JP2018518509A - 白金化合物、組成物及びその使用 - Google Patents
白金化合物、組成物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018518509A JP2018518509A JP2017566734A JP2017566734A JP2018518509A JP 2018518509 A JP2018518509 A JP 2018518509A JP 2017566734 A JP2017566734 A JP 2017566734A JP 2017566734 A JP2017566734 A JP 2017566734A JP 2018518509 A JP2018518509 A JP 2018518509A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cancer
- compound
- alkyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本教示は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための少なくとも1つの反応基を有する白金(IV)錯体を含む、化合物及び組成物に関する。白金(IV)錯体は、少なくとも1つの活性薬剤を含み得る。
Description
本発明は、白金系化合物に関する。
白金系薬剤は、最も有効でありかつ広く使用されている抗癌剤の1つである。シスプラチンは、FDAに認可された数少ない白金系癌化学療法薬の1つである。シスプラチンは、いくつかの固形腫瘍、特に精巣癌及び卵巣癌に対して有効であるが、その臨床用途は、その毒性作用ならびにこの薬剤に対する一部の腫瘍の内因性及び獲得耐性のために限られている。
これらの制限を克服するために、より低い毒性及びシスプラチン耐性腫瘍におけるより高い活性を有する白金類似体が開発され、試験されており、米国においてカルボプラチン及びオキサリプラチンの認可につながった。例えば、カルボプラチンは、腎毒性が低いという利点を有するが、シスプラチンとのその交差耐性により、本来であればシスプラチンで治療可能な疾患においてその用途が限られている。
しかしながら、オキサリプラチンは、シスプラチンのものと異なる抗癌スペクトルを示す。オキサリプラチンは、シスプラチン及びカルボプラチンが実質的に有効でない進行大腸癌のための、5−フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせた一次又は二次治療として認可されている。これらの白金薬剤は、2+酸化状態の白金(Pt(II))を有し、経口で活性でない。
4+酸化状態の白金錯体(Pt(IV)錯体)は、いくつかの利点を提供する。白金(IV)錯体は、4+酸化状態で実質的に不活性であるが、白金(II)状態への還元により活性化される。したがって、Pt(IV)錯体は、腫瘍細胞内で活性化されるPt(II)薬剤のプロドラッグである。2つのさらなる配位部位(アキシアル部位)も錯体の薬物動態特性を変化させるように修飾され得る。例えば、2つのアキシアル部位及び4つのエクアトリアル部位は、マイケル受容体を有するリガンドを含み得る。本教示に開示されるようにマイケル受容体を含むことは、腫瘍細胞内のPt濃度を高めることができ、一部の例では、本明細書に記載される疾患又は病態を治療する際の有効性を高め得る。一部の例では、本教示のPt(IV)錯体は、経口で活性であり、及び/又は減少した長期毒性を有し得る。
本教示は、例えば、癌細胞の増殖を低減し、妨げ、もしくは阻害するため、又は癌細胞の死を誘導するための組成物に関する。
組成物は、白金(IV)化合物を含み得る。様々な実施形態において、白金(IV)化合物は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。このような化合物は、本明細書においてPt(IV)Mと呼ばれる。反応基は、マイケル受容体であり得る。例えば、マイケル受容体は、白金とマイケル受容体及び/又はアルキル化官能基との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、アキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ1つもしくは複数のマイケル受容体及び/又はアルキル化官能基を含む。ある実施形態において、タンパク質はアルブミンであり、及び反応基はアルブミンに結合する。
組成物は、白金(IV)化合物を含み得る。様々な実施形態において、白金(IV)化合物は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。このような化合物は、本明細書においてPt(IV)Mと呼ばれる。反応基は、マイケル受容体であり得る。例えば、マイケル受容体は、白金とマイケル受容体及び/又はアルキル化官能基との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、アキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ1つもしくは複数のマイケル受容体及び/又はアルキル化官能基を含む。ある実施形態において、タンパク質はアルブミンであり、及び反応基はアルブミンに結合する。
Pt(IV)M化合物は、
の一般構造を有し、式中、Mが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な反応基を含むリガンドであり;L1、L2、L3、L4、L5が、Pt(IV)の任意の好適なリガンドであり得る。Mは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Mは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
別の態様において、本出願は、Pt(IV)のリガンドとして少なくとも1つの活性薬剤を含むPt(IV)M化合物を提供する。活性薬剤は、任意の好適なリンカーによりPt(IV)に共有結合され得る。リンカーは、加水分解的に、還元的に、酵素的に、又はpH依存的に切断され得る切断可能なリンカーであり得る。少なくとも1つの活性薬剤を含むPt(IV)M化合物は、
の一般構造を有し、式中、Mが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な基を含むリガンドであり;Aが、活性薬剤を含むリガンドであり;L1、L2、L3及びL4が、Pt(IV)の任意の好適なリガンドであり得る。Mは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Mは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。Aは、活性薬剤と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Aは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
別の態様において、本出願は、Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤の組合せを提供する。少なくとも1つの他の活性薬剤は、細胞増殖抑制剤であり得る。Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤は、同時に又は連続して投与され得る。
本教示は、本明細書に記載されるPt(IV)M化合物を含む組成物及び本明細書に記載されるPt(IV)M化合物又は組成物を使用する方法も提供する。様々な実施形態において、本教示の方法は、増加した細胞死又は減少した細胞増殖から利益を得る疾患の予防又は治療に有用である。例えば、本教示の方法は、癌細胞死を増加させるか、又は癌細胞増殖を減少させるのに使用され得る。増加した癌細胞死又は減少した癌増殖は、例えば、体外で(インビトロ)又は体内で(インビボ)起こり得る。
本教示の特定の実施形態は、疾患を治療又は予防するための薬剤としての、及び/又は例えば疾患の治療に使用するためのこのような薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物の使用も提供する。ある実施形態は、薬剤として使用するための本明細書に記載されるPt(IV)M化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、本教示は、疾患の治療、例えば癌の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。特定の実施形態において、本教示は、腫瘍細胞が1つ又は複数のKRAS変異を発現する腫瘍の治療のための、本明細書に記載される化合物又は組成物を提供する。ある実施形態は、少なくとも1つの他の活性薬剤又は別の療法と組み合わせた、本明細書に記載されるPt(IV)M化合物の使用を提供する。
本出願人は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を有するPt(IV)化合物が細胞増殖及び腫瘍増殖の有効な阻害剤であることを発見した。このような化合物は、本明細書においてPt(IV)M化合物と呼ばれる。
本明細書において使用される際の「反応基」という用語は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応し得るPt(IV)化合物の官能基を指す。タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基は、アミノ基、ヒドロキシル基又はチオール基であり得る。
反応基の非限定的な例としては、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基が挙げられる。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。反応基はまた、
のいずれかであってもよく、式中、R7が、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである。
タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体は、ウィルナー(Willner)ら(BMS)の欧州特許第0554708号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の部分であり得る。例えば、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体は、非免疫反応性、例えば、限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子(「EGF」)、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、IL−2、IL−6、腫瘍増殖因子(「TGF」)、例えば、TGF−α及びTGF−β、ワクシニア増殖因子(「VGF」)、インスリン及びインスリン様増殖因子I及びIIであり得る。非ペプチジル部分としては、例えば、ステロイド、炭水化物及びレクチンが挙げられ得る。タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体はまた、非免疫反応性、例えば、限定されないが、抗原認識免疫グロブリン(「抗体」とも呼ばれる)又はその抗原認識フラグメントであり得る。免疫グロブリンは、腫瘍関連抗原を認識することが可能な免疫グロブリンであり得る。使用される際、「免疫グロブリン」は、IgG、IgA、IgM、IgD又はIgEなどの免疫グロブリンの任意の認識されるクラス又はサブクラスを指し得る。免疫グロブリンは、ヒト、マウス又はウサギ由来など、任意の種に由来し得る。さらに、免疫グロブリンは、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、二官能性又はハイブリッドであり得る。
タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体は、ウィルナー(Willner)ら(BMS)の欧州特許第0554708号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の部分であり得る。例えば、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体は、非免疫反応性、例えば、限定されないが、トランスフェリン、上皮増殖因子(「EGF」)、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、IL−2、IL−6、腫瘍増殖因子(「TGF」)、例えば、TGF−α及びTGF−β、ワクシニア増殖因子(「VGF」)、インスリン及びインスリン様増殖因子I及びIIであり得る。非ペプチジル部分としては、例えば、ステロイド、炭水化物及びレクチンが挙げられ得る。タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体はまた、非免疫反応性、例えば、限定されないが、抗原認識免疫グロブリン(「抗体」とも呼ばれる)又はその抗原認識フラグメントであり得る。免疫グロブリンは、腫瘍関連抗原を認識することが可能な免疫グロブリンであり得る。使用される際、「免疫グロブリン」は、IgG、IgA、IgM、IgD又はIgEなどの免疫グロブリンの任意の認識されるクラス又はサブクラスを指し得る。免疫グロブリンは、ヒト、マウス又はウサギ由来など、任意の種に由来し得る。さらに、免疫グロブリンは、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、二官能性又はハイブリッドであり得る。
ある実施形態において、タンパク質は、アルブミン又はその誘導体/類似体/模倣体である。ある実施形態において、改変タンパク質は、クリステンセン(Christensen)ら(ノボザイムズ(Novozymes))の米国特許出願公開第20090280534号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される組み換えアルブミンなどの組み換えアルブミン(rアルブミン)であり得る。
反応基は、マイケル受容体及び/又はアルキル化官能基であり得る。ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、マレイミド基及び/又はその誘導体を含む。
本明細書において使用される際の「マイケル受容体」は、限定されないが、α,β−不飽和カルボニル誘導体又はα,β−不飽和ニトリルなどのα,β−不飽和求電子剤を指し、「求電子剤」は、電子対を受容し得ることを意味し、「α,β−不飽和求電子剤」は、限定されないが、α,β−不飽和カルボニル誘導体、α,β−不飽和ニトリル、α,β−不飽和スルホン、又は限定されないが、ニトロ基などの強電子求引基で置換された他のビニル誘導体を含む化合物のクラスを意味し、「α,β−不飽和カルボニル誘導体」は、限定されないが、α,β−不飽和ケトン、キノン又はその誘導体、α,β−不飽和アルデヒド、α,β−不飽和カルボン酸誘導体、例えば、限定されないが、エステル、アミド、置換アミドもしくはマレイミド又はその誘導体を含む化合物のクラスを意味する。
本明細書において使用される際の「マイケル受容体」は、限定されないが、α,β−不飽和カルボニル誘導体又はα,β−不飽和ニトリルなどのα,β−不飽和求電子剤を指し、「求電子剤」は、電子対を受容し得ることを意味し、「α,β−不飽和求電子剤」は、限定されないが、α,β−不飽和カルボニル誘導体、α,β−不飽和ニトリル、α,β−不飽和スルホン、又は限定されないが、ニトロ基などの強電子求引基で置換された他のビニル誘導体を含む化合物のクラスを意味し、「α,β−不飽和カルボニル誘導体」は、限定されないが、α,β−不飽和ケトン、キノン又はその誘導体、α,β−不飽和アルデヒド、α,β−不飽和カルボン酸誘導体、例えば、限定されないが、エステル、アミド、置換アミドもしくはマレイミド又はその誘導体を含む化合物のクラスを意味する。
毒性は、対象の体重減少に対してさらに測定されてもよく、ここで、体重の15%超、20%超又は30%超の体重減少が毒性の指標である。無気力及び全身けん怠感を含む患者の症状の測定基準などの毒性の他の測定基準も測定され得る。好中球減少症又は血小板減少症も毒性の測定基準であり得る。
毒性の薬理学的指標としては、上昇したAST/ALTレベル、神経毒性、腎障害、胃腸障害などが挙げられる。
さらに、ある実施形態において、このような化合物は、多くのタイプの腫瘍において、サイズの正味値(重量、表面積又は体積)としてか、又は時間に対する率として測定されるかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。
さらに、ある実施形態において、このような化合物は、多くのタイプの腫瘍において、サイズの正味値(重量、表面積又は体積)としてか、又は時間に対する率として測定されるかにかかわらず、腫瘍増殖を阻害するのに有効である。
ある実施形態において、腫瘍のサイズは、60%以上減少される。ある実施形態において、腫瘍のサイズは、重量、及び/又は面積、及び/又は体積の測定により、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも100%減少される。
ある実施形態において、固形癌の治療効果判定基準(RECIST:Response Evaluation Criteria In Solid Tumors))基準が、固形腫瘍に対する本発明の化合物の効果を特性評価するのに使用される。腫瘍を測定するためのガイドラインは、2009年1月にヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー(European Journal of Cancer)(EJC)(アイゼンハワー(Eisenhauer)ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー(European Journal of Cancer)、第45巻、2009年、p.228〜247)において更新及び公開されており、その内容は全体が参照により本明細書に援用される。限定されないが、応答、評価及び測定基準を含むRECIST測定基準のいずれかを用いて、腫瘍に対する本発明の化合物の効果が特性評価され得る。
インビトロ細胞増殖を阻害する本発明の化合物の相対能力は、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力の予測因子ではなく、すなわち、腫瘍増殖を阻害するそれらの相対能力は、インビトロの細胞増殖を阻害するそれらの相対能力より高いことが意外にも分かった。
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Pt(IV)M化合物の有効な送達は、アルブミンなどのタンパク質への化合物の共有結合に関連し得る。アルブミンへの結合が急速なクリアランスを防ぎ、腫瘍部位に安定したかつ不活性形態の白金を送達する。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位において切断され、活性な白金化合物、例えば、Pt(II)化合物を生じ得る。アルブミンによるPt(IV)M化合物の輸送は、MIA PaCa−2及びBxPC−3細胞株を用いて試験されている(コミッソ(Commisso)ら著、ネイチャー(Nature)、第497巻、p.633〜637、2013年その内容は全体が参照により本明細書に援用される)。
ある実施形態において、本明細書に記載されるPt(IV)M化合物が、1つ又は複数のKRAS変異を発現する細胞を含む腫瘍を有する対象に投与される。対象の腫瘍は、当該技術分野において公知の方法を用いてKRAS変異について分析されてもよく、例えば、アンダーソン(Anderson)著、2011年、エキスパート・レビュー・オブ・モレキュラー・ダイアグノスティックス(Expert Rev Mol Diagn.)、第11巻、p.635〜642及びティエリー(Thierry)ら著、2014年、ネイチャー・メディシン(Nature Medicine)、第20巻、p.430〜435(これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される)を参照されたい。腫瘍がKRAS変異を有する場合、腫瘍は、本明細書に開示されるPt(IV)M化合物による治療に反応する可能性が高い。ある実施形態において、腫瘍は、KRAS変異の存在について直接分析される。ある実施形態において、非腫瘍組織、例えば、血漿DNAがKRAS変異の存在について分析される。
この知見はまた、1つ又は複数のKRAS変異型を発現する細胞を含有する一部の腫瘍が特定の治療に対して感受性でないため、重要である。例えば、これらの変異のいくつかの存在は、EGFRに向けられた治療に対する耐性を予測するため、大腸癌患者は、KRAS変異の存在について試験される(シエナ(Siena)ら著、2009年、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(J Natl Cancer Inst)、第101巻、p.1308〜24、その内容は全体が参照により本明細書に援用される)。このような患者は、本明細書に記載されるPt(IV)M化合物による治療の候補である。
便宜上、本教示のさらなる説明に先立ち、本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語のいくつかの定義がここにまとめられている。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、及び当業者によって理解されるように読まれるべきである。特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書において使用される際に冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、矛盾する明らかな記載がない限り、「少なくとも1つ」を意味することが理解されるべきである。
本明細書において使用される際の「及び/又は」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、ある場合には接続語的に存在し、他の場合には離接語的に存在する要素を意味することが理解されるべきである。「及び/又は」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、矛盾する明らかな記載がない限り、具体的に特定される要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「A及び/又はB」への言及は、「含む」などのオープンエンドな語とともに使用される場合、一実施形態において、Bを含まないA(任意選択的にB以外の要素を含む);別の実施形態において、Aを含まないB(任意選択的にA以外の要素を含む);さらに別の実施形態において、A及びBの両方(任意選択的に他の要素を含む)を指し得る。
本明細書において使用される際、「又は」は、上に定義される「及び/又は」と同じ意味を有することが理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「又は」又は「及び/又は」は、包括的、すなわち、いくつかの要素又は要素のリストのうちの少なくとも1つ(2つ以上も含む)と、任意選択的に、列挙されていないさらなる項目との包含であると解釈されるものとする。それとは反対に明確に示される限定的な用語、例えば「〜のうちの1つのみ」もしくは「〜のうちの厳密に1つ」、又は特許請求の範囲において使用される場合の「からなる」は、いくつかの要素又は要素のリストのうちの厳密に1つの要素の包含を指す。
一般に、本明細書において使用される際の「又は」という用語は、排他性の用語、例えば「いずれか」、「〜のうちの1つ」、「〜のうちの1つのみ」、又は「〜のうちの厳密に1つ」が前にある場合、排他的な選択肢(すなわち、「いずれか一方であり、両方ではない」)を示すものとのみ解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
本明細書において使用される際、1つ又は複数の要素のリストに関連する「少なくとも1つ」という語句は、要素のリスト内の要素のいずれか1つ又は複数から選択される少なくとも1つの要素を意味し、要素のリスト内に具体的に列挙されたあらゆる要素の少なくとも1つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素のいずれの組合せも除外しないことが理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも1つ」という語句が指す要素のリスト内に具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連しているか関連していないかにかかわらず、任意選択的に存在してもよいことを許容する。
したがって、非限定的な例として、「A及びBの少なくとも1つ」(又は均等に「A又はBの少なくとも1つ」、又は均等に「A及び/又はBの少なくとも1つ」)は、一実施形態において、少なくとも1つ(任意選択的に2つ以上を含む)の、Bが存在しないA(任意選択的にB以外の要素を含む)を指し;別の実施形態において、少なくとも1つ(任意選択的に2つ以上を含む)の、Aが存在しないB(任意選択的にA以外の要素を含む)を指し;さらに別の実施形態において、少なくとも1つ(任意選択的に2つ以上を含む)のA及び少なくとも1つ(任意選択的に2つ以上を含む)のB(任意選択的に他の要素を含む)を指し得るなどである。
本明細書において使用される際、「含む」、「包含する」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保持する」などの全ての移行句は、オープンエンドである、すなわち、限定されないが含むを意味することが理解されるべきである。
「からなる」及び「から本質的になる」という移行句のみは、米国特許庁の特許審査基準(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)に記載されるように、それぞれクローズド又はセミクローズド型の移行句とする。
本明細書において使用される際、「対象」又は「患者」は、任意の哺乳動物(例えば、ヒト)、例えば、疾患又は障害、例えば、腫瘍発生又は癌を起こしやすい哺乳動物を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ又はげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター又はモルモットが挙げられる。様々な実施形態において、対象は、治療、観察もしくは実験の対象であったもの又はその対象となる予定のものを指す。例えば、対象は、癌と診断された対象もしくは癌であると分かっている対象、又は対象における既知の癌に基づいて治療、観察もしくは実験のために選択された対象であり得る。
本明細書において使用される際、「治療」又は「治療すること」は、疾患もしくは障害、又はその少なくとも1つの兆候もしくは症状の改善を指す。「治療」又は「治療すること」は、例えば、少なくとも1つの兆候もしくは症状の安定化によって決定される疾患もしくは障害の進行の低減、又は少なくとも1つの兆候もしくは症状の進行速度の低下によって決定される進行速度の低下を指し得る。別の実施形態において、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
本明細書において使用される際、「予防」又は「予防すること」は、所定の疾患又は障害の兆候又は症状を得るか又は有するリスクの低減、すなわち、予防的治療を指す。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生じるのに有効な本教示の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患又は障害を治療又は予防し、例えば、障害の少なくとも1つの兆候又は症状を改善する。様々な実施形態において、疾患又は障害は癌である。
本明細書において使用される際の「治療有効量」という語句は、所望の治療効果を生じるのに有効な本教示の化合物を含む化合物、材料又は組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、疾患又は障害を治療又は予防し、例えば、障害の少なくとも1つの兆候又は症状を改善する。様々な実施形態において、疾患又は障害は癌である。
2つの文字又は記号間にないダッシュ記号(「−」)は、置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−CONH2は、炭素原子(C)を介して結合される。
「任意選択の」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいこと、及び記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、本明細書に定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に実現困難、合成不可能、及び/又は本質的に不安定な任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが当業者によって理解されるであろう。
「任意選択の」又は「任意選択的に」とは、その後に記載される事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよいこと、及び記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されるアリール」は、本明細書に定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。1つ又は複数の置換基を含有する任意の基に関して、このような基は、立体的に実現困難、合成不可能、及び/又は本質的に不安定な任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されていないことが当業者によって理解されるであろう。
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ(C1〜C22)アルキル、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C6)アルキル及び(C1〜C4)アルキルと呼ばれる、1〜22、1〜8、1〜6又は1〜4個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−3−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合(例えば、「=」として示される)を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ(C2〜C22)アルケニル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C6)アルケニル及び(C2〜C4)アルケニルと呼ばれる、2〜22、2〜8、2〜6又は2〜4個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2−エチルヘキセニル、2−プロピル−2−ブテニル及び4−(2−メチル−3−ブテン)−ペンテニルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合(例えば、「≡」として示される)を有する不飽和直鎖状又は分枝鎖状炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれ(C2〜C22)アルキニル、(C2〜C8)アルキニル、(C2〜C6)アルキニル及び(C2〜C4)アルキニルと呼ばれる、2〜22、2〜8、2〜6、2〜4個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状基を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4−メチル−1−ブチニル、4−プロピル−2−ペンチニル及び4−ブチル−2−ヘキシニルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の単環式、二環式、他の多環式又は架橋環状炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、3〜22、3〜12又は3〜8個の環炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ(C3〜C22)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル又は(C3〜C8)シクロアルキルと呼ばれる。シクロアルキル基はまた、1つ又は複数の炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有し得る。
例示的な単環式シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロペンタン(シクロペンチル)、シクロペンテン(シクロペンテニル)、シクロヘキサン(シクロへキシル)、シクロヘキセン(シクロヘキセニル)、シクロヘプタン(シクロへプチル)、シクロヘプテン(シクロヘプテニル)、シクロオクタン(シクロオクチル)、シクロオクテン(シクロオクテニル)、シクロノナン(シクロノニル)、シクロノネン(シクロノネニル)、シクロデカン(シクロデシル)、シクロデセン(シクロデセニル)、シクロウンデカン(シクロウンデシル)、シクロウンデセン(シクロウンデセニル)、シクロドデカン(シクロドデシル)及びシクロドデセン(シクロドデセニル)が挙げられる。二環式、多環式及び架橋環式基を含む他の例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、ビシクロブタン(ビシクロブチル)、ビシクロペンタン(ビシクロペンチル)、ビシクロヘキサン(ビシクロへキシル)、ビシクロヘプタン(ビシクロへプチル、ビシクロ[2,2,1]ヘプタン(ビシクロ[2,2,1]へプチル)及びビシクロ[3,2,0]ヘプタン(ビシクロ[3,2,0]へプチル)を含む)、ビシクロオクタン(ビシクロオクチル、オクタヒドロペンタレン(オクタヒドロペンタレニル)、ビシクロ[3,2,1]オクタン(ビシクロ[3,2,1]オクチル)、及びビシクロ[2,2,2]オクタン(ビシクロ[2,2,2]オクチル)を含む)、及びアダマンタン(アダマンチル)が挙げられる。シクロアルキル基は、他の飽和又は不飽和シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル基に縮合され得る。
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単環、二環又は他の多炭素環式芳香環系を指す。アリールは、6〜22、6〜18、6〜14又は6〜10個の炭素を有することができ、本明細書においてそれぞれ(C6〜C22)アリール、(C6〜C18)アリール、(C6〜C14)アリール又は(C6〜C10)アリールと呼ばれる。アリール基は、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の環に任意選択的に縮合され得る。本明細書において使用される際の「二環式アリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたアリール基を指す。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリール」又はフェニルと呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系も挙げられる。フェニル基はまた、シクロヘキサン又はシクロペンタン環に縮合されて別のアリールを形成し得る。
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」という用語は、少なくとも1つのアリール置換基を有するアルキル基(例えば、−アリール−アルキル−)を指す。例示的なアリールアルキル基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリールアルキル」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられる。本明細書において使用される際の「ベンジル」という用語は、基−CH2−フェニルを指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、1つ又は複数の炭素原子がヘテロ原子で置換された本明細書に記載されるアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステルなどが挙げられる。
「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、上記のヘテロアルキルと長さ及び可能な置換が類似するが、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
「複素環」という用語は、環原子として少なくとも1つのヘテロ原子、一部の例では、環原子として1〜3個のヘテロ原子を含有し、環原子の残りが炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リンなどが挙げられる。一部の例では、複素環は、環構造が1〜4個のヘテロ原子を含む3員〜10員環構造又は3員〜7員環であり得る。「複素環」という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環(例えば、シクロヘテロアルキル)基、又はそれらの組合せを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、又は1つ又は複数の二重結合を含み得る。一部の例では、複素環は、少なくとも1つの環が少なくとも1つの窒素環原子を含む窒素複素環である。複素環は、他の環に縮合されて多環式複素環を形成し得る。したがって、複素環としては、上記の複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキル及び複素環から独立して選択される1つ又は2つの環に縮合される二環式、三環式及び四環式基も挙げられる。複素環はまた、スピロ環式基に縮合され得る。
複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン(ヘキサメチレンイミン)、ピペラジン(例えば、N−メチルピペラジン)、モルホリン、ラクトン、ラクタム(アゼチジノン及びピロリジノンなど)、スルタム、スルトン、それらの他の飽和及び/又は不飽和誘導体などが挙げられる。
一部の例では、複素環は、ヘテロ原子環原子(例えば、窒素)を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合され得る。一部の例では、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−9−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−1,9−ジアミンなどである。
本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、1つ又は複数のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄などの1〜3個のヘテロ原子を含有する、単環式、二環式又は他の多環式芳香環系を指す。ヘテロアリールはまた、非芳香環に縮合され得る。様々な実施形態において、本明細書において使用される際の「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、示されない限り、N、O及びSからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香環を含有する、安定した5員〜7員単環式、安定した9員〜10員縮合二環式又は安定した12員〜14員縮合三環式複素環系を表す。ある実施形態において、少なくとも1つの窒素は、芳香環内にある。
複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、本明細書において「(C2〜C5)ヘテロアリール」と呼ばれる、環が2〜5個の炭素原子及び1〜3個のヘテロ原子を含む単環式芳香環が挙げられる。単環式複素芳香族(又はヘテロアリール)の例示的な例としては、限定されないが、ピリジン(ピリジニル)、ピリダジン(ピリダジニル)、ピリミジン(ピリミジル)、ピラジン(ピラジル)、トリアジン(トリアジニル)、ピロール(ピロリル)、ピラゾール(ピラゾリル)、イミダゾール(イミダゾリル)、(1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾール((1,2,3)−及び(1,2,4)−トリアゾリル)、ピラジン(ピラジニル)、ピリミジン(ピリミジニル)、テトラゾール(テトラゾリル)、フラン(フリル)、チオフェン(チエニル)、イソオキサゾール(イソオキサゾリル)、チアゾール(チアゾリル)、イソオキサゾール(イソオキサゾリル)及びオキサゾール(オキサゾリル)が挙げられる。
本明細書において使用される際の「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合されたヘテロアリール基を指す。例示的な二環式複素芳香族又はヘテロアリールとしては、限定されないが、一方又は両方の環がヘテロ原子を含有する5,6−又は6,6−縮合系が挙げられる。「二環式複素芳香族」又は「二環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有し得る。
例示的な二環式複素芳香族(又はヘテロアリール)としては、限定されないが、キナゾリン(キナゾリニル)、ベンゾオキサゾール(ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチオフェン(ベンゾチオフェニル)、ベンゾオキサゾール(ベンゾオキサゾリル)、ベンゾイソオキサゾール(ベンゾイソオキサゾリル)、ベンゾイミダゾール(ベンゾイミダゾリル)、ベンゾチアゾール(ベンゾチアゾリル)、ベンゾフラン(ベンゾフラニル)、ベンゾイソチアゾール(ベンゾイソチアゾリル)、インドール(インドリル)、インダゾール(インダゾリル)、インドリジン(インドリジニル)、キノリン(キノリニル)、イソキノリン(イソキノリニル)、ナフチリジン(ナフチリジル)、フタラジン(フタラジニル)、フタラジン(フタラジニル)、プテリジン(プテリジニル)、プリン(プリニル)、ベンゾトリアゾール(ベンゾトリアゾリル)及びベンゾフラン(ベンゾフラニル)が挙げられる。ある実施形態において、二環式複素芳香族(又は二環式ヘテロアリール)は、キナゾリン(キナゾリニル)、ベンゾイミダゾール(ベンゾイミダゾリル)、ベンゾチアゾール(ベンゾチアゾリル)、インドール(インドリル)、キノリン(キノリニル)、イソキノリン(イソキノリニル)及びフタラジン(フタラジニル)から選択される。特定の実施形態において、二環式複素芳香族(又は二環式ヘテロアリール)は、キノリン(キノリニル)又はイソキノリン(イソキノリニル)である。
本明細書において使用される際の「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、別の芳香族又は非芳香族炭素環又は複素環に縮合された二環式ヘテロアリール基を指す。「三環式複素芳香族」又は「三環式ヘテロアリール」という用語は、一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含有する還元型又は部分還元型の縮合芳香族系も包含する。三環式複素芳香族(三環式ヘテロアリール)における環のそれぞれは、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含有し得る。
例示的な三環式複素芳香族(又はヘテロアリール)としては、限定されないが、アクリジン(アクリジニル)、9H−ピリド[3,4−b]インドール(9H−ピリド[3,4−b]インドリル)、フェナントリジン(フェナントリジニル)、ピリド[1,2−a]ベンゾイミダゾール(ピリド[1,2−a]ベンゾイミダゾリル)及びピリド[1,2−b]インダゾール(ピリド[1,2−b]インダゾリル)が挙げられる。
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素(−O−アルキル−)に結合されたアルキル基を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合されたアルケニル基(「アルケニルオキシ」)又は酸素に結合されたアルキニル基(「アルキニルオキシ」)基も含む。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書においてそれぞれ(C1〜C22)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ又は(C1〜C6)アルコキシと呼ばれる、1〜22、1〜8又は1〜6個の炭素原子のアルキル、アルケニル又はアルキニル基を有する基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
本明細書において使用される際の「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に結合されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「アリールオキシ」又は「アロキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリールオキシ」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書において使用される際の「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリールアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
本明細書において使用される際の「アリールオキシ」又は「アロキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリールオキシ」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書において使用される際の「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されたアリールアルキル基を指す。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
本明細書において使用される際の「アミン」又は「アミノ」という用語は、非置換及び置換の両方のアミン、例えば、NRaRbRb’を指し、ここで、Ra、Rb及びRb’が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択され、Ra、Rb及びRb’のうちの少なくとも1つが水素ではない。アミン又はアミノは、窒素を介して親分子基に結合され得る。アミン又はアミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ra、Rb及びRb’のいずれか2つが一緒に結合されてもよく、及び/又はNと一緒に3員〜12員環(例えば、モルホリノ又はピペリジニル)を形成してもよい。アミノという用語は、任意のアミノ基の対応する第四級アンモニウム塩も含む。例示的なアミンとしては、Ra Rb、もしくはRb’のうちの少なくとも1つがアルキル基であるアルキルアミン又はRa Rb、もしくはRb’のうちの少なくとも1つがシクロアルキル基であるシクロアルキルアミンが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アンモニア」という用語は、NH3を指す。
本明細書において使用される際の「アルデヒド」又は「ホルミル」という用語は、−CHOを指す。
本明細書において使用される際の「アルデヒド」又は「ホルミル」という用語は、−CHOを指す。
本明細書において使用される際の用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシシル、アリール又はヘテロアリールに結合されたカルボニル基を指す。例示的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アミド」という用語は、形態−NRcC(O)(Rd)−又は−C(O)NRcReを指し、ここで、Rc、Rd及びReが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択される。アミドは、炭素、窒素、Rc、Rd又はReを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環状であってもよく、例えばRc及びReは、結合されて3員〜12員環、例えば、3員〜10員環又は5員又は6員環を形成してもよい。「アミド」という用語は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸及びそれらの環状型などの基を包含する。「アミド」という用語は、カルボキシ基に結合されたアミド基、例えば、−アミド−COONaなどの−アミド−COOH又は塩も包含する。
本明細書において使用される際の「アリールチオ」という用語は、硫黄原子に結合されたアリール基を指す。例示的なアリールチオ基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリールチオ」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールチオが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアリール基、例えば、−S(O)2−アリール−を指す。例示的なアリールスルホニル基としては、限定されないが、本明細書において「(C6)アリールスルホニル」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールスルホニルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルバメート」という用語は、−RfOC(O)N(Rg)−、−RfOC(O)N(Rg)Rh−又は−OC(O)NRgRhを指し、ここで、Rf、Rg及びRhが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び水素から選択される。例示的なカルバメートとしては、限定されないが、アリールカルバメート又はヘテロアリールカルバメート(例えば、ここで、Rf、Rg及びRhのうちの少なくとも1つが、独立して、アリール又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される)が挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、−C(O)−を指す。
本明細書において使用される際の「カルボキシ」又は「カルボキシレート」という用語は、Rj−COOH又はその対応するカルボン酸塩(例えば、Rj−COONa)を指し、ここで、Rjが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。例示的なカルボキシとしては、限定されないが、Rjがアルキルであるアルキルカルボキシ、例えば、−O−C(O)−アルキルが挙げられる。例示的なカルボキシとしては、例えば、Rjがフェニル及びトリルなどのアリール又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどのヘテロアリール基である、アリール又はヘテロアリールカルボキシも挙げられる。カルボキシという用語は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合されたカルボキシ基、例えば、−C(O)−COOH又は塩、例えば、−C(O)−COONaも含む。
本明細書において使用される際の「カルボキシ」又は「カルボキシレート」という用語は、Rj−COOH又はその対応するカルボン酸塩(例えば、Rj−COONa)を指し、ここで、Rjが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。例示的なカルボキシとしては、限定されないが、Rjがアルキルであるアルキルカルボキシ、例えば、−O−C(O)−アルキルが挙げられる。例示的なカルボキシとしては、例えば、Rjがフェニル及びトリルなどのアリール又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどのヘテロアリール基である、アリール又はヘテロアリールカルボキシも挙げられる。カルボキシという用語は、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合されたカルボキシ基、例えば、−C(O)−COOH又は塩、例えば、−C(O)−COONaも含む。
本明細書において使用される際の「ジカルボン酸」という用語は、飽和及び不飽和炭化水素ジカルボン酸及びその塩など、少なくとも2つのカルボン酸基を含有する基を指す。例示的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、(+)/(−)−リンゴ酸、(+)/(−)酒石酸、イソフタル酸及びテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸は、そのカルボン酸誘導体、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド(例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド)をさらに含む。
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、−CNを指す。
「エステル」という用語は、構造−C(O)O−、−C(O)O−Ri−、−RjC(O)O−Ri−又は−RjC(O)O−を指し、ここで、Oが水素に結合されず、Ri及びRjが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。Riは、水素であり得るが、Rjは、水素であることはない。エステルは、環状であってもよく、例えば、炭素原子及びRj、酸素原子及びRi、又はRi及びRjが結合されて3員〜12員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、Ri又はRjのうちの少なくとも1つがアルキルであるアルキルエステル、例えば、−O−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル−及び−アルキル−C(O)−O−アルキル−が挙げられる。例示的なエステルとしては、例えば、Ri又はRjのうちの少なくとも1つがフェニルもしくはトリルなどのアリール基、又はピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンなどのヘテロアリール基であるアリール又はヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例示的なエステルとしては、酸素が親分子に結合された、構造−RjC(O)O−を有する逆エステルも挙げられる。例示的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、D−アルギニネート、L−アルギニネート、L−リシネート及びD−リシネートが挙げられる。エステルとしては、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も挙げられる。
「エステル」という用語は、構造−C(O)O−、−C(O)O−Ri−、−RjC(O)O−Ri−又は−RjC(O)O−を指し、ここで、Oが水素に結合されず、Ri及びRjが、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され得る。Riは、水素であり得るが、Rjは、水素であることはない。エステルは、環状であってもよく、例えば、炭素原子及びRj、酸素原子及びRi、又はRi及びRjが結合されて3員〜12員環を形成してもよい。例示的なエステルとしては、限定されないが、Ri又はRjのうちの少なくとも1つがアルキルであるアルキルエステル、例えば、−O−C(O)−アルキル、−C(O)−O−アルキル−及び−アルキル−C(O)−O−アルキル−が挙げられる。例示的なエステルとしては、例えば、Ri又はRjのうちの少なくとも1つがフェニルもしくはトリルなどのアリール基、又はピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンなどのヘテロアリール基であるアリール又はヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルも挙げられる。例示的なエステルとしては、酸素が親分子に結合された、構造−RjC(O)O−を有する逆エステルも挙げられる。例示的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、D−アルギニネート、L−アルギニネート、L−リシネート及びD−リシネートが挙げられる。エステルとしては、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も挙げられる。
「エーテル」という用語は、構造−RkO−Rl−を指し、ここで、Rk及びRlが、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びエーテルであり得る。エーテルは、Rk又はRlを介して親分子基に結合され得る。例示的なエーテルとしては、限定されないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルとしては、例えば、Rk及びRlの一方又は両方がエーテルであるポリエーテルも挙げられる。
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」又は「ハル」又は「ハライド」という用語は、F、Cl、Br又はIを指す。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル又はアルキニル基も包含する。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は、1つ又は複数のハロゲン原子で置換されたアルケニル又はアルキニル基も包含する。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−OHを指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたヒドロキシを指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合されたヒドロキシを指す。
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアリール」という用語は、アリール基に結合されたヒドロキシを指す。
本明細書において使用される際の「ケトン」という用語は、構造−C(O)−Rm(例えば、アセチル、−C(O)CH3)又は−Rm−C(O)−Rn−を指す。ケトンは、Rm又はRnを介して別の基に結合され得る。Rm又はRnは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はRm又はRnが結合されて、例えば、3員〜12員環を形成してもよい。
本明細書において使用される際の「ケトン」という用語は、構造−C(O)−Rm(例えば、アセチル、−C(O)CH3)又は−Rm−C(O)−Rn−を指す。ケトンは、Rm又はRnを介して別の基に結合され得る。Rm又はRnは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はRm又はRnが結合されて、例えば、3員〜12員環を形成してもよい。
本明細書において使用される際の「モノエステル」という用語は、カルボン酸の一方がエステルとして官能化され、他方のカルボン酸が遊離カルボン酸又はカルボン酸の塩である、ジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ニトロ」という用語は、−NO2を指す。
本明細書において使用される際の「ニトレート」という用語は、NO3 −を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。例示的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、トリフルオロメチルなどのC1〜C5パーフルオロアルキルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ニトレート」という用語は、NO3 −を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。例示的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、トリフルオロメチルなどのC1〜C5パーフルオロアルキルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「パーフルオロシクロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書において使用される際の「パーフルオロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書において使用される際の「ホスフェート」という用語は、−OP(O)O2 2−、−RoOP(O)O2 2−、−OP(O)(ORq)O−又は−RoOP(O)(ORp)O−を指し、ここで、Ro、Rp及びRqが、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は水素であり得る。
本明細書において使用される際の「スルフィド」という用語は、構造−RqS−を指し、ここで、Rqがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり得る。スルフィドは、環状であってもよく、例えば、3〜12員環を形成してもよい。本明細書において使用される際の「硫化アルキル」という用語は、硫黄原子に結合されたアルキル基を指す。
本明細書において使用される際の「スルフィニル」という用語は、構造−S(O)O−、−RrS(O)O−、−RrS(O)ORs−又は−S(O)ORs−を指し、ここで、Rr及びRsがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルであり得る。例示的なスルフィニル基としては、限定されないが、Rr又はRsのうちの少なくとも1つがアルキル、アルケニル又はアルキニルであるアルキルスルフィニルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「スルホンアミド」という用語は、構造−(Rt)−N−S(O)2−Rv−又は−Rt(Ru)N−S(O)2−Rvを指し、ここで、Rt、Ru及びRvが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Rvがアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、ここで、Rvがアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Rvがシクロアルキルである)及びヘテロシクリルスルホンアミド(例えば、ここで、Rvがヘテロシクリルである)が挙げられる。
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、スルホン酸の塩又はエステルを指す。「スルホン酸」という用語は、RwSO3Hを指し、ここで、Rwがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル(例えば、アルキルスルホニル)である。本明細書において使用される際の「スルホニル」という用語は、構造RxSO2−を指し、ここで、Rxがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル(例えば、アルキルスルホニル)であり得る。本明細書において使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、任意選択的に、アルケニル又はアルキニル基を含有し得る。
本明細書において使用される際の「スルホネート」という用語は、RwSO3 −を指し、ここで、Rwがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アロキシ又はアラルコキシであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロキシ又はアラルコキシのそれぞれが任意選択的に置換される。非限定的な例としては、トリフレート(トリフルオロメタンスルホネートとしても知られている、CF3SO3 −)、ベンゼンスルホネート、トシレート(トルエンスルホネートとしても知られている)などが挙げられる。
「チオケトン」という用語は、構造−Ry−C(S)−Rz−を指す。ケトンは、Ry又はRzを介して別の基に結合され得る。Ry又はRzがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり得、又はRy又はRzが結合されて、環、例えば、3員〜12員環を形成してもよい。
上記の基のそれぞれが任意選択的に置換され得る。本明細書において使用される際、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが想定され、「許容される」は、当業者に公知の価数の化学的規則に関するものである。「置換された」は、置換により、例えば、転位、環化、脱離などの変化を自然に起こさない安定した化合物が得られることも含むことが理解されるであろう。一部の例では、「置換された」は、一般に、本明細書に記載される置換基による水素の置換を指し得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「置換された」は、例えば、「置換された」官能基が置換によって異なる官能基になるような、分子が特定される官能基の置換及び/又は変化を包含しない。例えば、「置換されたフェニル基」はフェニル部分をなお含む必要があり、置換により、この定義において、例えばピリジン環になるように修飾されることはできない。
広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載されるものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して1つ又は複数であってもよく、同じか又は異なり得る。本教示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、水素置換基及び/又は本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。
様々な実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択され、これらのそれぞれは、1つ又は複数の好適な置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択され、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンのそれぞれは、1つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。
置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、−CN、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキルなどが挙げられる。ある実施形態において、置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル及びニトロから選択される。
非限定的な例として、様々な実施形態において、本明細書においてアミン又はアミノと呼ばれるNRaRbRb’中のRa、Rb及びRb’のうちの1つがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されてもよく、ここで、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンのそれぞれは、1つ又は複数の好適な置換基でさらに置換され得る。ある実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換され得る。特定の実施形態において、アミンがアルキルアミン又はシクロアルキルアミンである場合、アルキル又はシクロアルキルは、アミノ、カルボキシ、シアノ及びヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換され得る。例えば、アルキルアミン又はシクロアルキルアミンにおけるアルキル又はシクロアルキルは、アミノ基で置換されて、ジアミンを形成する。
本明細書において使用される際、「好適な置換基」は、本発明の化合物又はそれらを調製するのに有用な中間体の合成又は薬学的実用性を無効にしない基を指す。好適な置換基の例としては、限定されないが、(C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルキル、アルケニル又はアルキニル;(C6〜C22)、(C6〜C18)、(C6〜C14)又は(C6〜C10)アリール;(C2〜C21)、(C2〜C17)、(C2〜C13)又は(C2〜C9)ヘテロアリール;(C3〜C22)、(C3〜C12)又は(C3〜C8)シクロアルキル;(C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルコキシ;(C6〜C22)、(C6〜C18)、(C6〜C14)又は(C6〜C10)アリールオキシ;−CN;−OH;オキソ;ハロ;カルボキシ;アミノ、例えば、−NH((C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルキル)、−N((C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルキル)2、−NH((C6)アリール)又は−N((C6〜C10)アリール)2;ホルミル;ケトン、例えば、−CO((C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルキル)、−CO(((C6〜C10)アリール)エステル、例えば、−CO2((C1〜C22)、(C1〜C8)、(C1〜C6)又は(C1〜C4)アルキル)及び−CO2((C6〜C10)アリール)が挙げられる。当業者は、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的及び合成活性に基づいて好適な置換基を容易に選択することができる。
「薬学的に許容される対イオン」という用語は、薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを指す。様々な実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、薬学的に許容されるイオンである。例えば、薬学的に許容される対イオンは、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びパモエート(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))から選択される。ある実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、アセテート及びラクテートから選択される。特定の実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート及びホスフェートから選択される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本教示において使用される化合物中に存在し得る酸性又は塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本教示に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、限定されないが、スルフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリチレート、シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びパモエート(すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩を含む、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩である。アミノ部分を含む本教示に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性である本教示に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム及び鉄塩が挙げられる。
さらに、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
薬学的に許容される塩は、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、2,2−ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−オキソグルタル酸、4−アセトアミド安息香酸、4−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸(デカン酸)、カプロン酸(ヘキサン酸)、カプリル酸(オクタン酸)、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びウンデシレン酸から選択される酸から得ることができる。
特に規定されない限り、これらの化学基は、それらの対応する一価、二価、三価及び四価基を含む。例えば、メチルは、一価メチル(−CH3)、二価メチル(−CH2−、メチリル)、三価メチル(
)、及び四価メチル(
)を含む。
特に規定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分、反応条件及び他の特性又はパラメータの量を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。したがって、特に示されない限り、以下の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することを意図しないが、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め法の適用に照らして読まれるべきである。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数の数値の±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%又は±0.1%の変動を包含し得る。様々な実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%、±2%、±1%又は±0.5%の変動を包含する。ある実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%、±2%又は±1%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±2%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±1%の変動を包含する。
特に規定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される成分、反応条件及び他の特性又はパラメータの量を表す全ての数は、全ての例において、「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。したがって、特に示されない限り、以下の本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限することを意図しないが、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め法の適用に照らして読まれるべきである。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数の数値の±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%又は±0.1%の変動を包含し得る。様々な実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%、±2%、±1%又は±0.5%の変動を包含する。ある実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%、±2%又は±1%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±5%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±2%の変動を包含する。特定の実施形態において、「約」という用語は、この数の数値の±1%の変動を包含する。
本明細書における全ての数値範囲は、記載された数値範囲内の全ての数値及び全ての数値範囲を含む。非限定的な例として、(C1〜C6)アルキルとしては、C1、C2、C3、C4、C5、C6、(C1〜C2)、(C1〜C3)、(C1〜C4)、(C1〜C5)、(C2〜C3)、(C2〜C4)、(C2〜C5)、(C2〜C6)、(C3〜C4)、(C3〜C5)、(C3〜C6)、(C4〜C5)、(C4〜C6)及び(C5〜C6)アルキルのいずれか1つも挙げられる。
さらに、本開示の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、上述されるように近似値であるが、実施例の節に記載される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、このような数値は、測定装置及び/又は測定技術から得られるいくらかの誤差を本質的に含むことが理解されるべきである。
本教示は、一般に、化合物、組成物及び化合物又は組成物を使用する方法を提供する。
I.化合物
本明細書において提供される様々な実施形態において、白金(IV)化合物(Pt(IV))は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。反応基は、タンパク質結合特性を有し、すなわち、それはタンパク質に共有結合する。例えば、反応基は、反応基と白金との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、白金のアキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ1つ又は複数の反応基を含む。ある実施形態において、白金の4つのエクアトリアルリガンドの1つ又は複数は、それぞれ1つ又は複数の反応基を含む。
I.化合物
本明細書において提供される様々な実施形態において、白金(IV)化合物(Pt(IV))は、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基を含む。反応基は、タンパク質結合特性を有し、すなわち、それはタンパク質に共有結合する。例えば、反応基は、反応基と白金との間のリンカーによって導入され得る。様々な実施形態において、白金のアキシアルリガンドの一方又は両方は、それぞれ1つ又は複数の反応基を含む。ある実施形態において、白金の4つのエクアトリアルリガンドの1つ又は複数は、それぞれ1つ又は複数の反応基を含む。
ある実施形態において、タンパク質は、アルブミン及び/又はそれらの誘導体/類似体/模倣体である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドなどのマイケル受容体である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドなどのマイケル受容体である。
本発明のPt(IV)M化合物は、
の一般構造を有し、式中、Mが、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な反応基を含むリガンドであり;L1、L2、L3、L4及びL5が、Ptのための任意の好適なリガンドであり得る。Mは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Mは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。本明細書において使用される際の「リガンド」は、金属原子に結合して配位錯体を形成するイオン、分子又は官能基を意味する。リガンドと金属原子との間の結合は、リガンドの電子対の1つ又は複数の供与を含み得る。L1、L2、L3、L4及びL5は、同じか又は異なり得る。それらはそれぞれ、いずれも任意選択的に置換される、アンモニア、アミン、ハロゲン化物、少なくとも1つの窒素を含む複素環、アリール基又は脱離基のうちの少なくとも1つを含む基から選択されてもよく、又はL1、L2、L3、L4及びL5のいずれか2つ又は3つは、一緒に結合されて、いずれも任意選択的に置換される二座配位子又は三座リガンドを形成し得る。
本明細書において使用される際、「脱離基」は、当該技術分野におけるその通常の意味を与えられ、求核剤によって置換することが可能な原子又は基を指す。好適な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化物(塩化物、臭化物及びヨウ化物など)、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ(例えば、アセトキシ、カルボキシレート)、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタン−スルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、オキサラト、マロナトなどが挙げられる。脱離基はまた、二座、三座又は他の多座リガンドであり得る。ある実施形態において、脱離基は、ハロゲン化物又はカルボキシレートである。ある実施形態において、脱離基は、塩化物である。
反応基を含むリガンドM
リガンドM上に含まれる反応基は、ペプチド、抗体模倣体、核酸(例えば、アプタマー)、ポリペプチド(例えば、抗体)、糖タンパク質、小分子、炭水化物又は脂質に結合され得る。
反応基を含むリガンドM
リガンドM上に含まれる反応基は、ペプチド、抗体模倣体、核酸(例えば、アプタマー)、ポリペプチド(例えば、抗体)、糖タンパク質、小分子、炭水化物又は脂質に結合され得る。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物の反応基は、アルブミン結合基である。例えば、反応基は、アルブミンのアミノ、ヒドロキシ又はチオール基に結合し得る。アルブミン結合基の非限定的な例としては、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換又は非置換アセチレン基、チオール基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アセチレン基及びヒドロキシスクシンイミドエステル基などの化学基が挙げられる。一実施形態において、リガンドM上に含まれる反応基は、マレイミド又はその誘導体/類似体である。
クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第2015/0023912号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意のアルブミン結合基がPt(IV)M化合物の反応基として使用され得る。クラッツ(Kratz)らは、アルブミン結合基が、ジシクロカルボジイミド、酸塩化物、又はペプチドカップリング試薬(例えば、BOP、HATU、PyBOP)などの標準的なカップリング剤によって活性化され得る、−COOH又は−SO3Hなどの官能基をさらに含み得ることを教示している。アルブミン結合基のさらなる例としては、フタロシアニン、クマリン、フラボノイド、テトラサイクリン、ナフタレン、アリール−及びヘテロアリールカルボン酸、脂質及び脂肪酸、例えば長鎖脂肪酸、例えば、C10〜C20脂肪酸又はC10〜C20アルキルアミンの化合物又は誘導体、環状又は直鎖状テトラピロール及びその有機金属化合物、例えばポルフィリン及びプロトポルフィリン(ビリルビン、ヘマチン及びその誘導体など)、2−5ハロゲン原子(例えば、F、CI、Br又はI)で置換される芳香族酸誘導体、例えば、イオフェノキシ酸;有機染料、例えばエバンスブルー及びブロムクレゾール染料、例えば、ブロムクレゾールグリーン及びブロムクレゾールパープル及びトリプトファン及びチロキシン類似体化合物ならびに上記のクラスの化合物の誘導体が挙げられる。さらに、本発明によれば、アルブミン結合基として使用される前記有機染料及びそれらの誘導体は、治療的に及び/又は診断的に活性な物質又はスペーサ分子に結合する前又は後に化学修飾又は誘導体化され得るが、それによりアルブミンへの結合挙動が非修飾化合物と比較して維持される。例として、アルブミン結合基として使用される染料、例えばアゾ染料は、上記の化学修飾により、例えばアゾ基の還元又はC−C単結合もしくはC−C二重結合によるアゾ基の置換により、それがもはや着色されないように誘導体化され得る。
Pt(IV)M化合物のアルブミン結合基は、投与後にインサイチュで血清アルブミンに結合する。本明細書において使用される際の「インサイチュ」という用語は、Pt(IV)M化合物が投与される対象内における血清アルブミンへのPt(IV)Mの結合を表す。
ある実施形態において、本発明のPt(IV)M化合物は、式I:
を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中:
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリ基ル、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
R4及びR5がそれぞれHであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し;
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
R6が、限定されないが、
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリ基ル、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
R4及びR5がそれぞれHであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し;
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
R6が、限定されないが、
などのタンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基であり、ここで、R7がCl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである。反応基はまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
本発明の一実施形態は、XがR3と一緒に、
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、反応基は、マレイミドである。このような化合物は、本明細書において「モノマレイミド化合物」、すなわち、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物と呼ばれ得る。本明細書において使用される際、「モノマレイミド化合物」は、単一のマレイミド基を有する化合物である。モノマレイミド化合物は、式
ある実施形態において、反応基は、マレイミドである。このような化合物は、本明細書において「モノマレイミド化合物」、すなわち、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物と呼ばれ得る。本明細書において使用される際、「モノマレイミド化合物」は、単一のマレイミド基を有する化合物である。モノマレイミド化合物は、式
を有するか、又はその薬学的に許容される塩であり、式中:
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
R4及びR5がそれぞれHであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
R4及びR5がそれぞれHであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
何らかの理論に制約されることを意図しないが、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物の非対称性は、白金薬剤の放出の調節を可能にする。
本発明の別の実施形態は、YがZ及びマレイミドと一緒に、
本発明の別の実施形態は、YがZ及びマレイミドと一緒に、
からなる群から選択されるマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式IIa:
本発明の別の実施形態は、式IIa:
を有するマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中:
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
本発明の別の実施形態は、式IIb:
を有するマレイミド化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中:
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び
Zが、択一的に、不在であるか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換される。
本発明のPt(IV)M化合物の非限定的な例は、列挙される化合物:
からなる群から選択される化合物である。
本発明のPt(IV)M化合物の別の非限定的な例は、列挙される化合物:
本発明のPt(IV)M化合物の別の非限定的な例は、列挙される化合物:
からなる群から選択される化合物である。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、Pt(IV)のリガンドとして少なくとも1つの活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は、任意の好適なリンカーによりPt(IV)に結合され得る。リンカーは、加水分解的に、還元的に、酵素的に、又はpH依存的に切断され得る切断可能なリンカーであり得る。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、Pt(IV)のリガンドとして少なくとも1つの活性薬剤をさらに含む。活性薬剤は、任意の好適なリンカーによりPt(IV)に結合され得る。リンカーは、加水分解的に、還元的に、酵素的に、又はpH依存的に切断され得る切断可能なリンカーであり得る。
少なくとも1つの活性薬剤を含むPt(IV)M化合物は、
の一般構造を有し、式中、Mが、上述されるように、タンパク質上の官能基と反応するための任意の好適な基を含むリガンドであり;Aが、活性薬剤を含むリガンドであり;かつL1、L2、L3及びL4が、Ptのための任意の好適なリガンドであり得る。ある実施形態において、L1、L2、L3及びL4の少なくとも1つがまた活性薬剤であり得る。Mは、上述されるアルブミン結合基であり得る。L1、L2、L3及びL4は、同じか又は異なり得る。それらはそれぞれ、いずれも任意選択的に置換される、アンモニア、アミン、少なくとも1つの窒素を含む複素環、アリール基又は脱離基のうちの少なくとも1つを含む基であってもよく、又はL1、L2、L3及びL4のいずれか2つ又は3つは、一緒に結合されて、いずれも任意選択的に置換される二座配位子又は三座リガンドを形成し得る。Mは、反応基と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Mは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。Aは、活性薬剤と白金との間のリンカーをさらに含み得る。Aは、白金の2つのアキシアル部位ならびに4つのエクアトリアル部位のいずれかにあり得る。
活性薬剤は、直接又はスペーサ基を介して任意の好適なリンカーによりPt(IV)に結合され得る。活性薬剤及び反応基の機能が悪影響を受けない限り、Pt(IV)に対する活性薬剤及び反応基の位置に関する特定の制限はない。ある実施形態において、活性薬剤は、Pt(IV)のアキシアル位置にあり得る。ある実施形態において、活性薬剤は、Pt(IV)のエクアトリアル位置にあり得る。ある実施形態において、反応基は、Pt(IV)のアキシアル位置にあり得る。ある実施形態において、反応基は、Pt(IV)のエクアトリアル位置にあり得る。
何らかの理論に制約されることを意図しないが、腫瘍細胞の細胞質の還元環境において、Pt(IV)錯体は、Pt(II)錯体へと還元され得る。したがって、活性薬剤は、放出され得る。ある実施形態において、Pt(II)錯体は、それ自体で活性薬剤であり得る。ある実施形態において、Pt(II)錯体は、治療的に有効であるのに十分な量ではない。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、
の式Aを有し、式中、Xが、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1が活性薬剤を含み;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;
Mが、限定されないが、
R1が活性薬剤を含み;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;
Mが、限定されないが、
(式中、R2が、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである)などの、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基を含むリガンドである。反応基Mはまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、
の式A1を有し、式中、X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;
R1が活性薬剤であり;及び
R2が、限定されないが、
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;
R1が活性薬剤であり;及び
R2が、限定されないが、
(式中、R3が、Cl、Br、F、メシレート、トシレート、O−(4−ニトロフェニル)、O−ペンタフルオロフェニルである)などの、タンパク質上の官能基と反応するための好適な反応基である。反応基はまた、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
ある実施形態において、Pt(IV)M化合物は、
の式A2を有し、式中、X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;及び
R1が活性薬剤である。
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;及び
R1が活性薬剤である。
Yは、Z及びマレイミドと一緒に、
からなる群から選択される基を形成し得る。
活性薬剤
Pt(IV)化合物のリガンドAは、少なくとも1つの活性薬剤を含み得る。少なくとも1つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
活性薬剤
Pt(IV)化合物のリガンドAは、少なくとも1つの活性薬剤を含み得る。少なくとも1つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
ある実施形態において、活性薬剤は、化学療法剤、抗生物質、抗菌剤、増殖因子及びそれらの組合せを含み得る。
ある実施形態において、活性薬剤は、生体分子、生物活性剤、小分子、薬剤、プロドラッグ、薬剤誘導体、タンパク質、ペプチド、ワクチン、補助剤、造影剤(例えば、蛍光部分)又はポリヌクレオチドから選択され得る。
ある実施形態において、活性薬剤は、生体分子、生物活性剤、小分子、薬剤、プロドラッグ、薬剤誘導体、タンパク質、ペプチド、ワクチン、補助剤、造影剤(例えば、蛍光部分)又はポリヌクレオチドから選択され得る。
特定の治療剤は、腫瘍又は感染の定着又は増殖(全身又は局所)を防ぐことが可能である。例としては、ホウ素含有化合物(例えば、カルボラン)、化学療法ヌクレオチド、薬剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤)、エンジイン(例えば、カリケアマイシン、エスペラミシン、ジネマイシン、ネオカルチノスタチン発色団及びケダルシジン発色団)、重金属錯体(例えば、シスプラチン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、非特異的(非抗体)タンパク質(例えば、糖オリゴマー)、オリゴヌクレオチド(例えば、標的核酸配列(例えば、mRNA配列)に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド)、ペプチド、光力学物質(例えば、ローダミン123)、放射性核種(例えば、I−131、Re−186、Re−188、Y−90、Bi−212、At−211、Sr−89、Ho−166、Sm−153、Cu−67及びCu−64)、毒素(例えば、リシン)、及び転写に基づく薬剤が挙げられる。腫瘍の定着又は増殖を治療又は予防するための特定の実施形態において、治療剤は、小分子、放射性核種、毒素、ホルモンアンタゴニスト、重金属錯体、オリゴヌクレオチド、化学療法ヌクレオチド、ペプチド、非特異的(非抗体)タンパク質、ホウ素化合物又はエンジインであり得る。
細菌感染の定着又は増殖を治療又は予防するための他の実施形態において、治療剤は、抗生物質、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。ウイルス感染の定着又は増殖を治療又は予防するためのさらに他の実施形態において、治療剤は、抗ウイルス化合物、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。真菌感染の定着又は増殖を治療又は予防するためのさらに他の実施形態において、治療剤は、抗真菌化合物、放射性核種又はオリゴヌクレオチドであり得る。
ある実施形態において、活性薬剤は、20−epi−l、25ジヒドロキシビタミンD3、4−イポメアノール、5−エチニルウラシル、9−ジヒドロタキソール、アビラテロン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、all−tkアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミドックス、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、アントラマイシン、抗背方化形態形成タンパク質−1、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ARA−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザシチジン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、アゼテパ、アゾトマイシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、ベンゾクロリン、ベンゾデパ、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン、βクラマイシンB、ベツリン酸、BFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、塩酸ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、二メシル酸ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、BRC/ABLアンタゴニスト、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブドチタン、ブスルファン、ブチオニンスルフォキシミン、カバジタキセル、カクチノマイシン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カルステロン、カンプトテシン、カンプトテシン誘導体、カナリア痘IL−2、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カレスト(carest)M3、カルムスチン、アーン(earn)700、軟骨由来阻害剤、塩酸カルビシン、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンB、セデフィンゴール、セトロレリクス、クロラムブシル、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シロレマイシン、シスプラチン、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン816、クリスナトール、メシル酸クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、キュラシンA、シクロペントアントラキノン、シクロホスファミド、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソルマプラチン、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロナビノール、ジュアゾマイシン、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エダトレキサート、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、塩酸エフロルニチン、エレメン、エルサミトルシン、エミテフル、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、エピルビシン、塩酸エピルビシン、エプリステリド、エルブロゾール、赤血球遺伝子療法ベクター系、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチン類似体、リン酸エストラムスチンナトリウム、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、エキセメスタン、ファドロゾール、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホスキドン、フォストリエシン、フォストリエシンナトリウム、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒドロキシ尿素、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、塩酸イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イホスファミド、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様増殖因子−1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンα−2A、インターフェロンα−2B、インターフェロンα−Nl、インターフェロンα−N3、インターフェロンβ−IA、インターフェロンγ−IB、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、三酢酸ラメラリン−N、ランレオチド、ラロタキセル、ランレオチド酢酸塩、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、酢酸ロイプロリド、ロイプロリド/エストロゲン/プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、塩酸リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、塩酸ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン、メツレデパ、微細藻類タンパク質キナーゼC阻害剤、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトジリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、マイトマイシン、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質a/マイオバクテリウム(mycobacterium )細胞壁SK、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン、n−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン/ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、n−置換ベンズアミド、06−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、オキシスラン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、塩酸ピロキサントロン、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金(IV)錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、前立腺癌抗アンドロゲン剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Aに基づく免疫調節剤、プロテインキナーゼC阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、プルプリン、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、RAFアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、RASファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、RAS阻害剤、RAS−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムRE 186、リゾキシン、リボプリン、リボザイム、RIIレチナミド、RNAi、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンBl、ルボキシル、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、サイントピン、sarcnu、サルコフィトールA、サルグラモスチム、SDI 1模倣体、セムスチン、老化由来(senescence derived)阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、siRNA、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、シムトラゼン、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプテイトナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォセートナトリウム、スパルホス酸、スパルソマイシン、スピカマイシンD、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、スロフェヌル、超活性血管作動性腸管(superactive vasoactive intestinal)ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、サリドマイド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン、塩酸トポテカン、トプセンチン、トレミフ
ェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンエピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー又は塩酸ゾルビシンなどの抗癌剤である。
ェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、塩酸ツブロゾール、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンエピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコブ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー又は塩酸ゾルビシンなどの抗癌剤である。
ある実施形態において、活性薬剤は、ビロドウ(Bilodeau)らの米国特許出願公開第2014/0187501号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の化学療法抗感染症薬であり得る。ある実施形態において、活性薬剤は、抗原又は補助剤、放射性剤又は造影剤(例えば、蛍光部分)又はポリヌクレオチドである。ある実施形態において、活性薬剤は、有機金属化合物である。例えば、活性薬剤は、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、5−FU、ロイコボリン、イリノテカン、セツキシマブ、カペシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン又はドキソルビシンであり得る。
本発明によれば、活性薬剤は、対象の抗癌免疫応答を促進又は誘発することが可能な活性薬剤であり得る。免疫療法は、癌を治療するための有利な手法である。対象の腫瘍細胞を破壊するために免疫応答を誘発及び/又は促進することが可能な任意の化合物がPt(IV)M化合物に含まれ得る。このような活性薬剤は、腫瘍関連抗原(TAA:tumor associated antigen)、MHC(主要組織適合性複合体)クラスIもしくはMHCクラスII分子のいずれかによって提示される抗原ペプチドを含む抗原エピトープ;サイトカイン、ケモカイン、他の免疫調節剤、T細胞受容体(TCR:T cell receptor)、CD(細胞分化分子)抗原、抗体、細胞毒性薬、細胞接着分子及び免疫応答に関与する任意の成分;又はその変異体であり得る。活性薬剤は、ペプチドを含むタンパク質、核酸、糖、脂質、リポタンパク質、糖タンパク質、糖脂質又は小分子であり得る。
病変した腫瘍細胞に対する免疫応答の開始は、腫瘍特異的抗原を免疫系に提示することを含む。腫瘍細胞は、正常細胞によって通常発現されない特異的抗原を発現することが知られている。多くの腫瘍関連抗原(TAA)が同定されており、異常な腫瘍細胞を攻撃し、体内でのそれらの溶解を促進するために免疫応答(例えば、細胞傷害性Tリンパ球応答/CTL応答)を特異的に活性化することが可能な抗原ペプチド(エピトープ)(MHCクラスI特異的又はMHCクラスII特異的のいずれか)が単離される。TAA及びTAAに由来するエピトープペプチドは、細胞傷害性Tリンパ球(CTL:cytotoxic T lymphocyte)応答を選択的に刺激するための抗原として選択され得る。CTL応答を誘発するTAA又はTAAペプチドの能力は、特異的MHC分子に結合するその能力及び免疫寛容を破壊するその能力に応じて決まる。
本発明によれば、活性薬剤は、TAA又はTAAに由来する抗原ペプチド(エピトープ)であり得る。抗原ペプチドは、高親和性で特異的MHC(ヒトにおけるHLA)クラスI分子に結合するCD8+T細胞エピトープであり得る。抗原ペプチドは、高親和性で特異的MHC(ヒトにおけるHLA)クラスII分子に結合するCD4+T細胞エピトープであり得る。抗原ペプチドは、約5〜50個のアミノ酸長であり得る。抗原ペプチドは、5個を超えるアミノ酸長、又は10個を超えるアミノ酸長、又は15個を超えるアミノ酸長、又は20個を超えるアミノ酸長、又は25個を超えるアミノ酸長、又は30個を超えるアミノ酸長、又は35個を超えるアミノ酸長、又は40個を超えるアミノ酸長、又は45個を超えるアミノ酸長であり得る。例えば、抗原ペプチドは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50個のアミノ酸を含有し得る。抗原ペプチドは、天然タンパク質の免疫学的活性の実質的に全てを依然として維持しながら、できるだけ小さいことが一般に好適である。ある態様において、HLAクラスI結合抗原ペプチド(エピトープ)は、約6〜約15個のアミノ酸残基、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15の長さを有し得る。他の態様において、HLAクラスII結合ペプチド(エピトープ)は、約6〜約30個のアミノ酸残基、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30個のアミノ酸、好適には、約13〜約20個のアミノ酸、例えば、13、14、15、16、17、18、19又は20個のアミノ酸を有し得る。
TAA又はTAA由来の抗原ペプチドは、コンジュゲートの標的化部分を介してT細胞を活性化するために直接送達され得る。1つ又は複数のTAA及び/又はTAAに由来する抗原ペプチドを含む本発明のコンジュゲートは、免疫原性を促進し、自己免疫毒性などの毒性を低減することが可能なワクチンプラットフォームを提供し得る。
TAA活性薬剤は、典型的に、胎児の発達中の様々な段階で及び癌性体細胞内でのみ発現される癌胎児性抗原であり得る。多くのタンパク質が胎児の発達中に正常に発現されるが、出生後又は乳児期初期に転写抑制され、したがって、対応する正常な成体組織内で存在しないか、かなり低いレベルで発現される。これらの発達タンパク質の一部は、特定の腫瘍細胞内で再発現され、癌胎児性抗原になる。癌胎児性抗原は、診断、治療モニタリング、治療後の追跡調査のための腫瘍マーカとして、及び/又は最終的に悪性腫瘍の特異的な治療の標的として使用される可能性を有する。癌胎児性抗原の例としては、限定されないが、大腸癌におけるCEA(癌胎児性抗原)、腎細胞癌(RCC:renal cell carcinoma)におけるiLRP/OFA(未熟ラミニン受容体タンパク質/癌胎児性抗原)、前立腺癌におけるTAG−72(腫瘍関連糖タンパク質−72)、肝細胞癌(HCC:hepatocellular carcinoma)におけるAFP(α−フェトプロテイン)、脳腫瘍などの多くの悪性細胞におけるROR1(受容体チロシンキナーゼ)、精子のタンパク質17、卵巣癌におけるHMGA2(高移動度群A2)、癌胎児性H19、CR−1(上皮増殖因子(EGF:epidermal growth factor)−CFCファミリーのメンバーであるクリプト−1(Cripto−1))、HCCにおける栄養膜糖タンパク質前駆体及びGPC−3(へパラン硫酸プロテオグリカンのメンバーであるグリピカン−3(Glypican−3))が挙げられ得る。米国特許第7,718,762号明細書;同第7,968,097号明細書;同第7,994,276;同第8,080,634号明細書;同第8,669,230号明細書;同第8,709,405号明細書;及び米国特許出願公開第2007/0049960号明細書(これらのそれぞれは全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるペプチドなど、癌胎児性抗原に由来するT細胞エピトープペプチドのいくつかの例が低分子薬剤(payload)として使用され得る。
TAA活性薬剤は、腫瘍発生形質転換ウイルス(癌性ウイルスとも呼ばれる)によってコードされる腫瘍ウイルス抗原であり得る。癌性ウイルスは、宿主細胞を感染させると、それ自体のDNA(又はRNA)を宿主細胞のそれに挿入し得る。ウイルスDNA又はRNAが宿主細胞の遺伝子を侵すと、それは、細胞を癌化させ得る。癌性ウイルスとしては、限定されないが、RNAウイルス、例えば、フラビウイルス科(Flaviviridae)及びレトロウイルス科(Retroviridae)、及びDNAウイルス、例えば、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、パポバウイルス科(Papovaviridae)、特にパピローマウイルス属(Papillomaviruses)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)及びポックスウイルス科(Poxviridae)が挙げられる。一般的に知られている腫瘍ウイルスのいくつかの例としては、子宮頸癌の主因であるヒトパピローマウイルス(HPV:human papilloma virus)、鼻咽腔癌、いくつかのタイプの急激に成長するリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫)及び胃癌の主因であるエプスタイン・バーウイルス(EBV:Epstein−Barr virus)、肝細胞癌(HCC)におけるB型肝炎、C型肝炎及びD型肝炎ウイルス(HBV、HCV及びHDV)、多くのタイプの癌(例えば、肝臓癌、肛門癌及びホジキン癌)になるリスクを増加させるヒト免疫不全ウイルス(HIV:human immunodeficiency virus)、リンパ腫に関連するカポジ肉腫ヘルペスウイルス(KSHV:Kaposi sarcoma herpses virus;ヒトヘルペスウイルス8(HHV8:human herpes virus 8)としても知られている)、ヒトTリンパ球向性ウイルス(HTLV−1)及びメルケル細胞ポリマウイルス(polyomavirus)(MCV)が挙げられる。
TAA低分子薬剤は、グリコシル化における腫瘍に関連する変化、及び他の翻訳後修飾による翻訳後に変化される抗原であり得る。いくつかの例としては、大腸癌におけるMUC1が挙げられ得る。
TAA低分子薬剤は、腫瘍特異的移植抗原(TSTA:tumor specific transplantation antigen)であり得る。
抗原ペプチド及びそれらの対応する遺伝子/タンパク質、抗原ペプチドが結合するHLAサブタイプ及びそれらに関連する腫瘍のいくつかの例は、ヴィニュロン(Vigneron)ら、T細胞のデータベースがヒト腫瘍抗原を定義した(Database of T cell defined human tumor antigens):2013年更新、キャンサー・イミュノロジー(Cancer Immu)、2013年、第13巻、p.15(これらの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に列挙されている。
抗原ペプチド及びそれらの対応する遺伝子/タンパク質、抗原ペプチドが結合するHLAサブタイプ及びそれらに関連する腫瘍のいくつかの例は、ヴィニュロン(Vigneron)ら、T細胞のデータベースがヒト腫瘍抗原を定義した(Database of T cell defined human tumor antigens):2013年更新、キャンサー・イミュノロジー(Cancer Immu)、2013年、第13巻、p.15(これらの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に列挙されている。
Pt(IV)M化合物の活性薬剤Aは、Pt(IV)M化合物の約1%〜10%、又は約10%〜約20%、又は約20%〜約30%、又は約30%〜40%、又は約40%〜50%、又は約50%〜60%、又は約60%〜70%、又は約70%〜80%、又は約80%〜90%、又は約90%〜99%の所定のモル重量パーセンテージを占める。リンカー
リンカーは、活性薬剤をPt(IV)に結合するのに使用され得る。ある実施形態において、リンカーは、標的細胞に送達されると活性薬剤を放出する切断可能なリンカーであり得る。切断可能なリンカーは、物理的に又は化学的に切断され得る。
リンカーは、活性薬剤をPt(IV)に結合するのに使用され得る。ある実施形態において、リンカーは、標的細胞に送達されると活性薬剤を放出する切断可能なリンカーであり得る。切断可能なリンカーは、物理的に又は化学的に切断され得る。
一実施形態において、リンカーは、C1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10直鎖状O−アルキル、C1〜C10直鎖状置換アルキル、C1〜C10直鎖状置換O−アルキル、C4〜C13分枝鎖状アルキル、C4〜C13分枝鎖状O−アルキル、C2〜C12直鎖状アルケニル、C2〜C12直鎖状O−アルケニル、C3〜C12直鎖状置換アルケニル、C3〜C12直鎖状置換O−アルケニル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、ケトン、アリール、複素環式、コハク酸エステル、アミノ酸、芳香族基、エーテル、クラウンエーテル、尿素、チオ尿素、アミド、プリン、ピリミジン、ビピリジン、架橋剤としての役割を果たすインドール誘導体、キレート剤、アルデヒド、ケトン、ビスアミン、ビスアルコール、複素環構造、アジリン、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン及びそれらの組合せであり得る。例えば、リンカーは、C3直鎖状アルキル又はケトンであり得る。
ある実施形態において、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第2015/0023912号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるリンカーが使用され得る。例えば、リンカーは、光、放射線放射又は熱によって物理的に切断され得る。リンカーはまた、酸化還元反応、加水分解、pH依存性切断又は酵素による切断によって化学的に切断され得る。リンカーの切断は、インビボ、例えば、患者の体内で行われ得る。
リンカーは、ビロドウ(Bilodeau)らの米国特許出願公開第2014/0187501号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意のリンカー部分であり得る。例えば、リンカーは、C1〜C10直鎖状アルキル、C1〜C10直鎖状O−アルキル、C1〜C10直鎖状置換アルキル、C1〜C10直鎖状置換O−アルキル、C4〜C13分枝鎖状アルキル、C4〜C13分枝鎖状O−アルキル、C2〜C12直鎖状アルケニル、C2〜C12直鎖状O−アルケニル、C3〜C12直鎖状置換アルケニル、C3〜C12直鎖状置換O−アルケニル、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリカプロラクトン、ポリシアノアクリレート、ケトン、アリール、複素環式、コハク酸エステル、アミノ酸、芳香族基、エーテル、クラウンエーテル、尿素、チオ尿素、アミド、プリン、ピリミジン、ビピリジン、架橋剤としての役割を果たすインドール誘導体、キレート剤、アルデヒド、ケトン、ビスアミン、ビスアルコール、複素環構造、アジリン、ジスルフィド、チオエーテル、ヒドラゾン及びそれらの組合せであり得る。例えば、リンカーは、C3直鎖状アルキル又はケトンであり得る。リンカーのアルキル鎖は、1つ又は複数の置換基又はヘテロ原子で置換され得る。ある実施形態において、リンカーは、−O−、−C(=O)−、−NR、−O−C(=O)−NR−、−S−、−S−S−から選択される1つ又は複数の原子又は基を含有する。リンカーは、コハク酸、グルタル酸又はジグリコール酸のジカルボキシレート誘導体から選択され得る。
ある実施形態において、リンカーのアルキル鎖は、−O−、−C(=O)−、−NR、−O−C(=O)−NR−、−S−、−S−S−から選択される1つ又は複数の原子又は基によって任意選択的に介在され得る。リンカーは、コハク酸、グルタル酸又はジグリコール酸のジカルボキシレート誘導体から選択され得る。
ある実施形態において、リンカーは、切断可能であってもよく、活性薬剤を放出するために切断される。一実施形態において、リンカーは、酵素によって切断され得る。非限定的な例として、リンカーは、細胞内ペプチダーゼによって切断可能である、ガバインダン(Govindan)の国際公開第2010093395号パンフレット(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)におけるポリペプチド部分、例えばAAであり得る。ガバインダン(Govindan)は、リンカーにおけるAAが、Ala−Leu、Leu−Ala−Leu及びAla−Leu−Ala−Leuなどのジ、トリ又はテトラペプチドであり得ることを教示している。別の例において、切断可能なリンカーは、分岐ペプチドであり得る。分岐ペプチドリンカーは、酵素切断部位を提供する2つ以上のアミノ酸部分を含み得る。デュボチク(Dubowchik)の国際公開第1998019705号パンフレット(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の分岐ペプチドリンカーが、本発明のコンジュゲートにおけるリンカーとして使用され得る。別の例として、リンカーは、ガバインダン(Govindan)らの米国特許第8877901号明細書(これらの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるリソソーム切断性ポリペプチドを含み得る。別の例として、リンカーは、ファイアストン(Firestone)らの米国特許第6214345号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意のY及びZ構造など、腫瘍関連プロテアーゼによって選択的に酵素的に切断可能なタンパク質ペプチド配列を含み得る。
一実施形態において、リンカーの切断は、非酵素的である。クリーマン(Cleemann)らの米国特許出願公開第20110053848号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意のリンカーが使用され得る。例えば、リンカーは、式(I)によって表される生物学的に不活性な(non−biologically active)リンカーであり得る。
一実施形態において、リンカーは、ジェフリー(Jeffrey)の米国特許出願公開第20140031535号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるβ−グルクロニドリンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、リヨン(Lyon)らの米国特許出願公開第20130309256号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、スクシンイミド環、マレイミド環、加水分解スクシンイミド環又は加水分解マレイミド環などの自己安定リンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、マクドナー(McDonagh)らの米国特許出願公開第20120003221号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるヒト血清アルブミン(HAS)リンカーであり得る。別の実施形態において、リンカーは、ウィルソン(Wilson)らの米国特許出願公開第20040241173号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるフラーレン、例えば、C60を含み得る。別の実施形態において、リンカーは、アーン(Ahn)らの米国特許第8541378号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示されるポリシステインペプチドと縮合される組み換えアルブミンであり得る。別の実施形態において、リンカーは、複素環を含む。例えば、リンカーは、ジュリオ(Giulio)の米国特許出願公開第20130309257号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、チアゾリジンなどの任意の複素環式1,3−置換5員又は6員環であり得る。
一実施形態において、リンカーは、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第2015/0023912号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の切断可能なリンカーであり得る。例えば、切断可能なリンカーは、関節リウマチ又は癌などの疾患において増強されて形成又は活性化される、限定されないが、プロテアーゼ及びペプチダーゼ、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP:matrix metalloprotease)、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ及びプラスミン活性化因子などの酵素によって切断され得る。プロテアーゼの非限定的な例としては、MMP−2、MMP−3及びMMP−9、カテプシンB、H、L及びD、プラスミン、ウロキナーゼ及び前立腺特異的抗原(PSA:prostate−specific antigen)が挙げられる。切断可能なリンカーは、限定されないが、Arg−Arg、Phe−Arg、Phe−Cit、Ile−Pro、Lys、Lys−Lys、Arg−Lys、Ala−Leu−Ala−Leu、Phe−Lys、Phe−Lys−Ala、Val−Cit、Val−Arg、Ala−Phe−Lys、D−Ala−Phe−Lys、Met、Met−Met、Phe−Met、Tyr−Met、Ala−Met、Ala−Phe−Met、Phe−Ala−Met、Ala−Tyr−Met、Phe−Tyr−Met、Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−Arg、Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−Leu、Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−Leu、Phe−Pro−Lys−Phe−Phe−Ser−Arg−Gln、Lys−Pro−lle−Glu−Phe−Nph−Arg−Leu、Gly−Pro−Leu−Gly−Ile−Ala−Gly−Gln、Gly−Pro−Leu−Gly−Ile−Ala−Gly−Gln、Gly−Pro−Gln−Gly−Ile−Trp−Gly−Gln、Gly−Phe−Leu−Glyなどのペプチド結合を含有し得る。酵素的に切断可能なリンカーは、自壊性(self−immolative)p−アミノベンジルオキシカルボニル(PABC:p−aminobenzyloxycarbonyl)リンカー又はN−メチル−又は対称N,N−ジメチルエチレンリンカーなどの自壊性リンカーを含有し得る。
リンカーは、活性な治療剤を放出するために様々な方法で切断され得る。これらとしては、酸性加水分解、酵素加水分解及び還元プロセスが挙げられる。ヒドラゾン、エステル及びアミド結合などのいくつかの化学結合が、例えば、腫瘍細胞の細胞内環境の酸性pH値に対して感受性である。酸性pHにおいて、水素イオンは、これらの結合の加水分解を触媒し、それにより活性薬剤を放出する。
活性薬剤としてカバジタキセルを含むPt(IV)M化合物の非限定的な例である。Pt(IV)M化合物は、
の式A3を有し得、式中、Yが、NH、アルキル及びアリールから選択され;
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドである。
Zが、存在しないか、又はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され;及び L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドである。
ある実施形態において、Yは、Z及びマレイミドと一緒に、
からなる群から選択される基を形成し得る。
非限定的な例として、L1及びL2は、Clであってもよく;L3及びL4は、NH3であり得る。Pt(IV)M化合物は、
非限定的な例として、L1及びL2は、Clであってもよく;L3及びL4は、NH3であり得る。Pt(IV)M化合物は、
の式を有し得る。
本明細書に記載されるように、本教示のいくつかの化合物は、荷電した白金錯体及び対イオン(薬学的に許容される対イオンを含む)を含む塩として提供され得る。対イオンは、(−1)、(−2)、(−3)、(+1)、(+2)、(+3)などの電荷を有する弱イオン又は非求核性安定化イオンであり得る。ある実施形態において、対イオンは、(−1)の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、(−2)の電荷を有する。ある実施形態において、対イオンは、(+1)の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、(+2)の電荷を有する。
本明細書に記載されるように、本教示のいくつかの化合物は、荷電した白金錯体及び対イオン(薬学的に許容される対イオンを含む)を含む塩として提供され得る。対イオンは、(−1)、(−2)、(−3)、(+1)、(+2)、(+3)などの電荷を有する弱イオン又は非求核性安定化イオンであり得る。ある実施形態において、対イオンは、(−1)の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、(−2)の電荷を有する。ある実施形態において、対イオンは、(+1)の電荷を有する。他の実施形態において、対イオンは、(+2)の電荷を有する。
本教示は、本明細書に記載される化合物の1つ又は複数及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤をそれぞれ含む組成物(医薬組成物を含む)をさらに含む。
II.他の活性薬剤との組合せ
本出願のPt(IV)M化合物は、少なくとも1つの他の活性薬剤と組み合わされて組成物を形成し得る。Pt(IV)M化合物中の少なくとも1つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
II.他の活性薬剤との組合せ
本出願のPt(IV)M化合物は、少なくとも1つの他の活性薬剤と組み合わされて組成物を形成し得る。Pt(IV)M化合物中の少なくとも1つの活性薬剤は、治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る。それは、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸であり得る。
ある実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、ビロドウ(Bilodeau)らの米国特許出願公開第2014/0378427号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の治療的に活性な薬剤であり得る。例えば、少なくとも1つの他の活性薬剤は、腫瘍又は感染の定着又は増殖を防ぎ、細菌感染の定着又は増殖を治療又は予防することが可能な薬剤、又はビロドウ(Bilodeau)の米国特許出願公開第2014/0378427号明細書に教示される抗癌剤であり得る。
ある実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、ビロドウ(Bilodeau)の米国特許出願公開第2014/0187501号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の化学療法抗感染症薬であり得る。ある実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、抗原又は補助剤、放射性剤又は造影剤(例えば、蛍光部分)又はポリヌクレオチドである。ある実施形態において、活性薬剤は、有機金属化合物である。例えば、活性薬剤は、カバジタキセル、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、5−FU、ロイコボリン、イリノテカン、セツキシマブ、カペシタビン、メトトレキサート、ビンブラスチン又はドキソルビシンであり得る。
ある他の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ウイルス静止剤(virostatic agent)、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤であり得る。
ある他の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、酵素阻害剤である。酵素は、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼなどであり得る。例えば、少なくとも1つの他の活性薬剤は、イニパリブ(BSI 201)、タラゾパリブ(BMN−673)、オラパリブ(AZD−2281)、ルカパリブ(AG014699、PF−01367338)、ベリパリブ(ABT−888)、CEP 9722、MK 4827、BGB−290、又は3−アミノベンズアミドなどのポリADPリボースポリメラーゼ(PARP:poly ADP ribose polymerase)阻害剤であり得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、アルブミン−結合剤であり得る。活性化合物に結合されたタンパク質結合分子残基を含む、クラッツ(Kratz)らの米国特許第8183581号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意の治療的に有効な物質が使用され得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、ドキソルビシン(DOXO−EMCH)の6−マレイミドカプロイル(ヒドラゾン)誘導体、メトトレキサート誘導体EMC−D−Ala−Phe−Lys−Lys(γ−MTX)−OH(ここで、EMC=6−マレイミドカプロン酸である)(AW054)から選択されるアルブミン結合プロドラッグ、nab(登録商標)−パクリタキセル(ABI−007、アブラキサン(Abraxane)(商標))、nab(登録商標)−ドセタキセル(ABI−008)もしくはnab(登録商標)−ラパマイシン(ABI−010)から選択されるアルブミン薬剤ナノ粒子、ラクダ科動物(camelid)抗HSA三価ナノボディ(nanobodies)から選択されるアルブミン結合抗体構築物、又はアルブインターフェロンα−2bもしくはアルブロイキンから選択されるインターフェロンもしくはインターロイキンとのアルブミン融合タンパク質など、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第2015/0023912号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される任意のアルブミンベースの薬剤送達系であり得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第8,153,581号明細書及び米国特許第8,664,181号明細書(これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、切断可能なリンカーによって結合される少なくとも2つの異なる治療的に及び/又は診断的に活性な化合物、スペーサ分子、及び担体分子に結合可能な少なくとも1つのタンパク質結合分子からなるプロドラッグであり得る。ある実施形態において、治療的に活性な化合物は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、ウイルス静止剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、シグナル伝達阻害剤、血管新生阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤である。ある実施形態において、診断的に活性な化合物は、標識された治療的に活性な化合物又は1つ又は複数の蛍光化合物及び/又は近IR範囲内の1つ又は複数の造影剤を含み得る。ある実施形態において、タンパク質結合分子は、好適には、マレイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル基又はイソチオシアネート基である。ある実施形態において、それはまた、ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、アジリジン基又はアセチレン基であり得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第7,445,764号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、薬剤、スペーサ分子、及びチオール結合基を含む担体−薬剤コンジュゲートであり得る。クラッツ(Kratz)は、担体が、1つ又は複数のシステイン基を有するポリペプチド配列を含むことを開示している。薬剤は、それ自体で又は生物における代謝によるその転換後に薬理学的効果をもたらす薬学的に及び/又は診断的に活性な物質を含んでもよく、したがって、これらの転換から得られる誘導体も含む。診断的に活性な物質は、生物又はその部分において好適な化学的及び/又は物理的測定方法によって検出され、好適には定量化もされ得る。チオール結合基は、マレインイミド基、ハロアセトアミド基、ハロアセテート基、ピリジルジチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基又はアセチレン基を含んでもよく、これらは必要に応じて置換される。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20140205539号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、少なくとも第1の薬学的に及び/又は診断的に活性な化合物、少なくとも第2の薬学的に及び/又は診断的に活性な化合物、2つ以上の切断可能なリンカー、及びタンパク質結合部分を含む二重作用プロドラッグであり得る。「薬学的に活性な化合物」という表現は、それ自体で又は該当する生物におけるその転換後に薬理学的効果をもたらす任意の化合物を意味し、したがって、これらの転換からの誘導体も含む。本明細書において使用される「診断的に活性な化合物」という表現は、特に限定されず、例えば細胞及び/又は体液(例えば、血清など)などの生物又はその部分において好適な化学的及び/又は物理的測定方法によって検出され、好適には定量化もされ得る任意の化合物を含む。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20100111866号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、切断可能なリンカー、担体分子に結合可能な受容体及び/又は標的化部分及びタンパク質結合部分によって結合される少なくとも1つの薬学的に及び/又は診断的に活性な化合物を含むプロドラッグである。本明細書において使用される際の「受容体及び/又は抗原標的化部分」という用語は、特に限定されず、それが、好適には、リガンドとして受容体又は抗原に物理的に及び/又は化学的に結合することにより、受容体又は抗原と相互作用することを意味する。ある実施形態において、プロドラッグのリガンドによって標的化される好適な受容体及び/又は抗原は、上方制御され、又は疾患に関連する組織でのみ発現され得る。ある実施形態において、このような受容体の好適な例は、増殖因子、ビタミン、サイトカイン、ホルモン、ペプチド、血漿タンパク質、内皮の受容体又はGタンパク質共役受容体である。ある実施形態において、抗原の特に好適な例は、癌及び炎症性疾患に関連するものである。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第8,642,555号明細書及び米国特許出願公開第20080161245号明細書(これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、投与後に血中アルブミンに共有結合し得、癌の治療に使用するための活性成分を放出するために腫瘍組織における前立腺特異的抗原(PSA)によって切断される少なくとも1つの細胞増殖抑制剤を含むプロドラッグであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制剤は、好適には、N−ニトロソウレア、アントラサイクリン、低分子アントラサイクリンペプチド誘導体、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸アンタゴニスト、カンプトセシン、ビンカアルカロイド、タキサン、カリケアマイシン、マイタンシノイド、オーリスタチン、エポチロン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンC及びシス配置の白金(II)錯体である。ある実施形態において、前立腺特異的抗原(PSA)は、プロドラッグ製剤から抗癌剤を選択的に放出するための分子標的を表す。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第7,902,144号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、輸送分子結合リガンド化合物、治療的に及び/又は診断的に活性な物質及び担体分子親和性物質を含み得る。ある実施形態において、治療的に及び/又は診断的に活性な物質は、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、抗炎症剤、抗生物質;鎮痛剤、ウイルス静止剤又は抗真菌剤である。ある実施形態において、担体分子は、血清などの体液中でリガンド化合物を輸送するのに好適な天然及び合成分子の両方を含む。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第7,803,903号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、静脈内投与後に血中アルブミンに共有結合し得、腫瘍組織におけるマトリックスメタロプロテアーゼ2及び/又は9(MMP−2及び/又はMMP−9)によって切断されるドキソルビシン−ペプチド誘導体を含む化学療法薬コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、ドキソルビシン−ペプチド誘導体は、ドキソルビシン、ペプチドスペーサ、及びタンパク質結合基を含有するヘテロ二機能性架橋剤を含む。ある実施形態において、ペプチドは、マトリックスメタロプロテアーゼ2及び/又は9によって酵素的に切断される。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第7,141,691号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、タンパク質結合基をさらに含有し得るシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートリガンドを含む白金錯体であり得る。ある実施形態において、白金錯体は、より少ない望ましくない副作用及び腫瘍組織に対するより高い有効性を有し得る。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許第6,709,679号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール及び腫瘍阻害有効性を有する少なくとも1つの細胞増殖抑制化合物を含む薬剤−コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制化合物は、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びミトキサンドロン(mitoxandrone)、アルキレート、クロロアムブシル(chloroambucil)及びメルファラン、代謝拮抗剤、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、5’−デスオキシ−5−フルオロウリジン及びチオグアニン、タキソイド、パクリタキセル及びドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン及び9−アミノカンプトテシン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド及びミトポドシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンを含む。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20150023912号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、少なくとも2つの異なるアルブミンベースの薬剤送達系を含む医薬組成物であり得る。ある実施形態において、前記少なくとも2つの異なるアルブミンベースの薬剤送達系のうちの少なくとも1つは、アルブミン結合プロドラッグ、アルブミン薬剤コンジュゲート、アルブミンペプチドコンジュゲート、アルブミン融合タンパク質、アルブミン結合ペプチドコンジュゲート、アルブミン薬剤ナノ粒子及びアルブミンベースの抗体構築物から選択される。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20130040905号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、少なくとも1つの第1の薬剤及び少なくとも1つのタンパク質結合プロドラッグの組合せを含む医薬組成物又はキットであってもよく、ここで、タンパク質結合プロドラッグは、タンパク質結合基、第2の薬剤、及び体内で加水分解的に、酵素的に、又はpH依存的に切断され得るリンカーを含む。本明細書において使用される際の「第1の薬剤」及び「第2の薬剤」という用語は、特に限定されず、プロドラッグに含まれる第1の薬剤及び第2の薬剤が、独立して、細胞増殖抑制剤、サイトカイン、免疫抑制剤、抗リウマチ剤、消炎剤、抗生物質、鎮痛剤、ウイルス静止剤、抗真菌剤、転写因子阻害剤、細胞周期調節剤、MDR調節剤、プロテアソーム又はプロテアーゼ阻害剤、アポトーシス調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ホルモン又はホルモン誘導体、放射性剤物質、発光物質又は光吸収物質からなる群から選択されることを意味する。本明細書において使用される際の「タンパク質結合プロドラッグ」という用語は、特に限定されず、タンパク質結合プロドラッグが、タンパク質結合基、第2の薬剤、及び加水分解的に、酵素的に、又はpH依存的に切断され得るリンカーを含むことを意味し、プロドラッグに含まれる少なくとも1つの第1の薬剤及び第2の薬剤は、同じか又は異なる。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20110117009号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、ポリエチレングリコールシェルを有する樹枝状ポリグリセロールコアに結合された薬学的に及び/又は診断的に活性な化合物を含む薬剤ポリマーコンジュゲートであり得る。本明細書において使用される際の「薬剤ポリマーコンジュゲート」という用語は、特に限定されず、樹枝状ポリグリセロールに結合された任意の化合物を含む。本明細書において使用される際の「樹枝状ポリグリセロール」という用語は、特に限定されず、その分子中に少なくとも2つのグリセロール単位を含有する任意の物質を含み、前記分子は、分岐構造によって特徴付けられる。ある実施形態において、コンジュゲートの樹枝状コアは、新しい種類の非常に万能なプロドラッグを生じるための、ポリエチレングリコールシェル及び1つ又は複数の薬学的に及び/又は診断的に活性な物質の結合を可能にする。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの米国特許出願公開第20100041615号明細書(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、活性物質又は低分子活性物質誘導体が放出されるように体内で酵素的に切断され得るタンパク質結合基を含むメトトレキサート誘導体であり得る。ある実施形態において、メトトレキサート誘導体は、非経口的に、好適には静脈内に投与され得る、抗腫瘍剤又は抗リウマチ剤メトトレキサート成分、スペーサ分子、ペプチド鎖及びヘテロ二機能性架橋剤から構成される。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの欧州特許第1447099号明細書及び国際公開第1998010794号パンフレット(これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、天然又はチオール化トランスフェリンもしくはアルブミンからなる、トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール、又は少なくとも1つのチオール基、ヒドロキシル基又はアミン基を有するポリエチレングリコール及びマレインイミド又はN−ヒドロキシスクシンイミドエステル化合物によって得られる細胞増殖抑制化合物のコンジュゲートを含む化学免疫コンジュゲートであり得る。ある実施形態において、細胞増殖抑制化合物としては、ドキソルビシーン(doxorubicene)、ダウノルビシーン(daunorubicene )、エピルビシーン(epirubicene )、イダルビシーン(idarubicene )、ミトキサンドロン(mitoxandrone)、クロラムブシル、メルファラン、5−フルオロウラシル、5’−デスオキシ−5−フルオロウリデン(fluorouridene)、チオグアニン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、9−アミノカンプトテシーン(aminocamptothecene)、エトポシド、テニポシド、ミトポドシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられる。
別の実施形態において、少なくとも1つの他の活性薬剤は、クラッツ(Kratz)らの国際公開第2006092230号パンフレット(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される、体内で酵素的に切断され、活性成分又は低分子量活性成分誘導体を放出し得るタンパク質結合基を含むカンプトテシンペプチド誘導体であり得る。
Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤は、同時に又は連続して投与され得る。それらは、同時投与用の混合物として存在してもよく、又はそれぞれ連続投与用の別個の容器中に存在してもよい。
本明細書において使用される際の「同時投与」という用語は、特に限定されず、Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤が、例えば混合物として又は直後の順序で実質的に同時に投与されることを意味する。
本明細書において使用される際の「連続投与」という用語は、特に限定されず、Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤が、同時ではなく、順次に又は立て続けに、投与間に特定の時間間隔を空けて投与されることを意味する。時間間隔は、Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤のそれぞれの投与間で同じか又は異なっていてもよく、例えば、2分間〜96時間、1〜7日間又は1週間、2週間又は3週間の範囲から選択され得る。一般に、投与間の時間間隔は、2分間〜72時間、30分間〜24時間又は1〜12時間の範囲など、数分間から数時間の範囲であり得る。さらなる例としては、24〜96時間、12〜36時間、8〜24時間及び6〜12時間の範囲の時間間隔が挙げられる。
Pt(IV)M化合物及び少なくとも1つの他の活性薬剤のモル比は、特に限定されない。例えば、Pt(IV)M化合物及び1つの他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、それらのモル比は、1:500〜500:1、又は1:100〜100:1、又は1:50〜50:1、又は1:20〜20:1、又は1:5〜5:1、又は1:1の範囲であり得る。Pt(IV)M化合物及び2つ以上の他の活性薬剤が組成物中で組み合わされる場合、同様のモル比が適用される。Pt(IV)M化合物は、組成物の約1%〜10%、又は約10%〜約20%、又は約20%〜約30%、又は約30%〜40%、又は約40%〜50%、又は約50%〜60%、又は約60%〜70%、又は約70%〜80%、又は約80%〜90%、又は約90%〜99%の所定のモル重量パーセンテージを占め得る。
III.製剤化、送達、投与及び投薬
ある実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の趣旨では、「活性成分」という語句は、一般に、本明細書に記載されるように、送達されるPt(IV)M化合物を指す。
III.製剤化、送達、投与及び投薬
ある実施形態において、組成物は、ヒト、ヒト患者又は対象に投与される。本開示の趣旨では、「活性成分」という語句は、一般に、本明細書に記載されるように、送達されるPt(IV)M化合物を指す。
本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けられているが、このような組成物は、一般に、任意の他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適するようにするための変性は、十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、あるとしても通常の実験のみでこのような変性を設計しかつ/又は行うことができる。医薬組成物の投与が想定される対象としては、限定されないが、ヒト及び/又は他の霊長類;ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス及び/又はラットなどの商業に関連する哺乳動物を含む哺乳動物;及び/又は家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び/又はシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類を含む鳥類が挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野で公知であるか又は今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を賦形剤及び/又は1つ又は複数の他の補助成分と結合させ、次に必要及び/又は所望に応じて生成物を分割、成形及び/又は包装して、所望の単回又は複数回投与単位にする工程を含む。
本発明に係る医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、及び/又は複数の単一の単位用量として調製、包装及び/又は販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量及び/又はこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の2分の1又は3分の1に等しい。
本発明に係る医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び/又は任意のさらなる成分の相対量は、治療される対象の固有性、サイズ及び/又は状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、0.1%〜100%、例えば、0.5〜50%、1〜30%、5〜80%、少なくとも80%(w/w)の活性成分を含み得る。
本発明のPt(IV)M化合物は、(1)安定性を高め;(2)持続又は遅延放出を可能にし(例えば、Pt(IV)M化合物のデポー製剤から);(3)生体内分布を変化させ(例えば、Pt(IV)M化合物で特定の組織又は細胞型をターゲティングする);(4)インビボでのPt(IV)M化合物の放出プロファイルを変化させるために、1つ又は複数の賦形剤を用いて製剤化され得る。賦形剤の非限定的な例としては、あらゆる溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤及び防腐剤が挙げられる。本発明の賦形剤としては、限定されないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体及びそれらの組合せも挙げられる。したがって、本発明の製剤は、それぞれがPt(IV)M化合物の安定性を一緒に高める量で1つ又は複数の賦形剤を含み得る。
ある実施形態において、医薬組成物のpH値は、約4〜約7、4〜6、4〜5、約4、約5、約6又は約7である。
賦形剤
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよく、本明細書において使用される際、薬学的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。レミントン(Remington)のザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第21版(The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition)、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)(リピンコット(Lippincott)、ウィリアムズ(Williams)及びウィルキンス(Wilkins)、メリーランド州ボルチモア(Baltimore,MD)、2006年;全体が参照により本明細書に援用される)には、医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することにより、物質又はその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
賦形剤
医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよく、本明細書において使用される際、薬学的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤又は他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。レミントン(Remington)のザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第21版(The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition)、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)(リピンコット(Lippincott)、ウィリアムズ(Williams)及びウィルキンス(Wilkins)、メリーランド州ボルチモア(Baltimore,MD)、2006年;全体が参照により本明細書に援用される)には、医薬組成物を製剤化するのに使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の賦形剤媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に医薬組成物の任意の他の成分と有害な方法で相互作用することにより、物質又はその誘導体と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。
ある実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用及び動物への使用が承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方(USP:United States Pharmacopoeia)、欧州薬局方(EP:European Pharmacopoeia)、英国薬局方(British Pharmacopoeia)及び/又は国際薬局方(International Pharmacopoeia)の基準を満たす。
医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散及び/又は造粒剤、表面活性剤及び/又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤及び/又は油が挙げられる。このような賦形剤は、任意選択的に医薬組成物に含まれていてもよい。
例示的な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖など、及び/又はそれらの組合せが挙げられる。
例示的な造粒及び/又は分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル−ピロリドン)(クロスポビドン)、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファデンプン(スターチ1500(starch 1500))、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、及び/又はそれらの組合せが挙げられる。
例示的な表面活性剤及び/又は乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト[ケイ酸アルミニウム]及びビーガム(VEEGUM)(登録商標)[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタン[トゥイーンn(TWEENn)(登録商標)60]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)80]、ソルビタンモノパルミテート[スパン(SPAN)(登録商標)40]、ソルビタンモノステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)60]、ソルビタントリステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)65]、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート[スパン(SPAN)(登録商標)80])、ポリオキシエチレンエステル(例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート[MYRJ(登録商標)45]、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート及びソルトール(SOLUTOL)(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、クレモフォール(CREMOPHOR)(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル[BRIJ(登録商標)30])、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルオリンク(PLUORINC)(登録商標)F68、ポロキサマー(POLOXAMER)(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど及び/又はそれらの組合せが挙げられる。
例示的な結合剤としては、限定されないが、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊);ゼラチン;糖(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール);天然及び合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス(Irish moss)の抽出物、パンワルガム(panwar gum)、ガティガム、イサポールハスク(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(Veegum)(登録商標))及びカラマツアラボガラクタン);アルギネート;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコールなど;及びそれらの組合せが挙げられる。
例示的な防腐剤としては、限定されないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び/又は他の防腐剤が挙げられ得る。例示的な酸化防止剤としては、限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び/又は亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及び/又はエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及び/又はチメロサールが挙げられる。例示的な抗真菌防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及び/又はソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及び/又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及び/又はフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス(GLYDANT PLUS)登録商標)、フェノニップ(PHENONIP)(登録商標)、メチルパラベン、ガーモール(GERMALL)(登録商標)115、ガーマベン(GERMABEN)(登録商標)II、ネオロン(NEOLONE)(商標)、ケーソン(KATHON)(商標)及び/又はユーキシル(EUXYL)(登録商標)が挙げられる。
例示的な緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、及び/又はそれらの組合せが挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、及びそれらの組合せが挙げられる。
例示的な油としては、限定されないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリヂサ、ビャクシン属の木(cade)、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ヤシ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ウリ類、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ヌカ、ローズマリ、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ(sasquana)、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及びコムギ胚芽油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及び/又はそれらの組合せが挙げられる。
カカオ脂及び坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び/又は芳香剤などの賦形剤が配合者の判断に従って組成物中に存在し得る。
投与
本発明のPt(IV)M化合物は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらとしては、限定されないが、腸内、胃腸、硬膜外(epidural)、経口、経皮、硬膜外(epidural(peridural))、脳内(大脳の中)、脳室内(脳室の中)、経皮(皮膚への適用)、皮内(皮膚自体の中)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻から)、静脈内(静脈の中)、動脈内(動脈の中)、筋肉内(筋肉の中)、心臓内(心臓の中)、骨内注入(骨髄の中)、鞘内(脊柱管の中)、腹腔内(腹膜内への注入もしくは注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼から)、海綿体内注入(陰茎基部の中)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身への分布のために無傷の皮膚を通して拡散)、経粘膜(粘膜を通して拡散)、吹送(鼻から)、舌下、舌下、かん腸剤、点眼薬(結膜へ)又は点耳薬が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア又は他の上皮バリアをわたることを可能にするように投与され得る。投薬
本発明は、Pt(IV)M化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されるPt(IV)M化合物は、疾患、障害、及び/又は病態(例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、及び/又は病態)を予防又は治療又は画像化するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与方法、その活性形態などに応じて対象ごとに異なる。
投与
本発明のPt(IV)M化合物は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路によって投与され得る。これらとしては、限定されないが、腸内、胃腸、硬膜外(epidural)、経口、経皮、硬膜外(epidural(peridural))、脳内(大脳の中)、脳室内(脳室の中)、経皮(皮膚への適用)、皮内(皮膚自体の中)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻から)、静脈内(静脈の中)、動脈内(動脈の中)、筋肉内(筋肉の中)、心臓内(心臓の中)、骨内注入(骨髄の中)、鞘内(脊柱管の中)、腹腔内(腹膜内への注入もしくは注射)、膀胱内注入、硝子体内(眼から)、海綿体内注入(陰茎基部の中)、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮(全身への分布のために無傷の皮膚を通して拡散)、経粘膜(粘膜を通して拡散)、吹送(鼻から)、舌下、舌下、かん腸剤、点眼薬(結膜へ)又は点耳薬が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア又は他の上皮バリアをわたることを可能にするように投与され得る。投薬
本発明は、Pt(IV)M化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載されるPt(IV)M化合物は、疾患、障害、及び/又は病態(例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、及び/又は病態)を予防又は治療又は画像化するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を用いて対象に投与され得る。正確な必要量は、対象の種、年齢及び全身状態、疾患の重症度、具体的な組成物、その投与方法、その活性形態などに応じて対象ごとに異なる。
本発明に係る組成物は、典型的に、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本発明の組成物の1日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療的に有効であるか、予防的に有効であるか、又は適切なイメージング線量レベルは、治療される疾患及び疾患の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食習慣;用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路及び排せつ速度;治療期間;用いられる具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤;及び医学分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて決まる。
ある実施形態において、本発明に係る組成物は、所望の治療、診断、予防又はイメージング効果を得るために、1日1回以上、1日当たり対象の体重の約0.0001mg/kg〜約100mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.005mg/kg〜約0.05mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.005mg/kg、約0.05mg/kg〜約0.5mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、約0.1mg/kg〜約40mg/kg、約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又は約1mg/kg〜約25mg/kg送達するのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、1日3回、1日2回、1日1回、隔日、2日おき、毎週、隔週、3週間ごと、又は4週間ごとに送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回又はそれを超える投与)を用いて送達され得る。複数回投与が用いられる場合、本明細書に記載されるものなどの分割投与計画が使用され得る。
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一の単位用量又は1日当たりの総用量を2つ以上の用量、例えば、単一の単位用量の2回以上の投与に分割することである。本明細書において使用される際、「単一の単位用量」は、1回用量/一度で/単一の経路/単一の接触点、すなわち、単一の投与事象で投与される任意の治療用量である。本明細書において使用される際、「1日当たりの総用量」は、24時間の期間の所定又は規定の量である。それは、単一の単位用量として投与され得る。一実施形態において、本発明のPt(IV)M化合物は、分割用量で対象に投与される。Pt(IV)M化合物は、緩衝液のみの中又は本明細書に記載される製剤中で製剤化され得る。
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内又は注射用(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)などの本明細書に記載される剤形に製剤化され得る。
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及び/又はエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモフォール(CREMOPHOR)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及び/又はそれらの組合せと混合され得る。
注射用
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って製剤化されてもよく、好適な分散剤、湿潤剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び/又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液及び/又はエマルション、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、限定されないが、水、リンゲル液、U.S.P.及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
剤形
本明細書に記載される医薬組成物は、局所、鼻腔内、気管内又は注射用(例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下)などの本明細書に記載される剤形に製剤化され得る。
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及び/又はエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。非経口投与に関する特定の実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えば、クレモフォール(CREMOPHOR)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー及び/又はそれらの組合せと混合され得る。
注射用
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って製剤化されてもよく、好適な分散剤、湿潤剤及び/又は懸濁化剤を含み得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び/又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液及び/又はエマルション、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、限定されないが、水、リンゲル液、U.S.P.及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過により、及び/又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
活性成分の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、難水溶性の結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その際、Pt(IV)M化合物の吸収速度は、その溶解速度に左右され、これは、したがって結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与されたPt(IV)M化合物の遅延吸収は、モノマリミド(monomalimide)を油媒体に溶解又は懸濁させることによって達成され得る。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でPt(IV)M化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対するPt(IV)M化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、Pt(IV)M化合物の放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、Pt(IV)M化合物を、生体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルションに取り込むことによって調製され得る。
肺用
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内投与にも使用され得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm〜500μmの平均粒径を有する粗粉末であり得る。このような製剤は、嗅ぎ薬が吸われる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与され得る。
肺用
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内投与にも使用され得る。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm〜500μmの平均粒径を有する粗粉末であり得る。このような製剤は、嗅ぎ薬が吸われる方法で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与され得る。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約0.1%(w/w)及び100%(w/w)もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ又は複数を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤中で調製、包装及び/又は販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤及び/又はトローチの形態であってもよく、例えば、約0.1%〜20%(w/w)の活性成分を含有してもよく、残りは、口腔内で溶解可能及び/又は分解可能な組成物と、任意選択的に、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ又は複数とを含み得る。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末及び/又はエアロゾル化及び/又は霧状溶液及び/又は懸濁液を含み得る。このような粉末、エアロゾル化及び/又はエアロゾル化製剤は、分散されると、約0.1nm〜約200nmの範囲の平均粒径及び/又は液滴サイズを有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の1つ又は複数をさらに含み得る。
医薬品の製剤化及び/又は製造における概論は、例えば、レミントン(Remington):ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシ、第21版(The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.)、リピンコット(Lippincott)、ウィリアムズ(Williams)及びウィルキンス(Wilkins)、2005年(全体が参照により本明細書に援用される)に見出される。
コーティング又はシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが、活性成分のみ又は活性成分を優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
IV.医薬組成物及び使用方法
本教示の実施形態はまた、本明細書に記載される技術及び組成物及び組成物の組合せのいずれかに従って過剰増殖性疾患、癌及び/又は腫瘍を治療することに関する。
コーティング又はシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬品製剤化分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製され得る。それらは、任意選択的に乳白剤を含んでもよく、それらが、活性成分のみ又は活性成分を優先的に、腸管の特定の部分で、任意選択的に遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物が、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ得る。
IV.医薬組成物及び使用方法
本教示の実施形態はまた、本明細書に記載される技術及び組成物及び組成物の組合せのいずれかに従って過剰増殖性疾患、癌及び/又は腫瘍を治療することに関する。
様々な実施形態において、癌に罹患した対象を治療するための方法であって、本明細書に記載されるように、治療有効量の化合物及び/又は組成物を癌に罹患した対象、癌の疑いがある又は癌の素因を有する対象に投与することを含む方法が提供される。本発明によれば、癌は、無制御な細胞増殖、例えば、過剰増殖によって特徴付けられる任意の疾患又は疾病を包含する。癌は、腫瘍、例えば、固形腫瘍又は任意の新生物によって特徴付けられ得る。
ある実施形態において、対象は、化合物による治療に特に適応がなくてもよい。ある実施形態において、方法は、限定されないが、哺乳動物の癌細胞を含む癌細胞の使用を含む。一部の例では、哺乳動物の癌細胞は、ヒト癌細胞である。
ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、癌及び/又は腫瘍増殖を阻害することが分かった。それらはまた、細胞増殖、侵襲性及び/又は転移を低減し得るため、癌の治療に有用である。
ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、腫瘍もしくは癌の増殖を防止し、かつ/又は腫瘍もしくは癌の転移を防止するのに使用され得る。ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、癌を縮小又は破壊するのに使用され得る。
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物及び/又は組成物は、癌細胞の増殖を阻害するのに有用である。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物及び/又は組成物は、細胞増殖の阻害、例えば、細胞増殖の速度の抑制、細胞増殖の防止及び/又は細胞死の誘導に有用である。一般に、本明細書に記載される化合物及び/又は組成物は、癌細胞の細胞増殖を阻害し、又は癌細胞の増殖の阻害及び/もしくは細胞死の誘導の両方が可能である。
本教示の方法によって治療可能な癌は、一般に、哺乳動物において生じる。哺乳動物としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ及びウシが挙げられる。様々な実施形態において、癌は、肺癌、例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、乳癌、例えば、変異型BRCA1及び/又は変異型BRCA2乳癌、非BRCA関連乳癌、大腸癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系の癌、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃癌、直腸癌、大腸の癌、小腸の癌、食道癌、子宮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、眼癌、甲状腺癌、精巣癌、胆管癌、肝臓癌、腎臓癌、下垂体癌、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞癌、肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び線維肉腫である。ある実施形態において、癌は、肺癌である。特定の実施形態において、癌は、ヒトの肺癌、卵巣癌、膵臓癌又は大腸癌である。
ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、BRCA1変異、BRCA2変異、ERCC1変異、ERCC2変異、ファンコーニ貧血遺伝子、MLH1、MSH2、PTENの変異、DNA修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、非相同DNA修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、DNAミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、DNA修復に欠陥を有する腫瘍を同定する遺伝子検査、ERCC1及びERCC2などのDNA修復に関与する遺伝子の発現の変化などを有する癌細胞に投与され得る。変異は、生殖細胞系又は体細胞であり得る。
別の態様において、本教示の化合物及び/又は組成物は、アルブミンの取り込みが増加した細胞、例えば、限定されないが、微飲作用を増加させる変異を有する細胞、マイトジェン活性化キナーゼ経路変異を有する細胞、KRAS変異を有する細胞、BRAF変異を有する細胞、RAC変異を有する細胞、RAS過剰発現を有する細胞、RAC1活性化を有する細胞、又はCDC42活性化を有する細胞に投与され得る。
ある実施形態において、アルブミンの取り込みが増加した細胞は、イメージング技術を用いて同定され得る。例えば、造影剤が患者に投与され、腫瘍部位における造影剤の蓄積レベルがイメージング技術を用いて測定される。イメージング技術は、超音波、X線、単一光子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影(SPECT/CT:single−photon emission tomography/computed tomography)、ポジトロン放出型断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT:positron−emission tomography/computed tomography)、磁気共鳴イメージング(MRI:magnetic resonance imaging)、コンピュータ断層撮影(CT:computed tomography)、単一光子放射断層撮影(SPECT:single−photon emission tomography)、蛍光断層撮影及び蛍光分光法であり得る。
さらに別の態様において、本教示の化合物及び/又は組成物は、高いレベルの血管透過性滞留性亢進(EPR:enhanced permeability and retention)効果を有する腫瘍に投与され得る。ある実施形態において、高いレベルの血管透過性滞留性亢進効果を有する腫瘍は、イメージング技術を用いて同定され得る。非限定的な例として、酸化鉄ナノ粒子磁気共鳴イメージングは、患者に施してもよく、EPR効果が測定される。
ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、国際公開第2015017506号パンフレット(その内容は全体が参照により本明細書に援用される)に開示される方法により選択される対象に投与されてもよく、この方法は、
(a)造影剤を対象に投与することと;
(b)少なくとも1つの治療目標部位における造影剤の蓄積レベルを測定することと;
(c)造影剤の蓄積レベルに基づいて対象を選択することと
を含み、ここで、治療目標部位は、腫瘍である。
(a)造影剤を対象に投与することと;
(b)少なくとも1つの治療目標部位における造影剤の蓄積レベルを測定することと;
(c)造影剤の蓄積レベルに基づいて対象を選択することと
を含み、ここで、治療目標部位は、腫瘍である。
ある実施形態において、本教示の化合物及び/又は組成物は、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、急性又は慢性炎症性疾患及び細菌、真菌又は他の微生物によって引き起こされる疾患を治療するのに使用され得る。
V.他の治療との組合せ
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、併用療法の一部であり得る。例えば、それらは、化学療法、外科治療、放射線治療、免疫療法及び/又は任意の他の抗腫瘍治療方法などの別の治療と組み合わされ得る。
V.他の治療との組合せ
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、併用療法の一部であり得る。例えば、それらは、化学療法、外科治療、放射線治療、免疫療法及び/又は任意の他の抗腫瘍治療方法などの別の治療と組み合わされ得る。
本明細書において使用される際、「併用療法」という用語は、これらの治療剤の相互作用から有益な(相加又は相乗)効果を得ることを目的とした特定の治療計画の一部として、本発明の治療用組成物(例えば、1つ又は複数の新抗原を含むコムジュゲート(comjugate))及び1つ又は複数のさらなる治療剤の投与を包含する治療法を意味する。組み合わせたこれらの治療剤の投与は、所定の期間(通常、選択される組合せに応じて数分間、数時間、数日間又は数週間)にわたって行われ得る。併用療法では、組み合わされた治療剤は、逐次又は実質的に同時の投与によって投与され得る。
本明細書において使用される際、抗腫瘍剤又は化学療法剤は、腫瘍細胞の増殖を防ぐか又は低減するために治療的に使用される、腫瘍細胞を優先的に殺滅し、又は急速に増殖している細胞の細胞周期を乱す薬剤を指す。本明細書において使用される際、化学療法は、単一の化学療法剤又は薬剤の組合せによる治療を含む。
本明細書において使用される際、「免疫療法」という用語は、対象における腫瘍細胞を破壊するために、免疫応答を誘発及び/又は促進することが可能な任意の治療を指す。
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、癌などの疾患を予防/治療するために、能動免疫療法及び/又は養子免疫療法と組み合わされ得る。能動免疫療法では、腫瘍抗原特異的T細胞は、体内で感作及び増幅される。養子免疫療法では、T細胞が、治療される対象から単離され、それらの注入前に体外で感作及び増幅され得る。養子免疫療法は、それによって個体の自身のT細胞が体外で拡大され、体内に再注入により戻される手順である。能動及び養子免疫療法は両方とも、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物と組み合わせて、癌の治療のための治療法として使用され得る。
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、癌などの疾患を予防/治療するために、能動免疫療法及び/又は養子免疫療法と組み合わされ得る。能動免疫療法では、腫瘍抗原特異的T細胞は、体内で感作及び増幅される。養子免疫療法では、T細胞が、治療される対象から単離され、それらの注入前に体外で感作及び増幅され得る。養子免疫療法は、それによって個体の自身のT細胞が体外で拡大され、体内に再注入により戻される手順である。能動及び養子免疫療法は両方とも、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物と組み合わせて、癌の治療のための治療法として使用され得る。
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、腫瘍浸潤リンパ球(TIL:tumor infiltrating lymphocyte)と組み合わされ得る。TILは、原発性又は転移性腫瘍組織フラグメント、局所的に、腫瘍流入領域リンパ節又は悪性腹水に由来するリンパ球のクラスであり、これは、IL−2が補充された培地においてインビトロで拡大され、MHC制限パターンで自己腫瘍抗原を根絶するために主にCD8+細胞傷害性Tリンパ球(CTL)が富化され得る。
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、キメラ抗原受容体(CAR:Chimeric Antigen Receptor)T細胞免疫療法と組み合わされ得る。CAR改変T細胞は、TAA認識一本鎖抗体をT細胞の活性化モチーフと組み合わせて、抗原認識のMHC拘束性を失くし、それによりACIのより広範な用途への障壁の1つを破壊する。それは、TAAに対する抗体の高親和性をT細胞の殺滅機構と組み合わせることを意味する。CAR改変T細胞が前立腺癌及び他の進行悪性腫瘍に対して抗腫瘍機能を示したことが裏付けられた。
ある実施形態において、本出願のPt(IV)M化合物及び/又は組成物は、癌ワクチン及び/又は免疫チェックポイント阻害阻害剤などの補完的な免疫治療薬と組み合わされ得る。本明細書において使用される際、「ワクチン」という用語は、疾患の予防及び/又は治療のための免疫を生じさせるための組成物を指す。
VI.キット及び装置
本発明は、本発明の方法を好都合に及び/又は有効に行うための様々なキット及び装置を提供する。典型的に、キットは、使用者が対象の複数の処理を行い、及び/又は複数の実験を行うことが可能であるのに十分な量及び/又は数の成分を含み得る。
VI.キット及び装置
本発明は、本発明の方法を好都合に及び/又は有効に行うための様々なキット及び装置を提供する。典型的に、キットは、使用者が対象の複数の処理を行い、及び/又は複数の実験を行うことが可能であるのに十分な量及び/又は数の成分を含み得る。
一実施形態において、本発明は、インビトロ又はインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害するためのキットであって、本発明のPt(IV)M化合物又は本発明のPt(IV)M化合物の組合せを任意選択的に少なくとも1つの他の活性薬剤と組み合わせて含むキットを提供する。
キットは、製剤組成物を形成するために、包装及び使用説明書及び/又は送達剤をさらに含み得る。送達剤は、生理食塩水、緩衝液又は本明細書に開示される任意の送達剤を含み得る。各成分の量は、一貫した再現可能な高濃度生理食塩水又は単純緩衝液製剤を可能にするように変化され得る。成分はまた、一定の期間にわたって及び/又は様々な条件下で緩衝液中のPt(IV)M化合物の安定性を高めるために変化され得る。
本発明は、本発明のPt(IV)M化合物を組み込み得る装置を提供する。これらの装置は、それを必要とする対象、例えば、ヒト患者に直ちに送達することが可能な安定した製剤で含む。ある実施形態において、対象は、癌に罹患している。
装置の非限定的な例としては、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧された嗅覚器送達装置、イオン導入装置、多層マイクロ流体素子が挙げられる。装置は、単回、複数回又は分割投与計画に従って本発明のPt(IV)M化合物を送達するのに用いられ得る。装置は、生体組織に、皮内、皮下又は筋肉注射で本発明のPt(IV)M化合物を送達するのに用いられ得る。Pt(IV)M化合物を送達するのに好適な装置のさらなる例としては、限定されないが、国際公開第2014036555号パンフレットに開示される嚢内薬剤送達用の医療機器、米国特許出願公開第20080108697号明細書に開示されるI型ガラス製のガラス瓶、米国特許出願公開第20140308336号明細書に開示される分解性ポリマー及び活性薬剤で作製されるフィルムを含む薬剤溶出装置、注入マイクロポンプ、又は米国特許第5716988号明細書に開示される活性薬剤の薬学的に安定な製剤を含む容器を有する注入装置、国際公開第2015023557号パンフレットに開示されるリザーバ及びリザーバと流体連結しているチャネル部材を含む埋め込み可能な装置、米国特許出願公開第20090220612号明細書に開示される1つ又は複数の層を有する中空繊維ベースの生体適合性薬剤送達装置、国際公開第2013170069号パンフレットに開示される固体又は半固体形態の薬剤を含むリザーバを画定する筐体を有する細長い可撓性の装置を含む薬剤送達用の埋め込み可能な装置、米国特許第7326421号明細書に開示される生体吸収性インプラント装置(これらのそれぞれの内容は全体が参照により本明細書に援用される)が挙げられる。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図し、限定することを意図しないことが理解されるであろう。様々な他の例ならびに上記の説明及び例の変更形態は、本開示を読んだ後、本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずに当業者に明らかになるであろう。また、全てのこのような例又は変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物及び特許は、全体が参照により本明細書に援用される。
(実施例)
実施例A:
実施例A:
化合物の合成のための一般的なスキーム
少なくとも1つの活性薬剤を含むPt(IV)M化合物は、ある実施形態において、a)ヒドロキシル基を有する活性薬剤を提供し、それを無水コハク酸と反応させて、活性薬剤−スクシネートのコンジュゲートを形成し、b)白金錯体をカップリング試薬及び活性薬剤−スクシネートと反応させて、活性薬剤−リンカー−白金錯体コンジュゲートを形成することによって調製され得る。
少なくとも1つの活性薬剤を含むPt(IV)M化合物は、ある実施形態において、a)ヒドロキシル基を有する活性薬剤を提供し、それを無水コハク酸と反応させて、活性薬剤−スクシネートのコンジュゲートを形成し、b)白金錯体をカップリング試薬及び活性薬剤−スクシネートと反応させて、活性薬剤−リンカー−白金錯体コンジュゲートを形成することによって調製され得る。
リンカーが環境的に切断可能な結合を介して活性薬剤を結合するのに用いられる場合、限定されないが、受動的吸着(passive adsorption)(例えば、静電相互作用による)、多価キレート化(multivalent chelation)、特異的結合対の構成要素間の高親和性非共有結合、共有結合形成などを含む様々な方法のいずれかを用いて、リンカーを活性薬剤と結合させることができる。ある実施形態において、クリック化学を用いて、リンカーを活性薬剤に結合することができる(例えば、ディールス・アルダー反応、ヒュスゲン1,3−双極性環状付加(Huigsen 1,3−dipolar cycloaddition)、求核置換、カルボニル化学、エポキシ化、ジヒドロキシル化など)。
実施例1:HPLC分析方法の説明
C18逆相HPLCによる生成物の分析(方法A)。HPLC分析は、サンファイア(SunFire)(商標)C18逆相カラム(4.6×50mm、3.5μm)(ウォーターズ・コーポレーション(Waters Corp.)、マサチューセッツ州ミルフォード(Millford,MA))において、水+0.01%のTFA(溶媒A)及びアセトニトリル+0.01%のトリフルオロ酢酸(TFA)(溶媒B)からなる移動相を用いて2.0mL/分の流量及び50℃のカラム温度で行った。注入量は10μLであり、分析物は、220及び254nmのUVを用いて検出した。初期勾配は、5%の溶媒Bであり、1.4分以内に95%の溶媒Bに増加し、次に1.6分間95%の溶媒Bに維持した。全ての溶媒はHPLCグレードであった。
実施例1:HPLC分析方法の説明
C18逆相HPLCによる生成物の分析(方法A)。HPLC分析は、サンファイア(SunFire)(商標)C18逆相カラム(4.6×50mm、3.5μm)(ウォーターズ・コーポレーション(Waters Corp.)、マサチューセッツ州ミルフォード(Millford,MA))において、水+0.01%のTFA(溶媒A)及びアセトニトリル+0.01%のトリフルオロ酢酸(TFA)(溶媒B)からなる移動相を用いて2.0mL/分の流量及び50℃のカラム温度で行った。注入量は10μLであり、分析物は、220及び254nmのUVを用いて検出した。初期勾配は、5%の溶媒Bであり、1.4分以内に95%の溶媒Bに増加し、次に1.6分間95%の溶媒Bに維持した。全ての溶媒はHPLCグレードであった。
C18逆相HPLC(RPHPLC)による生成物の分析(方法B)。RPHPLC分析は、ゾルバックス(Zorbax)(登録商標)エクリプス(Eclipse)XDB−C18逆相カラム(4.6×100mm、3.5μm、アジレント(Agilent)PN:961967−902、アジレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)、カリフォルニア州サンタクララ(Santa Clara,CA))において、水+0.1%のTFA(溶媒A)及びアセトニトリル+0.1%のTFA(溶媒B)からなる移動相を用いて1.5mL/分の流量及び35℃のカラム温度で行った。注入量は10μLであり、分析物は、220及び254nmのUVを用いて検出した。初期勾配は、5%の溶媒Bであり、6分以内に95%の溶媒Bに増加し、2分間95%の溶媒Bに維持し、次に5%の溶媒Bに戻し、2分間維持した。
実施例2:アセテート6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエートオキサリプラチンの合成
実施例2:アセテート6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエートオキサリプラチンの合成
ヒドロキシ(アセトキシ)オキサリプラチン(150mg、0.317mmol、1.0当量)、6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサン酸(73.6mg、0.349mmol、1.10当量)及び1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU(登録商標))(149mg、0.349mmol、1.10当量)がジメチルホルムアミド(DMF)(6.3mL)中で混合され、N−メチルモルホリン(38uL、0.349mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物は室温で2時間撹拌された。次に、反応物を濃縮乾固させ、残渣は、15分間にわたって0〜30%のMeCN/H2O勾配で溶出するC18カラム(30g)に直接充填した。生成物を含有する画分をロータリエバポレータで濃縮してから、残渣をCH2Cl2及びメチルtert−ブチルエーテルTBME中で研和して、黄色の固体を得た。生成物は、15分間にわたって0〜10%のMeOH/CH2Cl2勾配で溶出されるシリカゲルカラム(4g)を用いた精製に再度供された。生成物を含有する画分は、組み合わされて濃縮され、MeCN/H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た(24.0mg、11%の収率、97%純粋);1H NMR(500MHz、D2O)δ 8.92−8.37(m,4H)、7.01(s,2H)、3.46−3.41(m,2H)、2.92−2.80(m,2H)、2.37−2.29(m,2H)、2.27−2.21(m,2H)、1.94(s,3H)、1.67−1.56(m,4H)、1.55−1.45(m,4H)、1.33−1.26(m,2H)、1.26−1.20(m,2H);HPLC−MS 97%。C20H29N3O10Pt[(M+1)+]についてのm/z=667.3。
実施例3:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物2の合成
実施例3:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物2の合成
工程1:オキサリプラチン(300mg、0.76mmol、1.0当量)がメトキシ酢酸(3.40g、37.8mmol、50当量)中で懸濁され、次に過酸化水素(水中30% w/w、0.13mL、3.8mmol、5.0当量)を加え、溶液を1時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、白色の固体(400mg)を得た。
工程2:6−マレイミドヘキサン酸(126mg、0.596mmol、1.0当量)がテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中で懸濁され、次に4−メチルモルホリン(65uL、0.596mmol、1.0当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(77uL、0.596mmol、1.0当量)を加えた。溶液は室温で1時間撹拌され、次に水(10mL)及びEtOAc(10mL)を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。メトキシアセテートヒドロキシオキサリプラチン(300mg、0.596mmol、1.00当量)は、DMF(1mL)に溶解させ、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で2時間撹拌された。粗生成物が逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O、0.2%のAcOH)によって精製されて所望の生成物を得、それを凍結乾燥させて、凍結乾燥粉末(115mg、28%の収率)を得た。HPLC/MS(方法A):1.333分間、M+H=696.2、697.2、698.3。
実施例4:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物3の合成
実施例4:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物3の合成
本明細書に教示される化合物の別の例は、オキサリプラチン(1.0g、2.52mmol、1当量)から出発して、これを酢酸(6mL、100mmol、40当量)に溶解させ、30%のH2O2(1mL、12.6mmol、5当量)と反応させて合成した。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で24時間撹拌した。この反応後、さらなる酢酸(3mL、50mmol、20当量)及び30%のH2O2(1mL、12.6mmol、5当量)を加え、反応混合物をさらに24時間撹拌した。懸濁液はろ過され、白色の固体残渣は、ジエチルエーテル(Et2O)で洗浄して、ヒドロキシ(アセトキシ)オキサリプラチン(878mg、74%の収率、70%純粋)を得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.42(brs,2H)、8.93(m,1H)、8.39(brs,1H)、7.96(brs,1H)、7.26(brs,1H)、2.91−2.80(m,2H)、2.31−2.22(m,2H)、1.98(s,3H)、1.89(s,3H)、1.73−1.49(m,4H)、1.34−1.21(m,2H);HPLC−MS 91%、C10H18N2O7Pt[(M+H)+]についてのm/z=474.2。
ヒドロキシ(アセトキシ)オキサリプラチン(200mg、0.422mmol、1.0当量)及びDMF(1.10mL)が丸底フラスコに充填された。室温でDMF(1.0mL)中のイソシアネート(176mg、0.845mmol、2.0当量)が一度に加えられ、反応物は室温で2時間撹拌された。HPLCの追跡により、出発材料中のビスヒドロキシオキサリプラチンの存在のため、反応が約30%のビス−付加生成物も生成して完了されることが示された。水(8.0mL)を反応混合物に加え、溶液は、C18カラム(60g)に直接充填した。反応混合物は、12カラム体積にわたって0〜40%のMeCN/H2O勾配を用いて精製した。化合物は、26%のMeCN/H2Oで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体として得た(157.6mg、55%);1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.10(s,1H)、8.92−8.63(m,2H)、8.35(s,1H)、7.07(t,J=5.6Hz、1H)、7.01(s,2H)、3.44(t,J=7.2Hz、2H)、3.09−2.95(m,2H)、2.90−2.84(m,2H)、2.33(t,J=11.4Hz、2H)、1.94(s,3H)、1.67−1.14(m,12H);HPLC−MS 98.6%。C20H30N4O10Pt[(M+1)+]についてのm/z=682.3。
実施例5:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物4の合成
実施例5:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物4の合成
メトキシ酢酸(42mg、0.464mmol、1.00当量)がTHF(3mL)中で懸濁され、次に4−メチルモルホリン(51uL、0.464mmol、1.00当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(60uL、0.464mmol、1.00当量)を加えた。溶液は室温で1時間撹拌され、次に水(5mL)及びEtOAc(5mL)を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。ジヒドロキシオキサリプラチン(200mg、0.464mmol、1.00当量)がDMSO(4mL)中で懸濁され、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で3日間撹拌された。残っている固体はろ過され、次にジエチルエーテル(10mL)をろ液に加え、5分間撹拌してから、層を分離した。アセトン(20mL)をDMSO層に加え、それにより固体を沈殿させた。5分間撹拌した後、固体はろ過され、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体(105mg)を得た。
2−メトキシアセテートヒドロキシルオキサリプラチン(105mg、0.21mmol、1.0当量)がDMF(1mL)に溶解され、次に1−(5−イソシアナトペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(65mg、0.31mmol、1.5当量)を加え、溶液は室温で16時間撹拌された。粗生成物は、逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O、0.2%のAcOH)によって精製されて、所望の生成物を凍結乾燥粉末(67mg)として得た。HPLC/MS(方法A):1.203分間、M+H=711.2、712.2、713.3。
実施例6:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物5の合成
実施例6:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物5の合成
6−マレイミドヘキサン酸(844mg、4.0mmol、2.0当量)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(822mg、4.0mmol、2.0当量)がバイアルに充填され、DMF(10mL)に溶解させた。溶液は30分間撹拌され、その間に沈殿物が生じた。固体はろ過され、ろ液は、DMF(10mL)に懸濁されたジヒドロキシオキサリプラチン(862mg、2.0mmol、1.0当量)に加え、溶液は室温で4時間撹拌された。次に、懸濁液はろ過され、次にイソシアン酸エチル(EtNCO)(206mL、4.0mmol、2.0当量)をろ液に加え、溶液は室温で30分間撹拌された。次に、溶媒は蒸発され、残渣は、シリカゲル(2〜7%のMeOH/DCM(ジクロロメタン))上で精製された。濃縮された純粋な画分は、MeOH(2mL)に溶解させ、TBME(50mL)に加えて白色の沈殿物を得、それをろ過し、乾燥させた。所望の生成物が白色の固体(340mg)として得られた。HPLC/MS(方法B):3.81分間、M+H=695、696、697。
実施例7:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物6の合成
実施例7:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物6の合成
ヒドロキシ(アセトキシ)(DACH)PtCl2:(DACH)PtCl2(1.00g、2.63mmol、1.0当量)及び尿素ヒドロペルオキシド(UHP:urea hydroperoxide)(1.24g、13.15mmol、5.0当量)が丸底フラスコに充填された。AcOH(13mL)及びH2O(13mL)を加え、反応物は室温で一晩撹拌された。次に、黄色の溶液反応混合物は濃縮乾固された。HPLC−MS追跡により、出発材料が依然として存在することが示された。得られた粗固体は、約10mLのMeOH中で懸濁され、DCMを懸濁液にゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、固体をブフナー漏斗でろ過して、所望の化合物をオフホワイトの固体(410mg、34.2%)として得た。HPLC−MS 93%、C8H18Cl2N2O3Pt[(M+1)+]についてのm/z=457.2。
ヒドロキシ(アセトキシ)(DACH)PtCl2(200mg、0.438mmol、1.0当量)及びDMF(3.0mL)が丸底フラスコに充填された。室温でDMF(1.40mL)中の1−(5−イソシアナトペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(273mg、1.31mmol、3.0当量)が一度に加えられ、反応物は室温で一晩撹拌された。翌日、HPLCの追跡により、反応が完了したことが示された。反応混合物は、C18カラム(60g)に直接充填し、15カラム体積にわたって0〜60%のMeCN/H2O勾配を用いて精製した。化合物は、32%のMeCN/H2Oで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を白色の固体(182mg、63%)として得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.94(s,1H)、9.74(s,1H)、8.43(s,1H)、8.11(s,1H)、7.05(t,J=6.0Hz、1H)、7.03−7.00(m,2H)、3.47−3.42(m,2H)、3.10−2.94(m,2H)、2.90−2.80(m,1H)、2.44−2.30(m,2H)、1.93(s,3H)、1.69−1.37(m,9H)、1.37−1.15(m,4H);HPLC−MS 95.4%、C18H30Cl2N4O6Pt[(M+1)+]についてのm/z=665.2。
実施例8:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物7の合成
実施例8:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物7の合成
6−マレイミドヘキサン酸(285mg、1.35mmol、1.00当量)がTHF(10mL)中で懸濁され、次に4−メチルモルホリン(148uL、1.35mmol、1.00当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(175uL、1.35mmol、1.00当量)を加えた。溶液は室温で1時間撹拌され、次に水(20mL)及びEtOAc(20mL)を加え、層を分離した。ジヒドロキシシスプラチン(450mg、1.35mmol、1.00当量)がDMSO(8mL)中で懸濁され、次に活性化エステルを加え、溶液は室温で3日間撹拌された。イソシアン酸エチル(500uL、9.7mmol、7.0当量)をDMF(2mL)中の溶液として加え、溶液は室温で1時間撹拌された。生成物は、逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O、0.2%のAcOH)によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末(160mg)として得た。HPLC/MS(方法A):1.473分間、M+H=597.1、598.1 599.1。
実施例9:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物8の合成
実施例9:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物8の合成
ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチンは、シスプラチン(5.0g、16.7mmol、1.0当量)を酢酸(40mL、667mmol、40当量)中で懸濁させ、30%のH2O2(6.5mL、83.5mmol、5当量)で処理することによって合成した。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で24時間撹拌して黄色の固体を得、それをろ過し、Et2Oで洗浄して、2.86gのヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(37%の収率)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ 6.57−6.10(m,6H)、2.33(s,3H)、2.29(s,3H);HPLC−MS 100%、C2H10Cl2N2O3Pt[(M+H)+]についてのm/z=377.0。
ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(100mg、0.229mmol、1.00当量)及びDMF(1.0mL)が丸底フラスコに充填された。次に、室温でDMF(0.8mL)中の1−(5−イソシアナトペンチル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(111mg、0.532mmol、2.32当量)が一度に加えられ、反応物は室温で一晩撹拌された。水(4.0mL)を反応混合物に加え、溶液は、C18カラム(60g)に直接充填した。反応混合物は、15カラム体積にわたって0〜80%のMeCN/H2O勾配を用いて精製した。化合物は、30%のMeCN/H2Oで溶出された。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、化合物8を白色の固体(117.0mg、87%の収率)として得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 7.19−6.75(m,9H)、3.45(t,J=7.2Hz、2H)、3.04−2.95(m,2H)、1.90(s,3H)、1.59−1.50(m,2H)、1.49−1.37(m,2H)、1.34−1.20(m,2H);HPLC−MS 96.7%。C12H22Cl2N4O6Pt[(M+H)+]についてのm/z=585.2。
実施例10:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物9の合成
実施例10:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物9の合成
工程1:シスプラチン(300mg、1.00mmol、1.00当量)がメトキシ酢酸(4.5g、50mmol、50当量)中で懸濁され、次に過酸化水素(水中30% w/w、0.57mL、5mmol、5.0当量)を加え、溶液は2日間撹拌された。次に、ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、ジメトキシアセテートシスプラチン及びメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物(1.5:1)を得た。白色の固体(400mg)は、DMF(10mL)中で懸濁させ、後の工程に使用した。活性化エステルを調製するために、6−マレイミドヘキサン酸(316mg、1.5mmol、1.0当量)がTHF(10mL)中で懸濁され、次に4−メチルモルホリン(165uL、1.5mmol、1.0当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(194uL、1.5mmol、1.0当量)を加えた。溶液は室温で1時間撹拌され、次に水(20mL)及びEtOAc(20mL)を加え、層を分離した。有機層は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。得られた活性化エステルは、DMF(2mL)に溶解させ、メトキシアセテートヒドロキシシスプラチン溶液に加え、室温で2時間撹拌し、次に逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O、0.2%のAcOH)によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末(115mg)として得た。HPLC/MS(方法A):1.199分間、M+H=599.0、600.0、601.1。
実施例11:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物10の合成
実施例11:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物10の合成
工程1:シスプラチン(250mg、0.83mmol、1.00当量)がメトキシ酢酸(3.75g、41.7mmol、50.0当量)中で懸濁され、次に過酸化水素(水中30% w/w、0.47mL、4.17mmol、5.0当量)を加え、溶液は2日間撹拌された。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、ジメトキシアセテートシスプラチン及びメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物(1.5:1)を得た。白色の固体(350mg)は、DMF(1mL)に溶解させ、次にイソシアネート(260mg、1.25mmol、1.50当量)を加え、溶液は室温で2時間撹拌された。粗生成物は、逆相クロマトグラフィー(MeCN/H2O、0.2%のAcOH)によって精製して、所望の生成物を凍結乾燥粉末(139mg)として得た。HPLC/MS(方法A):1.184分間、M+H=614.1、615.1、616.1。
実施例12:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物11の合成
実施例12:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物11の合成
DMF(0.035M、15mL)中で懸濁されたヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(200mg、0.459mmol、1.00当量)に6−マレイミドヘキサン酸(130mg、0.61mmol、1.33当量)、続いてN−メチルモルホリン(67μL、0.61mmol、1.33当量)及びCOMUペプチドカップリング試薬(263mg、0.61mmol、1.33当量)を加えた。反応混合物は室温で15時間撹拌された。得られた透明な黄色の溶液は、減圧下で濃縮した。得られた残渣は、水(20mL)中で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)(2×15mL)で2回洗浄した。水層は、およそ5mLの残留体積になるまで減圧下で濃縮した。生成物を含有するこの溶液は、予め充填されたC−18カートリッジ(30g)に注入し、逆相系において15〜50%(MeCN/水)の15分の勾配で溶出した。純粋な回収画分は組み合わされ、減圧下で濃縮され、残留水は、凍結乾燥によって除去して、化合物11をオフホワイトの固体(119mg、46%)として得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ(ppm):7.02(s,2H)、7.03−6.67(m,6H)、3.44(t,J=7.3Hz、2H)、2.22(t,J=7.3Hz、2H)、1.90(s,3H)、1.57−1.46(m,4H)、1.31−1.23(m,2H)。HPLC−MS 99%、C12H21Cl2N3O6Pt[(M+H)+]についてのm/z=570.2。
実施例13:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物12の合成
実施例13:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物12の合成
ヒドロキシ(6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエート)シスプラチンの合成。シスプラチン(200mg、0.67mmol、1.00当量)がエタノール(1mL)中で懸濁され、6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサン酸(703mg、3.33mmol、5.00当量)、続いて30%のH2O2(160uL、2.01mmol、3.00当量)を加えた。反応混合物は、アルミ箔で覆い、室温で60時間撹拌した。反応混合物は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させ、DMFに溶解させ、C18カラム(30g)に直接充填し、15分間にわたって0〜40%のMeCN/H2O勾配で溶出した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、ヒドロキシ(6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエート)シスプラチンを黄色の固体として得た(90.4mg);HPLC−MS C10H19Cl2N3O5Pt[(M+H)+]についてのm/z=528.2。
2−(2−メトキシエトキシ)アセテート6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエートシスプラチンの合成:ヒドロキシ(6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノエート)シスプラチン(140mg、0.265mmol、1.00当量)、3,6−ジオキサヘプタン酸(39.0mg、0.292mmol、1.10当量)及びCOMU(125mg、0.292mmol、1.10当量)をDMF(5mL)中で混合した後、N−メチルモルホリン(32uL、0.29mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。次に、反応混合物は水で希釈され、水層はMTBEで洗浄された。水層は濃縮乾固され、水に溶解させ、C18カラム(30g)に直接充填し、15分間にわたって0〜30%のMeCN/H2O勾配を用いて溶出した。生成物を含有する画分は、ロータリエバポレータで濃縮乾固させた。残渣は、シリカゲルに吸着させ、15分間にわたって97〜70%のMeCN/H2O勾配を用いて溶出されるシリカゲルカラム(24g)を用いて精製した。生成物を含有する画分は濃縮され、残渣は、シリカゲルに吸着させ、15分間にわたって0〜10%のMeOH/CH2Cl2勾配を用いて溶出されるシリカゲルカラム(4g)を用いて精製した。生成物を含有する画分は濃縮され、残渣は、MeCN/H2Oで希釈し、凍結乾燥させて、生成物である化合物12を黄色の固体として得た(31.8mg、19%の収率);1H NMR(500MHz、D2O)δ 6.85(s,2H)、4.26(s,2H)、3.75−3.72(m,2H)、3.67−3.64(m,2H)、3.55−3.50(m,2H)、3.40(s,3H)、2.45−2.38(m,2H)、1.62−1.55(m,4H)、1.35−1.25(m,2H);HPLC−MS 97%。C15H27Cl2N3O8Pt[(M+H)+]についてのm/z=644.2。
実施例14:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物13の合成
実施例14:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物13の合成
オキサリプラチン(2.05g、5.00mmol、1.00当量)が2−メトキシエトキシ酢酸(22.7mL、200mmol、40.0当量)中で懸濁され、次に過酸化水素(水中30% w/w、0.775mL、25mmol、5.0当量)を加え、溶液は16時間撹拌された。MTBE(175mL)を加え、ろ液はデカントした。粘着性の残渣は、DMF(5mL)に溶解させ、EtOAc(125mL)に滴下して加えた。得られた沈殿物をろ過し、EtOAc(3×20mL)ですすぎ、減圧下で乾燥させて、白色の固体(1.75g)を得た。HPLC/MS(方法B):2.29分間、M+H=547、548、549及び2.81分間、M+H=663、664、665。固体は、所望の生成物及びビスアシル化生成物の1:1混合物からなり、次の工程用にその組成物に使用した。
2−ヒドロキシエチルマレイミド(120mg、0.85mmol、2.00当量)がTHF(4.0mL)中で懸濁され、次にN−メチルモルホリン(93uL、0.85mmol、2.0当量)、続いて無水コハク酸(85mg、0.85mmol、2.0当量)を加えた。溶液は室温で16時間撹拌され、次にN−メチルモルホリン(93uL、0.85mmol、2.0当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(110uL、0.85mmol、2.0当量)を加え、溶液は室温で45分間撹拌された。水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、層を分離した。次に、溶媒は蒸発され、次に活性化エステルは、DMFに溶解させ、ヒドロキシ(2−メチルエトキシアセトキシ)オキサリプラチン(IV)(233mg、0.43mmol、1.0当量)を加え、溶液は50℃で18時間撹拌された。溶媒は、この混合物から蒸発させ、粗生成物は、シリカゲル(0〜8%のMeOH/DCM勾配)上で精製して、残留MeOHを含む所望の生成物を得た。残渣は、MeOH(2mL)に溶解させ、得られた溶液をTBME(50mL)に加えて白色の沈殿物(化合物13)を得、それをろ過し、減圧下で乾燥させた。化合物13がオフホワイトの固体(131mg、40%の収率)として得られた。HPLC/MS(方法B):3.41分間、M+H=771。
実施例15:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物14の合成
実施例15:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物14の合成
2−ヒドロキシエチルマレイミド(120mg、0.85mmol、2.3当量)がTHF(4.0mL)中で懸濁され、次にN−メチルモルホリン(93uL、0.85mmol、2.3当量)、続いて無水コハク酸(85mg、0.85mmol、2.3当量)を加えた。溶液は室温で16時間撹拌され、次にN−メチルモルホリン(93uL、0.85mmol、2.3当量)、続いてクロロギ酸イソブチル(110uL、0.85mmol、2.3当量)を加え、溶液は室温で45分間撹拌された。水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、層を分離した。溶媒は蒸発され、次に活性化エステルは、DMFに溶解させ、ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン(IV)酢酸錯体(160mg、0.367mmol、1.00当量)を加え、溶液は50℃で18時間撹拌された。溶媒は蒸発され、粗生成物は、シリカゲル(3〜8%のMeOH/DCM勾配)上で精製して、残留MeOHを含む所望の生成物を得た。残渣は、MeOH(1mL)に溶解させ、溶液をTBME(50mL)に加えて白色の沈殿物を得、それをろ過し、減圧下で乾燥させた。化合物14がオフホワイトの固体(83mg、38%の収率)として得られた。HPLC/MS(方法B):3.21分間、M+H=600。
実施例16:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物15の合成
実施例16:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物15の合成
アセトキシオキサリプラチン(4−アセチルフェニル)カルボキシレート:アセトキシ(ヒドロキシル)オキサリプラチン(409mg、0.86mmol、1.00当量)、4−アセチル安息香酸(170mg、1.03mmol、1.20当量)及びCOMU(444mg、1.03mmol、1.20当量)がDMF(0.1M、8mL)中で懸濁され、N−メチルモルホリン(114uL、1.03mmol、1.20当量)を室温で加えた。反応混合物は室温で16時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、シリカゲル上で懸濁させ、15分間にわたって5〜20%のMeOH/CH2Cl2勾配で溶出されるシリカゲルカラム(40g)を用いた順相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、減圧下で濃縮して、生成物をオフホワイトの固体(328mg、61%、94.8%純粋)として得た。HPLC−MS 94.8%、C19H24N2O9Pt[(M+H)+]についてのm/z=620.2。
アセテート4−(1−(2−(6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−イル)ヘキサノイル)ヒドラゾノ)エチル)ベンゾエートオキサリプラチンは、アセトキシオキサリプラチン(4−アセチルフェニル)カルボキシレート(328mg、0.529mmol、1.00当量)を用いて、これをDMF(0.05M、10mL)に溶解させ、6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンヒドラジドTFA塩(359mg、1.05mmol、2.00当量)で処理して合成した。反応混合物は室温で16時間撹拌された。粘着性物質が形成されるまでMTBEを反応混合物に加え、溶媒をデカントした。粘着性の残渣にさらなるMTBEを加え、粘着性物質が黄色の固体になるまで混合物を超音波浴中でインキュベートした。固体はろ過され、MTBEですすいで、化合物15を得た(126mg、29%、93.2%純粋);1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.50(s,0.4H)、10.42(s,0.6H)、8.95−8.44(m,4H)、7.92−7.88(m,4H)、7.03(s,0.8H)、7.02(s,1.2H)、3.62−3.35(m,6H)、2.46−2.33(m,5H)、1.98(s,3H)、1.78−1.50(m,8H)、1.43−1.22(m,4H);HPLC−MS 93.2%、C29H37N5O11Pt[(M+H)+]についてのm/z=828.3。
実施例17:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物16の合成
実施例17:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物16の合成
アセトキシオキサリプラチン(4−アセチルフェニル)カルバメートは、まず、DMF(0.1M、5mL)に溶解されたアセトキシ(ヒドロキシル)オキサリプラチン(243mg、0.51mmol、1.00当量)及び4−アセチルフェニルイソシアネート(124mg、0.77mmol、1.50当量)を用いて合成した。反応混合物は室温で一晩撹拌された。反応混合物は濃縮され、シリカゲル上で含浸した。粗生成物は、15分間にわたって5〜20%のMeOH/CH2Cl2勾配で溶出されるシリカゲルカラム(40g)を用いた順相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、減圧下で濃縮して、生成物を黄色の固体(241mg、74%、83%純粋)として得た。HPLC−MS 83.1%、C19H25N3O9Pt[(M+H)+]についてのm/z=635.2。
アセテート4−(1−(2−(6−(2,5−ジオキソ−2H−ピロール−1(5H)−l)ヘキサノイル)ヒドラゾノ)エチル)フェニルカルバメートオキサリプラチンの合成:アセトキシオキサリプラチン(4−アセチルフェニル)カルバメート(228mg、0.36mmol、1.00当量)がDMF(0.05M、7mL)に溶解され、6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンヒドラジドTFA塩(158mg、0.47mmol、1.30当量)で処理した。反応混合物は室温で16時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、アセトニトリルで研和して、生成物を黄色の粉末として沈殿させた。この粉末は、まず、イソプロピルアルコール(iPrOH)で、次にDCMで研和して、所望の生成物(70mg、23%、93.5%純粋)を得た。HPLC−MS 93.5%、C29H38N6O11Pt[(M+H)+]についてのm/z=842.3。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.34−10.15(m,1H)、9.91−9.66(m,1H)、9.37−9.24(m,1H)、8.88−8.66(m,2H)、8.59−8.48(m,1H)、7.80−7.73(m,2H)、7.61−7.53(m,2H)、7.04−6.98(m,2H)、3.50−3.43(m,2H)、3.14−3.02(m,1H)、2.75−2.70(m,1H)、2.43−2.25(m,6H)、2.01−1.92(m,3H)、1.74−1.53(m,9H)、1.42−1.24(m,4H)。
実施例18:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物17の合成
実施例18:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物17の合成
アセトキシシスプラチン(4−アセチルフェニル)カルボキシレート:ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(500mg、1.15mmol、1.0当量)、4−アセチル安息香酸(240mg、1.46mmol、1.27当量)及びCOMU(625mg、1.46mmol、1.27当量)が室温においてDMF(0.05M、25mL)、続いてN−メチルモルホリン(160uL、1.46mmol、1.27当量)中で懸濁された。反応混合物は室温で一晩撹拌され、懸濁液は、ゆっくりと黄色の溶液になった。HPLC−MSにより、不完全な転化が示され、さらなるCOMU(205mg、0.478mmol、0.42当量)及びN−メチルモルホリン(160uL、1.46mmol、1.27当量)を加えた。次に、反応混合物はさらに3時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、残渣は、水に溶解させ、15分間にわたって0〜30%のMeCN/H2O勾配で溶出される予め充填されたC18 60g−カラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を黄色の固体(236mg、34%、80%純粋)として得た。固体は、MTBE中で研和して、アセトキシシスプラチン(4−アセチルフェニル)カルボキシレート(180mg、30%の収率)を得た。HPLC−MS 100%、C11H16Cl2N2O5Pt[(M+H)+]についてのm/z=523.1。
アセトキシシスプラチン(4−アセチルフェニル)カルボキシレート(178mg、0.341mmol、1当量)がDMF(0.05M、6.8mL)に溶解され、6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンヒドラジドTFA塩(139mg、0.409mmol、1.2当量)で処理した。反応混合物は室温で5時間撹拌された。懸濁液が得られるまでMTBEを反応混合物に加え、黄色の固体をろ過して、化合物17(159mg、64%、97%純粋)を得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.48(s,0.3H)、10.40(s,0.6H)、7.97−7.92(m,2H)、7.91−7.86(m,2H)、7.24−6.77(m,6H)、7.02(s,2H)、3.50−3.44(m,2H)、2.77−2.72(m,1.4H)、2.44−2.38(m,0.6H)、2.40(s,2H)、2.37(s,1H)、1.94(s,3H)、1.73−1.64(m,2H)、1.63−1.54(m,2H)、1.42−1.29(m,2H);HPLC−MS 98%、C21H29Cl2N5O7Pt[(M+H)+]についてのm/z=730.2。
実施例19:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物18の合成
実施例19:Pt(IV)Mモノマレイミド、化合物18の合成
アセトキシシスプラチン(4−アセチルフェニル)カルバメートの合成:ヒドロキシ(アセトキシ)シスプラチン酢酸錯体(300mg、0.688mmol、1.00当量)がDMF(0.05M、16mL)中で懸濁され、その後、4−イソシアナトアセトフェノン(257mg、1.60mmol、2.33当量)を室温で加えた。反応混合物は室温で一晩撹拌された。翌朝、反応混合物は濃縮乾固され、残渣は、水及びメタノール混合物中で研和した。懸濁液はろ過され、生成物及び18%の4−アセチルフェニル副生成物を含有する340mgの黄色の固体が得られた。固体は、DMFに溶解させ、15分間にわたって0〜30%のMeCN/H2O勾配で溶出される予め充填されたC18 60gカラムを用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分は組み合わされ、凍結乾燥させて、生成物を黄色の固体(218mg、59%の収率)として得た。HPLC−MS 100%、C11H17Cl2N3O5Pt[(M+H)+]についてのm/z=538.1。
アセトキシシスプラチン(4−アセチルフェニル)カルバメート(215mg、0.400mmol、1.0当量)がDMF(0.05M、8mL)に溶解され、室温において6−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ヘキサンヒドラジドTFA塩(163mg、0.480mmol、1.2当量)で処理した。反応混合物は室温で一晩撹拌された。ジクロロメタンを反応混合物に加え、懸濁液をろ過して、黄色の固体(230mg、77%の収率、90.9%純粋)を得た。得られた残渣は、MeCNで研和して、化合物18を黄色の固体(144mg、48%の収率、97.3%純粋)として得た。1H NMR(500MHz、DMF−d7)δ 10.28(s,0.4H)、10.15(s,0.6H)、9.74(brs,1H)、7.79−7.72(m,2H)、7.61−7.54(m,2H)、7.22−6.81(m,6H)、7.02(s,2H)、3.50−3.44(m,2H)、2.74−2.70(m,1.2H)、2.40−2.35(m、0.8H)、2.33(s,2H)、2.29(s,1H)、1.93(s,3H)、1.72−1.63(m,2H)、1.62−1.53(m,2H)、1.42−1.29(m,2H);HPLC−MS 97%、C21H30Cl2N6O7Pt[(M+H)+]についてのm/z=745.2。
実施例20:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物による細胞増殖のインビトロ阻害
ヒト癌細胞株は、96ウェルプレート(コスター(Costar))に播種し、24時間後に48〜72時間にわたって化合物で処理した。具体的には、H460細胞(ATCC)は、1ウェル当たり1,500個の細胞の濃度で播種し、化合物処理は、48時間行った。化合物開始用量は20uMであり、3倍連続希釈は、合計で10点について行った。細胞増殖の阻害は、標準的なプロトコル(プロメガ(Promega))及びグロマックス(Glomax)(登録商標)マルチ(multi)+検出システム(プロメガ(Promega))を用いて、セルタイター−グロ(CellTiter−Glo)(登録商標)試薬を用いて測定した。パーセント増殖阻害は、以下の式:%阻害=(対照−処理)/対照*100を用いて計算した。対照は、ビヒクルのみと定義される。IC50曲線は、グラフパッドプリズム6(GraphPad Prism 6)による非線形回帰分析(4つのラメータ)を用いて作成した。
実施例20:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物による細胞増殖のインビトロ阻害
ヒト癌細胞株は、96ウェルプレート(コスター(Costar))に播種し、24時間後に48〜72時間にわたって化合物で処理した。具体的には、H460細胞(ATCC)は、1ウェル当たり1,500個の細胞の濃度で播種し、化合物処理は、48時間行った。化合物開始用量は20uMであり、3倍連続希釈は、合計で10点について行った。細胞増殖の阻害は、標準的なプロトコル(プロメガ(Promega))及びグロマックス(Glomax)(登録商標)マルチ(multi)+検出システム(プロメガ(Promega))を用いて、セルタイター−グロ(CellTiter−Glo)(登録商標)試薬を用いて測定した。パーセント増殖阻害は、以下の式:%阻害=(対照−処理)/対照*100を用いて計算した。対照は、ビヒクルのみと定義される。IC50曲線は、グラフパッドプリズム6(GraphPad Prism 6)による非線形回帰分析(4つのラメータ)を用いて作成した。
本教示の選択された化合物は、それぞれ0.0001uM〜50uMのIC50を有する。例えば、表1に示されるように、化合物のいくつかの例は、シスプラチンより活性が低く、10uMを超えるIC50値を有する。
これらのデータは、本明細書に記載されるいくつかのPt(IV)M化合物が、これらの実験の条件下において、癌細胞における細胞死の誘導についてシスプラチンと比較して有効性が弱いことを示す。
実施例21:腫瘍増殖に対するPt(IV)Mモノマレイミド化合物の効果
シスプラチンと比較して、細胞増殖に対するインビトロでの弱い有効性にかかわらず、本出願人は、インビボでのPt(IV)Mモノマレイミド化合物の活性を評価した。これらの実験では、ヒトCalu−6 NSCLC(非小細胞肺癌)及びA2780卵巣異種移植片の増殖に影響を与える化合物の能力を試験した。全てのマウスは、ヒトの治療及び実験動物の使用におけるOLAW公衆衛生局ポリシー(OLAW Public Health Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)及び実験動物の管理及び使用に関するILARガイド(ILAR Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って処理し、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)(ノースカロライナ州モリスビル(Morrisville,NC))で行った。全てのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会(Charles River Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認されたプロトコルに従って行った。A2780のインビボ試験について、10週齢の雌NCRヌードマウスの右脇腹に1:1のRPMI 1640(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド(Carlsbad,CA))/マトリゲル(Matrigel)(登録商標)(BDバイオサイエンシズ(BD Biosciences)、カリフォルニア州サンノゼ(San Jose,CA))中の1000万個の細胞を皮下接種した。Calu−6のインビボ試験について、10週齢の雌NCRヌードマウスの右脇腹に1:1のRPMI 1640/マトリゲル(Matrigel)中の500万個の細胞を皮下接種した。腫瘍測定は、ノギスを用いて週2回行った。腫瘍体積は、式:V=0.5×幅×幅×長さを用いて計算した。
実施例21:腫瘍増殖に対するPt(IV)Mモノマレイミド化合物の効果
シスプラチンと比較して、細胞増殖に対するインビトロでの弱い有効性にかかわらず、本出願人は、インビボでのPt(IV)Mモノマレイミド化合物の活性を評価した。これらの実験では、ヒトCalu−6 NSCLC(非小細胞肺癌)及びA2780卵巣異種移植片の増殖に影響を与える化合物の能力を試験した。全てのマウスは、ヒトの治療及び実験動物の使用におけるOLAW公衆衛生局ポリシー(OLAW Public Health Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)及び実験動物の管理及び使用に関するILARガイド(ILAR Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って処理し、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)(ノースカロライナ州モリスビル(Morrisville,NC))で行った。全てのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会(Charles River Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認されたプロトコルに従って行った。A2780のインビボ試験について、10週齢の雌NCRヌードマウスの右脇腹に1:1のRPMI 1640(インビトロジェン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド(Carlsbad,CA))/マトリゲル(Matrigel)(登録商標)(BDバイオサイエンシズ(BD Biosciences)、カリフォルニア州サンノゼ(San Jose,CA))中の1000万個の細胞を皮下接種した。Calu−6のインビボ試験について、10週齢の雌NCRヌードマウスの右脇腹に1:1のRPMI 1640/マトリゲル(Matrigel)中の500万個の細胞を皮下接種した。腫瘍測定は、ノギスを用いて週2回行った。腫瘍体積は、式:V=0.5×幅×幅×長さを用いて計算した。
腫瘍が100mm3の体積に近づいたとき、マウスを無作為に10匹の動物の3つの群に分けた。マウスは、ビヒクル対照(生理食塩水中10%のソルトール(Solutol)(登録商標)HS15)、10mg/kgの化合物3又は4、20mg/kgの化合物2、7、8、11、14又は30mg/kgの化合物13で処理し、化合物5は、静脈注射によって30mg/kgで投与した。マウスに、試験の期間にわたって週2回投与した。最後の投与の24時間後、腫瘍体積は、腫瘍増殖阻害の計算のために再度測定された。全ての統計的分析は、グラフパッドプリズム(GraphPad PRISM).RTM.バージョン6.00を用いて行った。最終的な腫瘍体積は、一元配置分散分析及びテューキー多重比較検定を用いて分析した。
A2780モデルにおける8つの化合物の有効性データが図1〜3に示される。表2は、8つの化合物ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害を示す。試験された化合物の全ては、このモデルにおいて、シスプラチン及びオキサリプラチンと比較して、腫瘍増殖の増加した阻害を有していた。
A2780モデルにおける化合物5の有効性データが図4に示される。表3は、化合物5ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害(TGI%)を示す。
Calu−6モデルにおける化合物5の有効性データが図5に示される。表4は、化合物5ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害(TGI%)を示す。
これらのデータは、インビトロでの化合物によって示される細胞増殖の弱い阻害にかかわらず、意外にも、化合物がオキサリプラチン及びシスプラチンと同等又はそれを上回る異種移植片における腫瘍増殖の阻害を示したことを示す。オキサリプラチンが、試験された2つのモデルにおける有意に異なる阻害量を示した一方、化合物5は、両方のモデルにおいて腫瘍増殖を阻害するのに非常に有効であったことも注目される。
実施例22:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物の腫瘍蓄積
本出願人は、2つの白金−マレイミド化合物を以前に開示した(米国仮特許出願第61/922,274号明細書を参照されたい)。2つのマレイミド化合物の有効性データは、それらがA2780モデルにおいてシスプラチン及びオキサリプラチンと同様であり、Calu−6モデルにおいてオキサリプラチンとシスプラチンとの中間であることを以前に開示しており(図6及び7)、本出願に開示される分子と比較して腫瘍増殖阻害が劣る。以下の表は、化合物19及び20ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害(TGI%)を示す。
実施例22:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物の腫瘍蓄積
本出願人は、2つの白金−マレイミド化合物を以前に開示した(米国仮特許出願第61/922,274号明細書を参照されたい)。2つのマレイミド化合物の有効性データは、それらがA2780モデルにおいてシスプラチン及びオキサリプラチンと同様であり、Calu−6モデルにおいてオキサリプラチンとシスプラチンとの中間であることを以前に開示しており(図6及び7)、本出願に開示される分子と比較して腫瘍増殖阻害が劣る。以下の表は、化合物19及び20ならびに比較例としてシスプラチン及びオキサリプラチンについてこの試験において観察されたパーセント腫瘍増殖阻害(TGI%)を示す。
実施例23:Pt(IV)M化合物を投与された担癌ヌードマウスにおける腫瘍白金レベル
腫瘍内に蓄積する本明細書に開示される化合物の能力を調べるためにマウス癌モデルを使用した。動物の脇腹に皮下注射によって5×105個のH460小細胞肺癌細胞を接種した。腫瘍は、約500mm3のおよその体積に到達させた。次に、動物は、時点ごとに3匹の動物の処理群に無作為に分け、4mg/kgで投与した。24時間の時点は、化合物全体のベンチマークとして使用した。
腫瘍内に蓄積する本明細書に開示される化合物の能力を調べるためにマウス癌モデルを使用した。動物の脇腹に皮下注射によって5×105個のH460小細胞肺癌細胞を接種した。腫瘍は、約500mm3のおよその体積に到達させた。次に、動物は、時点ごとに3匹の動物の処理群に無作為に分け、4mg/kgで投与した。24時間の時点は、化合物全体のベンチマークとして使用した。
腫瘍白金レベルは、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP−MS:inductively coupled plasma mass spectrometry)によって測定した。腫瘍は、動物から摘出し、4部の硝酸を1部の腫瘍(w/w)に加え、60℃で一晩加熱することにより、発煙硝酸(60% w/w)に溶解させた。得られた分解物は、ICP−MS分析緩衝液(1%の硝酸、2%のトリトン(Triton)(登録商標)X−100)に1:10で希釈し、蠕動ポンプによってICP−MSユニットに直接導入した。ICP−MSに導入された試料の最終希釈倍率は、50倍であった。
図8は、本教示の8つの例示的な化合物のそれぞれについての腫瘍中の白金レベルを比較用のシスプラチン及びオキサリプラチンとともに示す。これらのデータは、これらの化合物が、シスプラチン及びオキサリプラチンより、腫瘍中で高い白金レベルを示すことを示す。さらに、これらのデータは、白金を腫瘍に送達するPt(IV)M化合物の能力を決定する方法を示す。
実施例24:アルブミン又は血清との化合物5の反応
特定の機序に制約されるものではないが、Pt(IV)M化合物の有効な送達がアルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン;HSA:human serum albumin)への化合物の共有結合に関連すると考えられる。アルブミンの血中循環量は多く、Pt(IV)M化合物への共有結合は血中で起こると予測される。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性な白金化合物、例えば、Pt(II)化合物を生じる。
特定の機序に制約されるものではないが、Pt(IV)M化合物の有効な送達がアルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン;HSA:human serum albumin)への化合物の共有結合に関連すると考えられる。アルブミンの血中循環量は多く、Pt(IV)M化合物への共有結合は血中で起こると予測される。化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性な白金化合物、例えば、Pt(II)化合物を生じる。
アルブミンに共有結合するPt(IV)M化合物の能力及び反応が血中で起こり得ることを確認するために、HPLCシステムがICP−MSシステムと結合されて、アルブミンが反応した白金化合物についての白金含有量を測定するアッセイシステムを使用した。300オングストロームの細孔径のC18カラムは、勾配クロマトグラフィーを行い、分離を行った。弱緩衝液は、10mMのpH5のギ酸アンモニウムであった。強緩衝液は、90%のアセトニトリル及び10mMのギ酸アンモニウムであった。勾配は、9分間にわたって0%の強緩衝液から100%の強緩衝液であった。注入量は、5uLの試料であった。アルブミン含有試料は、希釈、抽出又は他の前処理なしでLC−ICPMSシステムに直接注入した。
アルブミンとの化合物5コンジュゲートの基準試料を以下のように調製した。リー・ソルーション(Lee Solutions)製の20%のHSA溶液(#R8447)を使用した。アルブミンは、PBSで5%(50mg/mL)の濃度に希釈した。化合物5のコンジュゲーションを以下のように行った。9mgの5は、メタノールに溶解され、20mLのアルブミン溶液(濃度=50mg/mL)に加えた。反応は、37℃で1時間行った。1時間後、反応混合物は、10 KD膜カットフィルタ(スペクトラム・ラボラトリーズ(Spectrum Labs))を用いたタンジェントろ過によって注射用水(WFI:Water for Injection)で25倍洗浄した。500mLの洗浄ろ液を回収した後、最終的なアルブミン:化合物5コンジュゲート溶液は、16mLまで濃縮した。濃縮するために、1.77mLの10×PBSを加えて、1×PBS中のアルブミンコンジュゲート溶液を得た。混合物は滅菌ろ過された(0.22μmのミリポア・ステリフリップ(Millipore Steriflip))。最終溶液中のアルブミンの濃度を測定したところ、53.17mg/mLであった。溶液は4℃で貯蔵した。
血清との化合物5の反応は、990uLのマウス血清に、10uLの、DMF中の化合物5を混合することによって行った。得られた反応混合物は、1:100希釈の薬剤であり、生体試料中にわずか1%の溶媒が存在していた。反応は、試料をLC−ICPMS分析列に供する前に37℃で30分間行った。
対照試料は、様々な白金含有種の保持時間を測定するために反応させた。これらは、化合物5及びアルブミンと反応された化合物5を含んでいた。保持時間についてのクロマトグラフィーの特性評価後、ラット血清は、化合物5と反応させて、アルブミンとの反応の程度及びアルブミン反応の特異性を測定した。未反応の化合物5は、3.65分間の保持時間を有していた(図9)。化合物5と反応された市販のヒト血清アルブミンは、4.35分間の保持時間を有していた(図10)。
300uMの濃度の化合物5がマウス血清中でインキュベートされた場合、得られたLC−ICPMSクロマトグラムは、白金シグナルの96%がアルブミンに結合していることが認められたことを示した(図11)。
実施例25:KRAS変異型細胞によるアルブミンの取り込み及び化合物5によるKRAS変異型腫瘍細胞の処理
アルブミン取り込みは、BxPC3、NCI−H520、HT−29野生型KRAS発現細胞株ならびにMiaPaCa−2、NCI−H441、HCT−116及びLoVo KRAS変異発現細胞株において測定した。本明細書において使用される際、「KRAS変異型」は、少なくとも1つのKRAS変異を有する細胞、細胞株又は腫瘍である。図13は、アルブミン取り込みが、LoVo細胞を除いて、KRAS変異を有さない細胞と比較してKRAS変異型細胞においてはるかに高かったことを示した。マクロピノサイトーシスの阻害剤がアルブミン取り込みを減少させた。
実施例25:KRAS変異型細胞によるアルブミンの取り込み及び化合物5によるKRAS変異型腫瘍細胞の処理
アルブミン取り込みは、BxPC3、NCI−H520、HT−29野生型KRAS発現細胞株ならびにMiaPaCa−2、NCI−H441、HCT−116及びLoVo KRAS変異発現細胞株において測定した。本明細書において使用される際、「KRAS変異型」は、少なくとも1つのKRAS変異を有する細胞、細胞株又は腫瘍である。図13は、アルブミン取り込みが、LoVo細胞を除いて、KRAS変異を有さない細胞と比較してKRAS変異型細胞においてはるかに高かったことを示した。マクロピノサイトーシスの阻害剤がアルブミン取り込みを減少させた。
造影剤として蛍光標識アルブミンを用いたアルブミン取り込み測定の例が図14に示された。蛍光標識アルブミンは、KRAS野生型膵臓BxPC3細胞より、KRAS変異型膵臓Mia PaCa−2細胞において多く蓄積する。放射性標識アルブミンがヒトにおける造影剤として使用され得る。
KRAS変異型及び野生型発現細胞の増殖に対するPt(IV)Mモノマレイミド化合物の効果は、実施例21〜23に記載されるのと同じ方法を用いて試験した。化合物5の有効性データが図12、図15及び図16に示された。化合物5は、KRAS野生型株、BxPC−3と比較して、KRAS変異型細胞株、Miapaca−2及びCalu−6においてオキサリプラチンのものより高い腫瘍増殖の阻害を示した。化合物5は、KRAS変異型モデルCalu−6及びMiapaca−2において腫瘍増殖を阻害するのに非常に有効であった。
実施例26:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は、シスプラチン及びオキサリプラチンより増加した腫瘍増殖阻害を示す
Pt(IV)Mモノマレイミド化合物(化合物1、3、8及び11)ならびに2つのマレイミド基を含む化合物(ビスマレイミド化合物19、28、29及び30)は、A2780モデル(卵巣癌)における腫瘍増殖阻害(TGI%)についてインビボでスクリーニングした。シスプラチン及びオキサリプラチンも試験した。図17中の結果は、Pt(IV)Mモノマレイミドがシスプラチン及びオキサリプラチンより優れたTGI%を有することを示した。
実施例26:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は、シスプラチン及びオキサリプラチンより増加した腫瘍増殖阻害を示す
Pt(IV)Mモノマレイミド化合物(化合物1、3、8及び11)ならびに2つのマレイミド基を含む化合物(ビスマレイミド化合物19、28、29及び30)は、A2780モデル(卵巣癌)における腫瘍増殖阻害(TGI%)についてインビボでスクリーニングした。シスプラチン及びオキサリプラチンも試験した。図17中の結果は、Pt(IV)Mモノマレイミドがシスプラチン及びオキサリプラチンより優れたTGI%を有することを示した。
何らかの理論に制約されることを意図しないが、ビスマレイミド化合物中の第2のマレイミドは、他のシステインに共有結合し、架橋又は毒性をもたらす可能性を有する
実施例27:シスプラチンより増加した腫瘍増殖阻害をもたらす白金の蓄積及びDNAの白金化の増加
10mg/kgの化合物8(BTP−114)の単回投与の24時間後の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルNCI−H460において測定した。10mg/kgの化合物8の2回の投与(1目及び4日目に投与される)後5日目の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルNCI−H520において測定した。シスプラチンも試験した。図18及び図19中の結果は、化合物8が、単回投与及び2回の投与試験の両方において、シスプラチンより、血漿及び腫瘍の両方におけるより多い白金の蓄積を生じたことを示した。腫瘍白金の増加は、より高いレベルのDNA白金付加物をもたらす。
実施例27:シスプラチンより増加した腫瘍増殖阻害をもたらす白金の蓄積及びDNAの白金化の増加
10mg/kgの化合物8(BTP−114)の単回投与の24時間後の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルNCI−H460において測定した。10mg/kgの化合物8の2回の投与(1目及び4日目に投与される)後5日目の血漿及び腫瘍中の白金レベルは、肺癌モデルNCI−H520において測定した。シスプラチンも試験した。図18及び図19中の結果は、化合物8が、単回投与及び2回の投与試験の両方において、シスプラチンより、血漿及び腫瘍の両方におけるより多い白金の蓄積を生じたことを示した。腫瘍白金の増加は、より高いレベルのDNA白金付加物をもたらす。
腫瘍増殖阻害は、20mg/kgの化合物8及びシスプラチンによる処理について卵巣癌モデルA2780において測定した。結果が図20に示された。試験後の白金レベルも追跡され、図21に示された。化合物8で処理されたA2780異種移植片腫瘍組織における白金の濃度はシスプラチンより14倍高かった。
したがって、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物8は、シスプラチンより腫瘍組織における高い白金濃度をもたらし、シスプラチンと比較して腫瘍阻害に優れた有効性を有する。
実施例28:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は、持続的な量の白金を腫瘍に供給する
腫瘍体積及び白金レベルは、肺癌(NSCLC)モデルNCI−H520における化合物8の複数回投与(0、3、7及び10日目に投与される)の処理後32日間にわたって追跡された。化合物8は、15mg/kgで投与した。シスプラチンは、比較として使用し、3mg/kgで投与した。結果が図22及び図23に示された。同様に、高い白金レベルが10日目の最後の投与の16日後に腫瘍において観察された。白金の持続放出は、シスプラチンより優れた腫瘍増殖阻害をもたらす。
実施例28:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は、持続的な量の白金を腫瘍に供給する
腫瘍体積及び白金レベルは、肺癌(NSCLC)モデルNCI−H520における化合物8の複数回投与(0、3、7及び10日目に投与される)の処理後32日間にわたって追跡された。化合物8は、15mg/kgで投与した。シスプラチンは、比較として使用し、3mg/kgで投与した。結果が図22及び図23に示された。同様に、高い白金レベルが10日目の最後の投与の16日後に腫瘍において観察された。白金の持続放出は、シスプラチンより優れた腫瘍増殖阻害をもたらす。
細胞脱分化及びアポトーシスは、免疫組織化学(IHC:immunohistochemical)及びTUNEL染色を用いて試験した。NCI−H520モデルの10日目からの代表的な画像が図24及び図25に示された。化合物8で処理された腫瘍は、アポトーシス及び脱分化の有意かつ持続した増加を示した。これらの結果は、シスプラチンと比較して化合物8の優れた有効性及び白金濃度と一致している。
実施例29:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物の薬物動態及び分布
ラット(n=3)及びイヌ(n=3)における白金濃度の両方は、それぞれ100時間及び400時間にわたって測定した。シスプラチンも比較として試験した。結果が図26及び27に示された。ラット及びイヌにおける化合物8の半減期が計算され、以下の表8に示された。アルブミンを対照として使用した。
実施例29:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物の薬物動態及び分布
ラット(n=3)及びイヌ(n=3)における白金濃度の両方は、それぞれ100時間及び400時間にわたって測定した。シスプラチンも比較として試験した。結果が図26及び27に示された。ラット及びイヌにおける化合物8の半減期が計算され、以下の表8に示された。アルブミンを対照として使用した。
化合物8の白金曝露は、シスプラチンより15〜18倍高い。化合物8の半減期は、アルブミンと同等である。したがって、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物は、白金の持続放出をもたらし、現在入手可能な白金薬剤の急速なクリアランスを克服する。
RBC分配及びタンパク質分配を試験した。RBC及びタンパク質中の白金は、化合物8による処理後に測定した。図28中の結果は、化合物8が赤血球内に隔離されず、化合物8の98%が血漿中のタンパク質に結合されることを示した。
実施例30:BRCA1/2変異型モデルは、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物に超高感度である
インビボMX−1ヒト乳癌異種移植片試験は、シスプラチン及びPt(IV)Mモノマレイミド化合物で行った。マウスにおけるMX−1誘導異種移植片の腫瘍体積は、1日目、5日目、8日目及び12日目(2週間にわたって週2回)の15mg/kgの化合物8の複数回静脈内投与後に測定した。10mg/kgの化合物8及び3mg/kgのシスプラチンも同じ投与日で試験した。MX−1細胞株は、エストロゲン受容体陰性かつHer2正常である。それは、一般的及びBRCA1及びBRCA2変異型:BRCA1短縮型変異(3363delGAAA)及びBRCA2変異(16864A>C、Asn289His、及び22184A>G、Asn991Asp)である。腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルが図29及び表9に示された。表9中の%T/Cは、腫瘍対対照の比率、すなわち、腫瘍のサイズを腫瘍対照のサイズで除算した値である。%T/Cが低いほどTGI%が高くなる。15日目のTGI%が表10に示された。腫瘍は、化合物8による処理後15日目に消失した。化合物8はまた、シスプラチンより高い濃度の白金を腫瘍に供給した。
実施例30:BRCA1/2変異型モデルは、Pt(IV)Mモノマレイミド化合物に超高感度である
インビボMX−1ヒト乳癌異種移植片試験は、シスプラチン及びPt(IV)Mモノマレイミド化合物で行った。マウスにおけるMX−1誘導異種移植片の腫瘍体積は、1日目、5日目、8日目及び12日目(2週間にわたって週2回)の15mg/kgの化合物8の複数回静脈内投与後に測定した。10mg/kgの化合物8及び3mg/kgのシスプラチンも同じ投与日で試験した。MX−1細胞株は、エストロゲン受容体陰性かつHer2正常である。それは、一般的及びBRCA1及びBRCA2変異型:BRCA1短縮型変異(3363delGAAA)及びBRCA2変異(16864A>C、Asn289His、及び22184A>G、Asn991Asp)である。腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルが図29及び表9に示された。表9中の%T/Cは、腫瘍対対照の比率、すなわち、腫瘍のサイズを腫瘍対照のサイズで除算した値である。%T/Cが低いほどTGI%が高くなる。15日目のTGI%が表10に示された。腫瘍は、化合物8による処理後15日目に消失した。化合物8はまた、シスプラチンより高い濃度の白金を腫瘍に供給した。
実施例31:Pt(IV)Mモノマレイミド化合物についてのラット毒物学的試験
化合物8は、ラット毒物学的試験において評価した。腎尿細管壊死値が表11に示された。クレアチニン及び尿素窒素レベルが図30に示された。血液マーカ及び組織病理学は、より高い用量の白金において、シスプラチンと比較して腎毒性の改善を示した。化合物8の他の組織病理学的所見は観察されなかった。
化合物8は、ラット毒物学的試験において評価した。腎尿細管壊死値が表11に示された。クレアチニン及び尿素窒素レベルが図30に示された。血液マーカ及び組織病理学は、より高い用量の白金において、シスプラチンと比較して腎毒性の改善を示した。化合物8の他の組織病理学的所見は観察されなかった。
均等物及び範囲
本教示のいくつかの実施形態が本明細書に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書に記載される機能を実行し、かつ/又は本明細書に記載される結果及び/もしくは利点の1つもしくは複数を得るための、様々な他の手段及び/又は構造を容易に予測し、このような変形形態及び/又は変更形態のそれぞれは、本教示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料及び構成が例示的なものであることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料及び/又は構成が、本発明が使用される1つ又は複数の具体的な用途に左右されることを理解するであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本教示の特定の実施形態の多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。
本教示のいくつかの実施形態が本明細書に記載され、例示されてきたが、当業者は、本明細書に記載される機能を実行し、かつ/又は本明細書に記載される結果及び/もしくは利点の1つもしくは複数を得るための、様々な他の手段及び/又は構造を容易に予測し、このような変形形態及び/又は変更形態のそれぞれは、本教示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料及び構成が例示的なものであることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料及び/又は構成が、本発明が使用される1つ又は複数の具体的な用途に左右されることを理解するであろう。当業者は、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載される本教示の特定の実施形態の多くの均等物を認識又は確認することができるであろう。
したがって、上記の実施形態が例として示されるに過ぎず、添付の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、本教示が、具体的に記載され、特許請求される以外に実施され得ることが理解されるべきである。本教示は、本明細書に記載される各個々の特徴及び/又は方法に関する。さらに、2つ以上のこのような特徴及び/又は方法の任意の組合せは、このような特徴及び/又は方法が互いに矛盾しない場合、本教示の範囲内に含まれる。
本発明の範囲は、上記の説明に限定されることを意図されず、添付の特許請求の範囲に記載される通りである。
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特に示されない限り又は文脈上及び当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、本発明の異なる実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を範囲の下限の単位の10分の1まで取り得ることが理解されるべきである。
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特に示されない限り又は文脈上及び当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、本発明の異なる実施形態において記載される範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を範囲の下限の単位の10分の1まで取り得ることが理解されるべきである。
さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態が請求項の任意の1つ以上から明らかに除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合でも除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、何らかの理由により、任意の1つ以上の請求項から除外され得る。
全ての引用元、例えば、本明細書に引用される参考文献、刊行物、データベース、データベース登録及び技術は、引用に明示されていない場合でも、参照により本出願に援用される。引用元及び本出願の記載が矛盾する場合、本出願の記載が優先されるものとする。
節及び表の見出しは、限定的であることを意図されていない。
Claims (35)
- 式I:
X及びYが、独立して、NH、アルキル及びアリールから選択され;
R1及びR2がそれぞれClであり、又はR1及びR2が結合されてオキサレートを形成し;
R3が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、
R4及びR5がそれぞれHであるか、又は一緒にシクロヘキシル環を構成し、
Zが、択一的に、不在、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクリル基、前記アリール基及び前記ヘテロアリール基のそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、ここで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルキリデンヒドラジンのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される1つ又は複数の基で任意選択的に置換され、 R6が、タンパク質、改変タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマーもしくは選択された標的細胞集団を認識することが可能であり得る任意の部分と、それらの誘導体/類似体/模倣体上の官能基と反応するための好適な反応基とのうちの少なくとも一方であって、活性化ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基、アセチレン基又は以下の基:
- 前記Pt(IV)M化合物及び前記少なくとも1つの他の活性薬剤が混合物として存在し得るか、又はそれぞれ別個の容器中に存在し得る、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質がアルブミンである、請求項1に記載の組成物。
- R6がマレイミド基であり、及び前記化合物が、式II:
- 前記化合物が、式IIa:
- 前記化合物が、式IIb:
- R1及びR2がそれぞれClである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- R1及びR2が結合されてオキサレートを形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- R3がアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- R3がメチル又はエチルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記化合物が、
- 前記少なくとも1つの他の活性薬剤が治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤であり得る、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの他の活性薬剤が、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患を治療する方法であって、前記疾患が癌及び炎症性疾患から選択される、方法。
- 前記疾患が癌である、請求項15に記載の方法。
- 前記癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び扁平上皮肺癌を含む肺癌、乳癌、大腸癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頸癌、腎臓癌、白血病、中枢神経系癌、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃癌、直腸癌、大腸の癌、小腸の癌、食道癌、子宮癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、眼癌、甲状腺癌、精巣癌、胆管癌、肝臓癌、腎臓癌、下垂体癌、リンパ腫、脳腫瘍、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞癌、肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び線維肉腫から選択される、請求項16に記載の方法。
- 化学療法、外科治療、放射線治療、免疫療法を行う工程をさらに備えること、及び任意の他の抗腫瘍治療方法によることの少なくとも一方を行う、請求項15に記載の方法。
- 細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項19に記載の方法。
- 腫瘍の増殖速度、腫瘍のサイズ又は腫瘍の体積を阻害する方法であって、前記腫瘍を有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物と接触させる工程を含む方法。
- 白金を対象における腫瘍に送達する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、
a.癌に罹患しているか又は癌を発症するリスクがある対象を特定する工程であって、前記対象がKRAS変異を有することが特定されている、工程と;
b.前記対象を請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物で治療する工程と
を含む方法。 - 対象における腫瘍体積を減少させる方法であって、
a.前記対象がKRAS変異を有するかどうかを判定する工程と;
b.前記対象がKRAS変異を有する場合、前記対象を請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物で治療する工程と
を含む方法。 - 前記対象が、少なくとも1つのKRAS変異型を発現する細胞を含む腫瘍を有する、請求項23又は24に記載の方法。
- 前記対象の前記腫瘍がKRAS変異の存在についてアッセイされる、請求項24に記載の方法。
- 非腫瘍組織がKRAS変異の存在についてアッセイされる、請求項24に記載の方法。
- 前記非腫瘍組織が血漿DNAである、請求項27に記載の方法。
- 前記KRAS変異がホモ接合性である、請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法。
- Pt(IV)M化合物であって、
- 前記タンパク質がアルブミンであり、及びMが、アルブミン結合基を含むリガンドである、請求項30に記載のPt(IV)M化合物。
- Mがマレイミド基又はその誘導体/類似体を含む、請求項31に記載のPt(IV)M化合物。
-
R1が活性薬剤を含み;
L1、L2、L3及びL4が、独立して、Ptのための任意の好適なリガンドであり;
Mが、限定されないが、
- 前記少なくとも1つの活性薬剤が治療薬、予防薬、診断薬又は栄養剤である、請求項30〜33のいずれか一項に記載のPt(IV)M化合物。
- 前記少なくとも1つの他の活性薬剤が、小分子、タンパク質、ペプチド、脂質、糖脂質、糖タンパク質、リポタンパク質、炭水化物、糖又は核酸から選択される、請求項30〜33のいずれか一項に記載のPt(IV)M。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562183434P | 2015-06-23 | 2015-06-23 | |
US62/183,434 | 2015-06-23 | ||
PCT/US2016/038728 WO2016209935A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Platinum compounds, compositions, and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018518509A true JP2018518509A (ja) | 2018-07-12 |
Family
ID=57585501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566734A Pending JP2018518509A (ja) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | 白金化合物、組成物及びその使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180186823A1 (ja) |
EP (1) | EP3313393A4 (ja) |
JP (1) | JP2018518509A (ja) |
WO (1) | WO2016209935A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7386972B2 (ja) | 2019-09-05 | 2023-11-27 | ブイユーエービー ファーマ エー.エス. | 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金iv錯体 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101915452B1 (ko) * | 2014-06-23 | 2018-11-06 | 플라콘 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 백금 화합물, 조성물 및 이의 용도 |
IL259864B (en) | 2015-12-09 | 2022-07-01 | Univ Wien Med | Monomaleimide-functionalized platinum compounds for cancer therapy |
CN113952464A (zh) * | 2018-03-06 | 2022-01-21 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其应用 |
WO2023284719A1 (en) * | 2021-07-13 | 2023-01-19 | Nanjing University | A pt conjugate and the use thereof |
CN114605475B (zh) * | 2022-02-18 | 2024-02-02 | 云南贵金属实验室有限公司 | 轴向含有3-溴丙酮酸配体的口服Pt(Ⅳ)抗癌前药 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013033430A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Wake Forest School Of Medicine | Targeted delivery and prodrug designs for platinum-acridine anti-cancer compounds and methods thereof |
WO2014100417A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Blend Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of cancers |
WO2015089389A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Prodrug for release of cisplatin and cyclooxygenase inhibitor |
KR101915452B1 (ko) * | 2014-06-23 | 2018-11-06 | 플라콘 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 백금 화합물, 조성물 및 이의 용도 |
-
2016
- 2016-06-22 WO PCT/US2016/038728 patent/WO2016209935A1/en active Application Filing
- 2016-06-22 JP JP2017566734A patent/JP2018518509A/ja active Pending
- 2016-06-22 EP EP16815204.9A patent/EP3313393A4/en not_active Withdrawn
- 2016-06-22 US US15/737,073 patent/US20180186823A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7386972B2 (ja) | 2019-09-05 | 2023-11-27 | ブイユーエービー ファーマ エー.エス. | 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金iv錯体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3313393A4 (en) | 2019-01-09 |
EP3313393A1 (en) | 2018-05-02 |
US20180186823A1 (en) | 2018-07-05 |
WO2016209935A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018518509A (ja) | 白金化合物、組成物及びその使用 | |
JP6602834B2 (ja) | 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤 | |
US10322137B2 (en) | Platinum compounds, compositions, and uses thereof | |
AU2016343817B2 (en) | SSTR-targeted conjugates and particles and formulations thereof | |
US20200009262A1 (en) | Targeted constructs and formulations thereof | |
US20220054647A1 (en) | Sstr-targeted conjugates and particles and formulations thereof | |
US20180296685A1 (en) | Targeted constructs and formulations thereof | |
US20210000966A1 (en) | Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof | |
WO2018222987A1 (en) | Targeted constructs | |
JP2015535291A (ja) | 腎臓に障害のある対象におけるポマリドミドを用いる癌の治療 | |
JP2018519283A (ja) | 標的化コンジュゲートならびにその粒子および製剤 | |
WO2022047008A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof | |
WO2021202830A2 (en) | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof | |
US11696959B2 (en) | Nanoparticle-cell construct with platinum anti-cancer agent | |
WO2022235889A1 (en) | Hsp90-binding conjugates and formulations thereof | |
EP3849546A1 (en) | Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof |