CN115581780A - 诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法，利用所述替莫唑胺硼TMZB和[18F]‑氟化钾，在光学纯酒石酸条件下，制备所述诊疗一体化核素药物[18F]‑TMZB。本发明实施例中，将PET核素氟‑18与用于硼中子俘获疗法(BNCT)的TMZB硼携带剂相结合，合成的诊疗一体化探针药物，既能在BNCT治疗前进行硼携带剂诊断，也能够在BNCT治疗的同时通过PET影像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况，有助于更加准确地设定热中子辐射剂量和照射时间，以及TMZB硼药的给药剂量，制定合理的BNCT照射方案，减少无效治疗或过度治疗的概率。

Description

诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及核医学领域，其主要涉及诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法。
背景技术
硼中子俘获疗法(BNCT)是一种新型肿瘤治疗方法，治疗过程中，需要把与肿瘤有特异性亲和力的硼(10B)携带剂注入人体，硼携带剂聚集于肿瘤细胞之内，随后用超热低能中子(1eV～10keV)进行照射，10B原子核与中子发生核反应，产生的α粒子和7Li3+杀死肿瘤细胞：10B+1n→[11B]→4He2+(α)+7Li3++2.31MeV。研究表明肿瘤细胞中10B的中子反应截面为3800b(barn)，而肿瘤周围的正常细胞氢(1H)和氮(14N)也可发生中子俘获反应，但是1H和14N中子反应截面仅分别为0.332b和1.82b，所以相对于肿瘤周围的组织，肿瘤细胞内10B对中子的反应截面很大，毒副作用较小。临床上BNCT主要用于头颈部肿瘤、神经胶质瘤和黑色素瘤等癌症的治疗。
BNCT治疗过程中，对肿瘤部位硼浓度的实时、精确测量直接影响到对最佳治疗时间窗的把握。BNCT临床治疗后的肿瘤复发和水肿等不良情况也反映了准确的辐射剂量控制对BNCT疗效的重要性。BNCT需要根据肿瘤组织中硼浓度的不同而设定中子辐射剂量，为制定合理的BNCT治疗方案提供剂量学的依据。但是，传统方法里，患者需要每15分钟或半小时采集一次样本进行检测，方能确定肿瘤组织中的硼浓度，难以满足实际的临床需求，并且，这种检测方法也无法观察到患者体内实际的硼分布，不利于精确的治疗方案设计和治疗剂量计划。
因此，目前亟需一种诊疗一体化核素药物，以便于在BNCT治疗过程中观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
发明内容
为了解决上述问题本发明提供一种诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法，以便于在BNCT治疗过程中观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
本发明第一方面提供了一种诊疗一体化核素药物，[18F]-TMZB(18F-C13H10BF3KN5O3)，其特征在于，所述药物具有以下结构：
Figure BDA0003924642160000021
本发明第二方面提供了第一方面所述的诊疗一体化核素药物在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述药物用于在BNCT治疗前进行硼携带剂的评估，所述药物还用于指导BNCT治疗、同时通过正电子发射型计算机断层显像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
可选地，所述肿瘤包括：脑胶质瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌或转移性肝癌。
本发明第三方面提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含：上述第一方面所述的诊疗一体化核素药物、一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了如第一方面所述的诊疗一体化核素药物的制备方法，所述方法包括：
步骤1：利用替莫唑胺和含硼试剂制备替莫唑胺硼TMZB；
步骤2：利用所述替莫唑胺硼TMZB和[18F]-氟化钾，在光学纯酒石酸条件下，制备[18F]-TMZB。
可选地，所述步骤1包括：
将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基溴及Na2CO3，在二甲基甲酰胺中溶解，得到第一反应体系；
将所述第一反应体系在55℃下加热180分钟；
向冷却后的第一反应体系中加入去离子水和饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发仪旋干，得到第一反应物；
使用1:2的二氯甲烷/甲醇溶液溶解所述第一反应物，用1:4的二氯甲烷/甲醇过硅胶色谱柱，将获得的溶液旋干得到白色固体，即为TMZB。
可选地，所述步骤2包括：
在室温条件下将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)苯酯溶于乙腈/甲醇的混合溶剂中，得到第二反应体系；
向所述第二反应体系中加入[18F]-KF水溶液，混匀后逐滴加入左旋酒石酸的THF溶液，用乙腈稀释所述第二反应体系，搅拌后再加入乙腈；
过滤所述第二反应体系，所得滤饼用乙腈洗涤，所得滤液浓缩后在真空加热条件下除去频哪醇，获得[18F]-TMZB产物。
本发明实施例中，提供的诊疗一体化核素药物可以在硼中子俘获疗法BNCT治疗前进行硼携带剂诊断，也可以在BNCT治疗过程中通过PET影像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
正电子发射型计算机断层显像(PET)是肿瘤重要的影像检测手段，通常其显像所用放射性核素半衰期较短，如加速器生产的氟-18正电子核素，半衰期为110分钟，是常用于PET检测的核素。通过PET显像技术检测硼-10元素在肿瘤中的富集是指导BNCT精准治疗癌症的有效途径。
因此，将PET核素氟-18与BNCT的TMZB硼携带剂相结合，合成的诊疗一体化核素药物，既能在BNCT治疗前进行硼携带剂诊断，也能够在BNCT治疗的同时通过PET影像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况，有助于更加准确地设定中子辐射剂量、治疗时机和硼药的给药剂量，制定合理的BNCT照射方案，减少无效治疗或过度治疗的概率。
附图说明
图1示出了本发明实施例提供的诊疗一体化核素药物的制备方法的流程示意图；
图2示出了本发明实施例提供的诊疗一体化核素药物的高分辨质谱测试结果；
图3示出了[18F]-TMZB核素药物在小鼠模型中的成像质量示意图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂以及其他仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规试剂产品。
自硼中子俘获疗法(BNCT)提出开始，研究人员们就开始寻找理想的硼携带剂。理想的硼携带剂应该具备肿瘤靶向性、硼-10的高肿瘤富集度(肿瘤组织硼含量要达到约20～50μg 10B/g组织)、正常组织毒副作用小、水溶性好等特点。目前常用的BNCT硼携带剂是两种化合物，为BPA(10B-对二羟基硼酰苯丙氨酸(BPA：10B-C9H12NO4))和BSH(硫基十二硼烷二钠盐(BSH：Na2B12H11SH)。然而BPA和BSH的肿瘤靶向性不足，并且BPA在体内代谢速度太快，在肿瘤部位停留时间短，无法满足BNCT的照射时长。硼中子俘获疗法非常适合应用于脑胶质瘤这种浸润性、无定型且易扩散的肿瘤的治疗。硼中子俘获疗法早已开始在临床实验中应用于复发性脑胶质瘤患者，但是现在在脑胶质瘤临床研究中所使用的硼携带剂效果欠佳。
替莫唑胺(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸)是一种脑胶质瘤化疗药，2005年起用于脑胶质瘤的治疗，其临床的安全性和有效性得到了充分验证。自从替莫唑胺应用于临床以来，不仅对脑胶质瘤疗效较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤亦有明显治疗效果。替莫唑胺具有较宽的抗肿瘤谱，口服耐受性好，生物利用率高，不良反应相对较少，病人的生存质量较高，目前已经成为脑胶质瘤化疗的一线用药。替莫唑胺能穿过血脑屏障，被脑胶质瘤组织吸收。同时替莫唑胺联合放疗也是常规疗法之一，以替莫唑胺为母体的新型硼携带剂临床前研究中取得了较好的效果，然而目前缺少灵敏的检测方法用于指导该药物的使用。
氟-18作为PET探针核素有着若干显著的优点，被广泛研发合成各种探针用于癌症等疾病的诊断：1)氟元素作为重要的生命元素之一几乎可以与所有元素形成化合物，易于进行各种分子的探针标记；2)氟-18拥有较高的正电子纯度(97％)和较低的正电子能量(635keV)，成像分辨率更高；3)氟-18的半衰期(110分钟)合适，可以赋予探针足够的药代动力学时间在体内分布到靶点区域，同时还可以等待血液中非特异的干扰信号清除后再进行影像，信号特异性高；4)氟-18的半衰期也足够进行短程运输，受试者可以去附近医院核医学科进行影像。
基于此，本发明提出以下发明构思：开发一种新型诊疗一体化核素药物，可以通过分子影像技术研究硼携带剂药物的体内分布和代谢，促进基于新型硼携带剂BNCT的临床应用。
基于该发明构思，本发明实施例提出了一种诊疗一体化核素药物，所述药物为[18F]-TMZB，所述药物具有以下结构：
Figure BDA0003924642160000061
所述诊疗一体化核素药物在体内具有肿瘤靶向性，并且可以通过其携带的核素氟-18进行PET显像。从而，所述诊疗一体化核素药物可以用于在硼中子俘获疗法BNCT治疗前进行硼携带剂诊断，所述诊疗一体化核素药物还可以用于BNCT治疗、同时通过PET影像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
在本发明一种可选的实施例中，所述肿瘤包括：脑部肿瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌或转移性肝癌。
基于该发明构思，本发明实施例还提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含：所述的诊疗一体化核素药物、一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
基于该发明构思，本发明实施例还提供了一种诊疗一体化核素药物的制备方法，如图1所示，图1示出了本发明实施例诊疗一体化核素药物的制备方法步骤流程图，具体地，本发明实施例中，所述方法包括以下步骤：
步骤1：利用替莫唑胺和含硼试剂制备替莫唑胺硼TMZB。
步骤2：利用所述替莫唑胺硼TMZB和[18F]-氟化钾，在光学纯酒石酸条件下，制备[18F]-TMZB。
本发明实施例中，首先利用替莫唑胺和含硼试剂4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基溴，制备得到莫唑胺硼TMZB。
莫唑胺硼TMZB以替莫唑胺为母体制得的新型硼携带剂，可以利用替莫唑胺联合放疗进行临床应用。具体应用中，TMZB可以穿透血脑屏障，且被脑胶质瘤组织所吸收，并且，结合BNCT治疗之后，基于TMZB的BNCT疗法可以显著缩小肿瘤的大小。
进一步的，本发明实施例中，利用所述替莫唑胺硼TMZB和[18F]-氟化钾，在光学纯酒石酸条件下，将硼酸酯转化为氟硼酸钾，制备得到[18F]-TMZB。
具体地，本发明实施例中，所述步骤1包括：
将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基溴及Na2CO3，在二甲基甲酰胺中溶解，得到第一反应体系；
将所述第一反应体系在55℃下加热180分钟；
向冷却后的第一反应体系中加入去离子水和饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发仪旋干，得到第一反应物；
使用1:2的二氯甲烷/甲醇溶液溶解所述第一反应物，用1:4的二氯甲烷/甲醇过硅胶色谱柱，将获得的溶液旋干得到白色固体，即为TMZB。
所述步骤2包括：在室温条件下将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)苯酯溶于乙腈/甲醇的混合溶剂中，得到第二反应体系；
向所述第二反应体系中加入[18F]-KF水溶液，逐滴加入左旋酒石酸的THF溶液，用乙腈稀释所述第二反应体系，搅拌后再加入乙腈；
过滤所述第二反应体系，所得滤饼用乙腈洗涤，所得滤液浓缩后在真空加热条件下除去频哪醇，获得[18F]-TMZB产物。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明提供的诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法。
实施例1制备实施例：
将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸(1g,3.06mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基溴(3g,6.06mmol)及Na2CO3(850mg,1.60mmol)加入500mL圆底烧瓶中，加入二甲基甲酰胺(30mL)溶解，在55℃下加热180分钟。停止加热后，冷却到室温，加入去离子水(150mL)和饱和食盐水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，旋转蒸发仪旋干。随后使用1:2的二氯甲烷/甲醇溶液溶解，用1:4的二氯甲烷/甲醇过硅胶色谱柱，最后再将获得的溶液旋干得到白色固体，即3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)苯酯0.63g(30％)。
Figure BDA0003924642160000081
室温条件下将360mg的3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)苯酯溶于4mL乙腈/甲醇(1:1)的混合溶剂中，再向体系中加入[18F]-KF的水溶液(145mg/1.3mL)，等溶液混匀后，逐滴加入左旋酒石酸的THF溶液(270mg/1.3mL,溶解过程需要加热和剧烈搅拌)，加完酒石酸后有白色沉淀生成，反应2min，用2.5mL的乙腈稀释体系，搅拌2min后再加入1mL乙腈。随后，过滤体系，滤饼用乙腈洗涤，滤液浓缩后在真空加热条件下除去频哪醇，获得产物[18F]-TMZB。
Figure BDA0003924642160000082
实施例2测试实施例：
通过高分辨质谱(HRMS)分子合成产物C13H10BF3KN5O3的分子量。将1mg合成产物进行超高效液相(UPLC)分析，采用ThermoFisher的Hypersil GOLD aQ C18色谱柱(100mm×2.1mm,1.9μm)分析合成产物溶液；梯度洗脱液采用0.1％甲酸水-乙腈(0.1％甲酸)作为流动相，流量体积0.3mL/min；色谱柱柱温设置为40℃。质谱采用的电离模式为电喷雾负离子(ESI-)；毛细管电压设置为-3.2kV，鞘气压力为40unit；使用HESI离子源，正离子和负离子模式下采集数据；扫描模式为Full MS/dd－MS2，采集扫描范围质荷比(m/z)：100～500Da；一级分辨率为70 000，二级分辨率为17 500。结合Compound Discoverer 3.0数据库及相关文献数据分析主要化学成分。结果如图2显示，采用四极杆高分辨静电场轨道阱质谱在电喷雾正离子条件下运用平行反应监测模式对合成化合物进行定量检测，鉴定到C13H10BF3N5O3-负离子，分子量为352.08。
实施例3应用实施例：
为了测试[18F]-TMZB的分子显像效果，收集了100万个HS683人脑胶质瘤细胞，注射入Balb/c裸鼠小鼠皮下制备了小鼠肿瘤模型。小鼠通过0.3％的戊巴比妥钠进行麻醉，每只小鼠注射200μCi的[18F]-TMZB，20分钟后进行小鼠肿瘤模型的PET显像(Mediso nanoScan)。该实施例中，小鼠肿瘤分为对照组(只注射了200μCi的氟-18离子)，[18F]-TMZB组注射了200μCi的[18F]-TMZB。圆形白线区域为肿瘤部位，通过PMOD软件进行探针信号定量和组织分布分析，确定[18F]-TMZB可以聚集在肿瘤病灶部位。
图3为[18F]-TMZB诊疗一体化核素药物在小鼠模型中的成像质量示意图。小鼠肿瘤分为氟-18离子未标记TMZB对照组和[18F]-TMZB小鼠肿瘤PET显像组。其中，A组为两组小鼠的横切面PET/CT显像；B组为两组小鼠的纵向PET/CT显像结果。其中，圆形区域为肿瘤部位，可见，[18F]-TMZB组中在肿瘤区域显示出PET探针信号，由圆形区域内的白色高亮部分表示。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的动作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的动作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的动作和部件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种诊疗一体化核素药物、应用、药物制剂及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种诊疗一体化核素药物，18F-C13H10BF3KN5O3(即[18F]-TMZB)，其特征在于，所述药物具有以下结构：
Figure FDA0003924642150000011
2.如权利要求1所述的诊疗一体化核素药物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药物用于在BNCT治疗前进行硼携带剂的评估，所述药物还用于指导BNCT治疗、同时通过正电子发射型计算机断层显像观测硼的浓度变化和患者体内分布情况。
3.如权利要求2所述的诊疗一体化核素药物在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括：脑胶质瘤、复发性头颈部肿瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌或转移性肝癌。
4.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含：如权利要求1所述的诊疗一体化核素药物、一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
5.一种如权利要求1所述的诊疗一体化核素药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：利用替莫唑胺和含硼试剂制备替莫唑胺硼TMZB；
步骤2：利用所述替莫唑胺硼TMZB和[18F]-氟化钾，在光学纯酒石酸条件下，制备所述诊疗一体化核素药物[18F]-TMZB。
6.如权利要求5所述的诊疗一体化核素药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1包括：
将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺酸和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基溴及Na2CO3，在二甲基甲酰胺中溶解，得到第一反应体系；
将所述第一反应体系在55℃下加热180分钟；
向冷却后的第一反应体系中加入去离子水和饱和食盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，旋转蒸发仪旋干，得到第一反应物；
使用1:2的二氯甲烷/甲醇溶液溶解所述第一反应物，用1:4的二氯甲烷/甲醇过硅胶色谱柱，将获得的溶液旋干得到白色固体，即为TMZB。
7.如权利要求5所述的诊疗一体化核素药物的制备方法，其特征在于，所述步骤2包括：
在室温条件下将3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-D]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酸[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂硼烷-2-基)苯酯溶于乙腈/甲醇的混合溶剂中，得到第二反应体系；
向所述第二反应体系中加入[18F]-KF水溶液，然后逐滴加入左旋酒石酸的THF溶液，用乙腈稀释所述第二反应体系，搅拌后再加入乙腈；
过滤所述第二反应体系，所得滤饼用乙腈洗涤，所得滤液浓缩后在真空加热条件下除去频哪醇，获得[18F]-TMZB产物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101668547A (zh) * 2006-10-27 2010-03-10 天然制药国际有限公司 选择缺氧组织的弱碱性2-硝基咪唑递送剂及其应用方法
CN109053781A (zh) * 2018-07-12 2018-12-21 北京大学 一种肿瘤诊疗一体化的硼携带剂
US20190055267A1 (en) * 2015-04-30 2019-02-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Organotrifluoroborate mimics of amino acids and uses thereof
CN112979686A (zh) * 2021-02-08 2021-06-18 北京大学 一种新型硼携带剂、制备方法及其药物制剂
CN113354669A (zh) * 2020-03-03 2021-09-07 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101668547A (zh) * 2006-10-27 2010-03-10 天然制药国际有限公司 选择缺氧组织的弱碱性2-硝基咪唑递送剂及其应用方法
US20190055267A1 (en) * 2015-04-30 2019-02-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Organotrifluoroborate mimics of amino acids and uses thereof
CN109053781A (zh) * 2018-07-12 2018-12-21 北京大学 一种肿瘤诊疗一体化的硼携带剂
CN113354669A (zh) * 2020-03-03 2021-09-07 北京大学 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途
CN112979686A (zh) * 2021-02-08 2021-06-18 北京大学 一种新型硼携带剂、制备方法及其药物制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张紫竹;金从军;刘凯;张国珍;杨立军;: "中子俘获疗法临床应用国际进展", 中国工程科学, vol. 14, no. 8, pages 100 - 105 *

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