許容可能な1回線量(unit dose)は、70kgの個体では約5〜40mCiの範囲にある。インビボでの分布および局在化は、投与後適切な時間に、典型的には、非標的組織でのクリアランス速度に対する標的部位での蓄積速度に応じて、30分〜180分で本明細書に記載の標準的な技法によって追跡することが可能である。

本発明の化合物を用いて治療、予防、または検出することができるがん
本発明の方法および2-ニトロイミダゾール化合物を用いて、治療、予防、または検出することができる腫瘍細胞の例には、皮膚の腫瘍細胞(例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、または黒色腫)、乳房の腫瘍細胞、結腸直腸器官の腫瘍細胞、泌尿生殖器(例えば、前立腺、精巣、卵巣、膀胱)の腫瘍細胞、脳および神経系の腫瘍細胞、頭頚部の腫瘍細胞、膵臓の腫瘍細胞、肺の腫瘍細胞、肝臓の腫瘍細胞(例えば、ヘパトーム)、腎臓の腫瘍細胞、胃腸管の腫瘍細胞、心臓の腫瘍細胞、眼の腫瘍細胞、胃の腫瘍細胞、骨の腫瘍細胞、内分泌系の腫瘍細胞(例えば、甲状腺腫瘍および下垂体腫瘍)、ならびにリンパ系の腫瘍細胞(例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)が含まれる。神経系のがんには、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経線維腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、上衣腫、シュワン腫、神経線維肉腫、神経芽細胞腫、および髄芽腫が含まれる。本発明の方法を用いて治療することができる他のタイプのがんには、線維肉腫、神経外胚葉性腫瘍、中皮腫、類表皮癌、ならびに固形腫瘍を形成する他の任意のがんが含まれる。

本発明の化合物の製剤
本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、腫瘍組織を優先的に標的とするために使用することが可能である。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物被験体に、直接、または当技術分野において公知の任意の薬学的に許容される担体もしくは塩と組み合わせて投与してもよい。薬学的に許容される塩は、製薬産業において一般的に用いられる無毒の酸付加塩または金属錯体を含んでもよい。酸付加塩の例には、例えば、酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸;例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどの重合体酸(polymeric acid);および例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸が含まれる。金属錯体には亜鉛、鉄などが含まれる。例示的な薬学的に許容される担体の1つが生理食塩水である。他の生理学的に許容可能な担体およびその製剤は当業者に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, (18^th版), ed. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PAに記載されている。

治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬学的製剤は、投与経路に適合する薬学的に許容される担体と混合されて、経口投与、非経口投与(例えば、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下注射、吸入、皮内投与、点眼液(optical drop)、もしくは移植片)、鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与、または局所投与することが可能である。

当技術分野において周知の製剤作成方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th版), ed. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PAに見られる。経口用途を目的とする組成物は、薬学的組成物を製造する当業者に公知の任意の方法に応じて固体または液体の形で調製されてもよい。味のよい調製物を提供するために、組成物には、任意で、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および/または防腐剤を含有させてもよい。経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体の形態では、活性化合物は、少なくとも1種類の不活性の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合される。これらは、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、デンプン、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、またはカオリンを含んでもよい。結合剤、緩衝剤、および/または潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)も使用してもよい。さらに、腸溶コーティングを用いて錠剤および丸剤を調製することができる。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、および軟ゼラチンカプセルが含まれる。これらの形態は、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または油性媒体を含有する。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤などの佐剤も含んでよい。

非経口投与用の製剤には、滅菌した水溶液もしくは非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる。適切なビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、ゼラチン、水素添加されたナファレン(naphalene)、および注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。このような製剤はまた、佐剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有してもよい。2-ニトロイミダゾール化合物の放出を制御するために、生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーが用いられてもよい。本発明の2-ニトロイミダゾール化合物の潜在的に有用な他の非経口送達システムには、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ(osmotic pump)、埋め込み型注入システム、およびリポソームが含まれる。

液体製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することによって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、または組成物を照射もしくは加熱することによって、滅菌することができる。あるいは、液体製剤は、使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で製造することも可能である。

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、坐剤である。坐剤は、活性物質に加えて、カカオバターまたは坐剤用ろうなどの賦形剤を含有してもよい。鼻投与または舌下投与のための組成物は、当技術分野において公知の標準的な賦形剤を用いて調製される。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよく、水溶液、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレート、およびデオキシコレートを含有する水溶液でもよく、点鼻剤またはスプレーの形態で投与するための油性溶液でもよく、ゲルでもよい。

本発明の2-ニトロイミダゾール含有組成物中の活性成分の量は、異なってもよい。当業者であれば、個々の正確な投与量は、投与される化合物、投与時間、投与経路、製剤の性質、排出速度、被験体の状態の性質、ならびに患者の年齢、体重、健康、および性別を含む様々な要因に応じてある程度調節できることを理解すると考えられる。さらに、本発明の2-ニトロイミダゾール化合物により標的にされる状態の重篤度も、投与量レベルに影響を及ぼす。一般的に、0.1μg/体重kg〜100mg/体重kgの投与量レベルが、1回量として、または複数回量に分けられて1日に投与される。好ましくは、一般的な投与量の範囲は、1日につき250μg/体重kg〜5.0mg/体重kgである。様々な投与経路の効率が異なることを考慮すれば、必要とされる投与量のばらつきが大きいことが予想されるはずである。例えば、経口投与は、一般的に、静脈内注射による投与より高い投与量レベルを必要とすることが予想されるだろう。これらの投与量レベルのばらつきは、当技術分野において周知の、最適化のための標準的な、経験に基づく日常作業を用いて調節することができる。一般的に、治療に有効な正確な投与量は、主治医によって前記の要因を考慮して決定される。

本発明の2-ニトロイミダゾール化合物は、以下の実施例に例示されるように、簡単で直接的な方法を用いて高収率で調製することができる。本発明は、本発明の好ましい特定の態様と共に説明されたが、前述の説明ならびに下記の実施例は本発明の範囲を例示を目的とし、本発明の範囲を限定しないことが理解されるはずである。本発明の範囲内にある他の局面、利点、および変更は、本発明が属する当業者に明らかであると考えられる。

以下の実施例は、当業者が、本発明の化合物の作成方法および使用方法を理解できるようにするために提供される。実施例は、本発明者らが本発明とみなすものの範囲を限定することを目的としない。全ての出発物質および試薬は市販されている。

実施例
本発明者らは、多数のホウ素クラスター化合物[III(7)、II(10)、V(11)、およびIV(16)]を合成した。スキーム1に示したように、本発明者らは、closo-カルボラニル[C₂B₁₀H₁₀]複合化合物3および4を調製した。5-ヘキシン-1-オールのトシル化(1)によって5-ヘキシン-1-トシラート(2)を得た。その後、5-ヘキシン-1-トシラート(2)を、アセトニトリル-デカボラン付加物(B₁₀H₁₂-2CH₃CN)と反応させて、(3)を得た。その後に、ヨウ素化によって、closo-1,2-デカルボラニルエチル-1-(4-ヨード)ブタン(4)を得た。

スキーム1:closo-1,2-デカルボラニルエチル-1-(4-ヨード)ブタンの合成

段階a:TsCl/CHCl₃/Et₃N,室温(RT),12h,90％。段階b:B₁₀H₁₄/CH₃CN,還流30分,その後トルエン中で2分,還流20h,60％。段階c:NaI/アセトン/RT,4h,97％。

スキーム2:ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物IIIの合成
1-(2-ニトロ-1-イミダゾリル)-3-クロロ-2-プロパノール(5)をbut-3-イニルアミンHClと結合(coupling)させて、アミン(6)を得た。その後に、化合物(3)でアルキル化して、所望のホウ素化化合物(7,化合物III)を全収率32％で得た。

段階a:But-3-イニルアミンHCl塩/K₂CO₃/MeOH,還流,5h,70％。段階b:3/NaI/DMF,85℃,14h,46％。

スキーム3:ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物IIおよびVの合成
塩化2-ニトロイミダゾール(5)をガブリエル反応によって第1級アミンに変換した。その後、アミン(9)を(4)でアルキル化して、ホウ素化化合物(10,II,5からの収率12％)および(11,V,5からの収率1.2％)を得た。

段階a:DMF,85℃,2h,87％。段階b:i:55％NH2-NH2/EtOH,還流,2h;ii:10％KOH,70％。段階c:4/CH3CN,還流,18h,20％。段階d:4/DMF,85℃,8h,10％。

スキーム4.ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物IIおよびVの合成
スキーム4は、化合物10および11を合成する第2の手順を示す。トシラート(3)を、その対応するアジド(12)に変換し、その後、トリフェニルホスフィンで還元して中間体アミン(13)を得た。その後に、第1級アミンを塩化2-ニトロイミダゾールと結合(coupling)させて、所望のカルボラニル化合物(10,II)を得た。2-ニトロイミダゾールエポキシドをジカルボラニル化合物(14)と結合(coupling)させて、所望の化合物(11,V)を得た。

段階a:NaN₃/NaI/DMF,50℃,2h,90％。段階b:i:Ph₃P/THF,50℃,2h、ii:H₂O,50℃,2h,60％。段階c:5/EtOH/Et3N,還流,5h,30％。段階d:4/CH₃CN,75℃,4h,40％。段階e:2-ニトロ-1-(オキシラニルメチル)-1H-イミダゾール(CAS番号:13551-90-1)/CH₃CN,85℃,12h,30％。

スキーム5:ホウ素化2-ニトロイミダゾール化合物(16,III)の合成
ホウ素化化合物の溶解度を上げるために、ポリエーテルである2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]エタノール鎖をリンカーとして使用し、2-ニトロイミダゾール部分に結合させて(coupled)、中間体(15)を得た。その後、中間体(15)をカルボラニルリンカーと結合させて(coupled)、所望の化合物16(III)を得た。

段階a:K₂CO₃/MeOH,85℃,14h,65％。段階b:4/DMF/N₂,85℃,2h,43％。

スキーム6 フルオロ-ホウ素化化合物(18,VI)の合成

段階a:(TsO)₂O/Et₃N/CH₃COCH₃,0℃,2h,35％。段階b:KF/1-プロパノール/N₂,85℃,12h,47％。

実験
概略
全ての化学薬品は、特別の定めのない限り市販の試薬である。TLCはシリカゲルプレート(Merck,60F254)上で行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル(60Å,Merck 230〜400メッシュ)上で行った。¹Hおよび¹³C NMRスペクトルは、重溶媒(CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD、およびD₂O)を用いてVarian NMR-300スペクトロメーターで記録した。TMSを内部標準として使用した。質量スペクトルは、MALDI-TOFにより陽イオンモードで得た。

5-カルボラニル-ヘキサニルトシラート(2)の合成
5-ヘキシン-1-オール(1)10g(0.102mol)およびCH₃Cl 100mlの混合物に、塩化p-トルエンスルホニル19.5g(0.102mol)を添加し、その後に、トリエチルアミン18mlを添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。TLC(THF:ヘキサン=1:3)は反応が完了したことを示した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン)によって、黄色がかった油として(2)(23g,収率90％)を得た。

5-ヘキシニルカルボラン(3)の合成
デカボラン(41mmol)5グラムを乾燥アセトニトリル80mlに溶解し、溶液を1時間還流した。溶液は黄色になった。このことから、アセトニトリル-デカボラン付加物(B₁₀H₁₂-2CH₃CN)が形成されたことが分かった。その後、乾燥トルエン80mlに溶解した(2)11g(43.7mmol,1.07当量)を添加し、反応混合物を20時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製して、白色の結晶として化合物(3,9.1g,60％)を得た。

closo-1,2-デカルボラニルエチル-1-(4-ヨード)ブタン(4)の合成
5グラム(13.5mmol)の(3)および7.3g(48mmol)のヨウ化ナトリウムをアセトン100mlに溶解し、結果として生じた混合物を室温で6時間攪拌した。後処理の後に、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製して、白色の固体として化合物(4,4.2g,80％)を得た。

1-(2-ニトロ-1-イミダゾリル)-3-クロロ-2-プロパノール(5)の合成
エピクロロヒドリン(100mL)を、2-ニトロイミダゾール(11.3g,0.1mol)および炭酸カリウム1gの混合物に添加し、2-ニトロイミダゾールが全て溶解するまで溶液を15〜20分間還流した。熱い溶液を濾過し、黄色の結晶を集めて、化合物(5,17g,83％)を得た。

1-but-3-イニルアミノ-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(6)の合成
メタノール40mlに溶解した、5(2.67g,13.1mmol)、but-3-イニルアミンHCl塩(2.76g,26.2mmol)、および炭酸カリウム(3.62g)の混合物を、5時間還流した。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(THF-EtOH=9:0.5)によって精製して、黄色の固体2.2g(6,収率70％)を得た。

1-[but-3-イニル-(4-(1,2-closo-デカルボラニルエチル)-ブチル)-アミノ]-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(7)の合成
(6)(238mg,1mmol)、(3)(370mg,1mmol)、およびヨウ化ナトリウム(300mg,2mmol)の混合物にDMF 20mlを添加し、結果として生じた溶液を85℃で14時間攪拌した。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)によって精製して、黄色がかった固体200mg(7,収率46％)を得た。

2-[2-ヒドロキシ-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロピル]-イソインドール-1,3-ジオン(8)の合成
(5,4.74g,23mmol)およびフタルイミドカリウム塩(4.27g,23mmol)の混合物をDMF 50mlに溶解し、結果として生じた溶液を85℃で2時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂60mlおよび水150mlに注いだ。白色固体を濾過し、水およびジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、6.3g(8,収率87％)を得た。

1-アミノ-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(9)の合成
化合物8(5g,15.8mmol)を、純ヒドラジン(608mg,18.97mmol,1.2当量)をエチルアルコール50mlおよび水4mlに溶解した溶液に添加した。混合物を2時間還流し、その後、室温に保った。白色固体(フタルヒドラジド)を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に再分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混合した酢酸エチル相を乾燥させて、HCl塩として黄色がかった固体(9,2.45g,収率70％)を得た。

1-[4-(closo-1,2-デカルボラニルエチル)-ブチル)-アミノ]-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(10)の合成
(9,330mg,1.78mmol)および4(695mg,2.13mmol,1.2当量)の混合物をアセトニトリル15mlに溶解し、結果として生じた溶液を18時間還流した。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOH:EtOAc=1:6〜1:2)によって精製して、ヨウ化物塩として白色固体182mg(10,収率20％)を得た。

化合物13から、206mg(1mmol)の5および215mg(1mmol)の13を、エチルアルコール15mlおよびトリエチルアミン1mlの溶液に溶解し、溶液を5時間還流した。生成物200mgをカラムクロマトグラフィー(EtOH:EtOAc=1:6)によって遊離塩基として得た。収率は52％である。

1-[ジ-(4-(closo-1,2-デカルボラニルエチル)-ブチル))-アミノ]-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(11)の合成
化合物10(200mg)および(4)(204mg)の混合物を、アセトニトリル10mlおよびトリエチルアミン1mlに溶解した。反応混合物を85℃で8時間攪拌した。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=5:1からEtOAc)によって精製して、31mgの生成物(11,収率10％)を得た。

化合物14から、(14)(0.6g,1.45mmol)および0.3g(1.78mmol,1.2当量)の2-ニトロ-1-(オキシラニルメチル)1H-イミダゾールの混合物をCH₃CN 15mlに溶解して、85℃で12時間反応させた。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=5:1からEtOAc)によって精製して、254mgの純粋な生成物(11,収率30％)を得た。

1,2-ジカルバ-closo-ドデカボラン(12)イルエチル-1(4-アジド)ブタン(12)の合成
アジ化ナトリウム(NaN₃;1.58g;24.3mmol,1.5当量)を、6g(16.2mmol)の3をDMF 30mlに溶解した溶液に添加した。反応混合物を50℃で2時間攪拌し、その後、DMFを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル10mlおよび水5mlに分配した。有機相を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)によって精製して、3.52gの白色固体(12,90％収率)を得た。

closo-1,2-カルボラニルエチル-1-(4-アミノ)ブタン(13)の合成
3.5g(14.5mmol)の12および4.2gのトリフェニルホスフィン(16mmol,1.1当量)の混合物をTHF 40mlに溶解し、結果として生じた溶液を50℃で2時間攪拌した。水10mlを添加し、攪拌を50℃で2時間続けた。カラムクロマトグラフィー(EtOAcからEtOAc:EtOH=6:1)の後に、無色の油1.87g(収率60％)を得た。

ビス-[4-(closo-1,2-デカルボラニルエチル)-ブチル]-アミン(14)の合成
13のHCl塩(300mg;1.2mmol)および326mg(1.0mmol)の(4)を、CH3CN 10mlおよびEt3N 0.5mlの溶液に添加した。反応混合物を75℃で4時間攪拌した。後処理の後に、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:EtOH=12:1)によって精製して、黄色がかった固体として200mgの(14,収率40％)を得た。

化合物(15)の合成
1.03g(5mmol)の5および1.49g(10mmol)の2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-エタノールの混合物をメタノールに溶解し、その後、0.7g(5mmol)の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を14時間還流した。後処理の後、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOHからEtOH:H₂O=2:1)によって精製して、200mgの回収された出発物質と共に800mgの油状生成物(15,収率65％)を得た。

化合物(16)の合成
2.3g(7.2mmol)の化合物(15)および2.83g(8.7mmol,1.2当量)の化合物(4)の混合物を、DMF 20mlに溶解した。反応混合物を、窒素下で85℃で2時間攪拌した。DMFを減圧下で除去した。残渣をEtOAc-H₂O(20ml-20ml)に再分配した。有機相を分離し、水相をアセチルアセテート(20ml)で2回抽出した。混合したEtOAcを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:EtOH=2:1〜1:1)によって精製して、1.6gの黄色がかった(16,収率43％)を得た。

1-{2-[2-(2-トシル-エトキシ)-エトキシ]-エチル-(4-(1,2-ジカルバ-closo-ドデカボラン(12)イルエチル)-ブチル)-アミノ}]-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(17)の合成
化合物16(188mg;0.36mmol)および126mg(0.38mmol)のp-トルエンスルホン酸無水物を、乾燥アセトン20mlおよびトリエチルアミン1mlに溶解した。0℃で2時間攪拌し、その後、ロータリーエバポレーターでアセトンを除去した。残渣をEtOH 0.5mlに溶解し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:EtOH=10:1)によって直接精製した。80mgの黄色がかった油を収率31％で得た。

1-{2-[2-(2-フルオロ-エトキシ)-エトキシ]-エチル-(4-(1,2-ジカルバ-closo-ドデカボラン(12)イルエチル)-ブチル)-アミノ}]-3-(2-ニトロ-イミダゾール-1-イル)-プロパン-2-オール(18)の合成
化合物17(188mg;0.36mmol)および31mg(0.08mmol)のKryptofix 222を、アセトニトリル(CH3CN)5mlに溶解した。この溶液に、無水フッ化カリウム(99.99+％,12mg,0.2mmol)を添加した。トシラートを完全に除去した後に、反応混合物を油浴の中で85℃で2時間還流した。後処理の後に、粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc-EtOH=5:1から3:1)によって精製して、10mgの標的フッ素化生成物18を収率47％で得た。

他の態様
本明細書で述べられた全ての刊行物および特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が参照として組み入れられるように詳細かつ個々に示されるのと同じ程度に参照として本明細書に組み入れられる。

本発明は本発明の特定の態様と共に説明されたが、さらなる変更が可能であり、本願は、一般的に本発明の原理に従い、かつ本発明が属する当該技術内の公知または従来の実施の範囲内にあり、前記の本質的な特徴に適用され得る本開示からの逸脱を含む、本発明の全ての変化、使用、または適応を含むことが意図されると理解されるだろう。

Claims (39)

1. 下記式Iの構造を有する化合物：
   

   

   式中、
   R1は、ハロゲン、陽電子を放出する放射性核種、非金属、ハロゲンを含有するように置換された低級アルキル、陽電子を放出する放射性核種を含有するように置換された低級アルキル、非金属を含有するように置換された低級アルキル、トシラート、メシラート、トリフラート、水素、もしくはヒドロキシルであり;かつ
   R2およびR3は、独立して、水素、低級アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ポリエーテル、もしくは末端ヘテロ原子を有するポリエーテルより選択され、ここでR2もしくはR3の少なくとも1つは、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基をさらに含有するか、または
   R2およびR3は連結して、少なくとも1個の窒素原子を含有する五員複素環、六員複素環、もしくは七員複素環を形成し、ここで該複素環は、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、もしくはキレート基を含有する。
2. 治療剤が、抗生物質、補助増強剤(supplementary potentiating agent)、ホルモンアゴニストもしくはホルモンアンタゴニスト、アポトーシス剤、または免疫調節剤である、請求項1記載の化合物。
3. 細胞傷害剤が、放射線増感剤、アルキル化剤、抗新生物剤、抗増殖性薬剤、代謝拮抗性薬剤、チューブリン阻害剤、またはトポイソメラーゼI阻害剤もしくはトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項1記載の化合物。
4. 放射線増感剤がホウ素クラスターである、請求項3記載の化合物。
5. ホウ素クラスターが、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、またはメチル-o-カルボランである、請求項4記載の化合物。
6. 細胞傷害剤が、カンプトテシン、ホモカンプトテシン、コルヒチン、コンブレタスタチン、ドリスタチン(dolistatin)、ドキソルビシン、メトトレキサート、ポドフィロトキシン、リゾキシン、リゾキシンD、タキソール、パクリタキソール(paclitaxol)、シスプラチン、CC1065、マイタンシノイド、またはその誘導体もしくは類似体である、請求項3記載の化合物。
7. R1がハロゲンまたは非金属である、請求項1記載の化合物。
8. ハロゲンが[F18]または[F19]である、請求項7記載の化合物。
9. R2およびR3が治療剤または細胞傷害剤を含有する、請求項1記載の化合物。
10. 治療剤または細胞傷害剤が、同じであるかまたは異なる、請求項9記載の化合物。
11. 検出可能な標識が、[11C]、[13N]、[15O]、[18F]、[52Fe]、[55Co]、[61Cu]、[62Cu]、[64Cu]、[67Cu]、[67Ga]、[68Ga]、[62Zn]、[63Zn]、[70As]、[71As]、[74As]、[76Br]、[79Br]、[82Rb]、[86Y]、[89Zr]、[110In]、[111In]、[120I]、[123I]、[124I]、[125I]、[131I]、[122Xe]、[175Lu]、[154Gd]、[155Gd]、[156Gd]、[157Gd]、[158Gd]、[94mTc]、[94Tc]、および[99mTc]より選択される放射標識である、請求項1記載の化合物。
12. R2またはR3が、末端にホウ素クラスターを有するポリエーテルである、請求項1記載の化合物。
13. 治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基が、酵素による切断が可能な結合によって化合物に取り付けられている、請求項1記載の化合物。
14. キレート剤が、イミノカルボキシル反応基、ポリアミノポリカルボキシル反応基、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、または1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)である、請求項1記載の化合物。
15. ヘテロ原子が、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子より選択される、請求項1記載の化合物。
16. 治療剤が、ヘテロ原子を介して化合物に共有結合している、請求項15記載の化合物。
17. 式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項1記載の化合物。
18. 薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されている、請求項1記載の化合物。
19. アニオン性対イオンと一緒になって塩の形態をとっている、請求項1記載の化合物。
20. 対イオンがハライドである、請求項19記載の化合物。
21. 請求項1記載の化合物を患者に投与する工程を含む、必要のある患者において低酸素状態を治療または予防する方法。
22. 化合物のR2またはR3がホウ素クラスターを含有する、請求項21記載の方法。
23. ホウ素クラスターが、デカボラン、ドデカボラン、closo-1,2-カルボラン、またはメチル-o-カルボランである、請求項22記載の方法。
24. 化合物が細胞傷害剤をさらに含有する、請求項21記載の方法。
25. ホウ素中性子捕獲療法(BNCT)を含む、請求項22記載の方法。
26. 低酸素組織に存在する細胞に熱中性子が照射された時の、選択的な取り込み、保持、および該細胞への損傷に十分な量の化合物を患者に投与する工程を含む、請求項25記載の方法。
27. 化合物が、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項21記載の方法。
28. 低酸素状態が、がん、炎症、または虚血である、請求項21記載の方法。
29. がんが、神経膠芽腫、神経膠肉腫、または黒色腫の腫瘍細胞を含む、請求項28記載の方法。
30. 化合物が式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項21記載の方法。
31. 哺乳動物の、正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織における低酸素細胞を検出するための方法であって、
    R1に放射性核種を含有する請求項1記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程、および
    正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織に保持された任意の該化合物を、非侵襲的な陽電子放射断層撮影法(PET)によって検出する工程を含むか、あるいは
    R1にハロゲンまたは非金属を含有する請求項1記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程、および
    正常組織、罹患している正常組織、または悪性組織に保持された任意の該化合物を、磁気共鳴分光法(MRI)または磁気共鳴画像法(MRI)によって検出する工程を含む、方法。
32. 放射性核種が[18F]である、請求項31記載の方法。
33. 化合物のR2またはR3が、治療剤、細胞傷害剤、検出可能な標識、またはキレート基を含有する、請求項31記載の方法。
34. 化合物が式II〜XIのいずれか1つの構造を有する、請求項31記載の方法。
35. ハロゲンが[19F]である、請求項31記載の方法。
36. 選択的な取り込み、保持、および低酸素細胞の検出に十分な量の化合物を患者に投与する工程を含む、請求項31記載の方法。
37. 化合物が、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項36記載の方法。
38. 低酸素細胞ががん細胞である、請求項36記載の方法。
39. がん細胞が、神経膠芽腫、神経膠肉腫、または黒色腫の細胞である、請求項38記載の方法。