KR101135789B1

KR101135789B1 - 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제

Info

Publication number: KR101135789B1
Application number: KR1020077025043A
Authority: KR
Inventors: 마사카즈 후쿠시마
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-31
Publication date: 2012-04-16
Also published as: EP1864974B1; RU2007140384A; CA2603810C; JP5103170B2; AU2006231809A1; EP1864974A4; US8569324B2; TW200714588A; RU2415670C2; NZ562048A; JPWO2006106984A1; HK1118807A1; AU2006231809B2; BRPI0608327A2; TWI371447B; US20090137640A1; EP1864974A1; KR20080002900A; CA2603810A1; US20110091016A1

Abstract

본 발명은, 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제에 관한 것이다.

[화학식 1]

(화학식 중, R¹, R² 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내며(단, R¹, R² 및 R⁴ 전부가 수소원자인 경우를 제외한다), R³는 할로겐원자, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 갖는 카르보닐기를 나타낸다.)

로 표시되는 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제.

Description

피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제{Potentiator for radiation therapy comprising pyridine derivative as active ingredient}

본 발명은 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제에 관한 것이다.

종래부터 암(악성 종양)에 대한 치료로서 외과적요법, 화학요법, 면역요법, 온열요법 및 방사선요법이 행해지고 있다. Stage Ⅲ~Ⅳ기의 진행된 위암, 결장/직장암, 췌장암, 두경부암, 식도암, 폐암 및 유방암 등 각종 암 종에서는 방사선 치료가 시행되는 경우가 많으나, 방사선 단독(현재의 임상에서의 총 방사선량으로서 40~60 Gy)으로는, 혈액계 독성이나 구갈(口渴)과 같은 소화기계 부작용 때문에 장기적인 시행이 곤란해져, 그로 인해 임상효과(항종양효과)도 충분하다고는 말 수 없다. 높은 항종양효과를 얻기 위해, 최근에는 화학요법제와 방사선의 병용에 의한 화학 방사선요법이 표준적 치료의 하나로서 도입되어, 방사선 단독 또는 화학요법 단독에 비해서 치료성적이 양호하다고 일컬어지고 있다(비특허문헌 1). 예를 들면, 두경부암에서는 카르보플라틴/플루오로우라실과 방사선의 병용(비특허문헌 2)이나 시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 3)이, 식도암에서는 플루오로우라실/시스플라틴과 방사선의 병용(비특허문헌 4)이, 췌장암에서는 플루오로우라실과 방사선 의 병용(비특허문헌 5)이, 비소세포 폐암에서는 시스플라틴/빈블라스틴과 방사선의 병용(비특허문헌 6)이, 방사선 단독 치료보다도 유의하게 생존기간을 연장하는 것이 개시되어 있다. 또한 직장암에서는 수술 후에 화학 방사선요법(chemoradiotherapy)을 시행한 환자 쪽이, 하지 않는 환자보다도 재발률이 낮고 또한 생존기간도 긴 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 그러나, 종래의 화학요법제와 방사선요법의 병용은, 화학요법제 자체의 부작용도 있으므로, 그 결과 의료행위를 부득이하게 중단하게 되는 경우가 있다. 또한, 부작용의 경감효과에 대해서는 충분히 만족할만한 효과가 얻어지고 있지 않다.

방사선 치료에 의한 치료효과를 저하시키는 일 없이 방사선량을 저감시켜 부작용을 경감시키는 방사선 증감제에 관해서는 다양한 시도가 행해지고 있다. 예를 들면, 어떤 종의 니트로이미다졸 유도체는 방사선 증감제로서 알려져 있고, 미소니다졸 및 에타니다졸 등의 화합물이 개발되어 왔으나, 증감활성이 얻어지는 용량에서는 신경독성이 너무 강한 점 등으로부터, 실용에는 이르지 못하고 있다. 방사선 저항성 종양의 치료에 있어서, 방사선 감수성을 증강하는 약제의 병용이 요망되나, 보고되어 있는 방사선 치료 증강제(방사선 증감제 등)의 대부분은, 이 신경독성이 개발상에서의 문제가 되고 있다.

비특허문헌 1: International Journal of Clinical Oncology, Vol. 9, No. 6, (2004): 414-490

비특허문헌 2: Calais et al., J. Natl. Cancer Inst. 91(1999): 2081-2086

비특허문헌 3: Jeremic B, et al., J. Clin. Oncol. 18(2000): 1458-1464

비특허문헌 4: Al-Sarraf M, et al., J. Clin. Oncol. 15(1997): 277-284

비특허문헌 5: Moertel CG, et al., Cancer 48(1981): 1705-1710

비특허문헌 6: Sause W, et al., Chest 117(2000): 358-364

비특허문헌 7: Tveit KM, et al., Br. J. Cancer 84(1997): 1130-1135

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

따라서 본 발명의 목적은, 암 방사선요법과 병용하여 방사선량을 저감할 수 있는 동시에, 부작용도 경감할 수 있는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

이에 본 발명자는 각종 물질의 방사선 치료 증강작용을 검토해 온 결과, 항종양제의 항종양활성 증강제로서 알려져 있는 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체가 우수한 방사선 치료 증강작용을 가져, 방사선 치료법과 병용함으로써 방사선량을 저감할 수 있으며, 또한 부작용도 경감할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은, 화학식 1

[화학식 1]

로 표시되는 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 방사선 치료 증강제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은, 상기 방사선 치료 증강제와 방사선을 병용하는 것을 특징으로 하는 암 방사선요법을 제공하는 것이다.

추가로 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체의 방사선 치료 증강제 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명의 방사선 치료 증강제를 방사선요법과 병용하면, 보다 적은 방사선량으로 우수한 암 치료효과를 얻을 수 있고, 또한 부작용도 경감할 수 있으므로, 장기적이며 또한 유효한 암 치료가 가능해진다.

도면의 간단한 설명

도 1은 시험예 1에 있어서, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume)를 나타내는 도면이다.

도 2는 시험예 3에 있어서, 방사선 단독군의 대퇴부의 피부상태를 나타내는 사진이다(14일째).

도 3은 시험예 3에 있어서, CDHP와 방사선 병용군의 대퇴부의 피부상태를 나타내는 사진이다(14일째).

도 4는 시험예 3에 있어서, 대조군의 대퇴부의 피부상태를 나타내는 사진이다(14일째).

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 방사선 치료 증강제에 사용되는 피리딘 유도체(1) 중, R¹, R² 및 R⁴에 있어서 보호된 수산기란, 인간을 포함하는 포유동물의 혈액 및 조직 내에서 용이하게 가수분해하여 대응하는 수산기 화합물을 방출하는 보호된 수산기를 의미하고, 통상 잘 알려진 수산기가 보호되어 에스테르가 형성된 것이면 되며, 예를 들면 아실옥시기를 들 수 있고, 예를 들면 탄소수 1~20의 알카노일옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 헤테로아릴카르보닐옥시기 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 피발로일옥시기, 라우로일옥시기, 미리스토일옥시기, 팔미토일옥시기, 스테아로일옥시기, 벤조일옥시기, 나프토일옥시기, 톨루오일옥시기, 2-푸로일옥시기, 3-푸로일옥시기, 2-테노일옥시기, 3-테노일옥시기, 니코티노일옥시기, 이소니코티노일옥시기 등을 들 수 있다. R³로 나타내어지는 할로겐원자로서는, 염소원자, 불소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 탄소수 1~6의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1~6의 알킬기를 들 수 있다. 탄소수 2~6의 알케닐기로서는, 비닐기, 알릴기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸알릴기, 2-펜테닐기, 2-헥세닐기 등의 탄소수 2~6의 알케닐기를 들 수 있다. 탄소수 1~6의 알콕시기를 갖는 카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분지상의 탄소수 1~6의 알콕시기를 갖는 카르보닐기를 예시할 수 있다.

화학식 1 중, R¹, R² 및 R⁴ 중 어느 2개가 수산기 또는 보호된 수산기이고, 잔여가 수소원자인 것이 바람직하다. 구체적으로는 R¹ 및 R²가 동일 또는 상이하여 수산기 또는 보호된 수산기이고, R⁴가 수소원자인 경우; 또는 R¹ 및 R⁴가 동일 또는 상이하여 수산기 또는 보호된 수산기이며, R²가 수소원자인 경우가 바람직하다. 이 중 R¹ 및 R²가 수산기이고, R⁴가 수소원자인 경우; 또는 R¹ 및 R⁴가 수산기이며, R²가 수소원자인 경우가 바람직하다.

R³로서는, 할로겐원자 또는 시아노기가 보다 바람직하고, 염소원자 또는 시아노기가 특히 바람직하다.

화학식 1의 화합물 중 R¹ 및 R²가 수산기이고, R³가 염소원자이며, R⁴가 수소원자인 화합물, 즉 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(CDHP)이 바람직하다. 또한 R¹ 및 R⁴가 수산기이고, R³가 시아노기이며, R²가 수소원자인 화합물, 즉 3-시아노-2,6-디히드록시피리딘(CNDP)이 바람직하다.

화학식 1의 화합물은 예를 들면 일본국 특허공개 소62-155215호 공보 기재의 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 1의 화합물은, 간장에 많이 분포하는 5-FU 이화대사 효소(catabolizing enzyme)의 디히드로피리미딘 데히드로게나아제(DPD)를 선택적으로 길항저해함으로써, 테가푸르, 5-FU 등의 5-FU계 항종양제의 생체 내 농도를 상승시켜, 그 결과로서 5-FU계 항종양제의 항종양효과를 증강시키는 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 그러나, 화학식 1의 화합물이 방사선 치료에 대해서 어떤 작용을 나타내는가에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.

화학식 1의 화합물 투여와 방사선 치료를 병용하면, 방사선 치료 단독의 경우에 비해서 방사선에 의한 암 치료효과가 현저하게 증강된다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 방사선 치료 증강제로서 유용하다. 또한, 방사선 치료효과가 증강되는 결과, 보다 적은 방사선량으로 충분한 암 치료효과가 얻어지므로, 화학식 1의 화합물은 암 치료에 있어서 방사선량 저감제로서도 작용한다. 또한, 종래는 고용량의 방사선 치료를 계속하면, 혈액독성, 소화기독성, 식욕부진, 권태감, 체중감소 등의 부작용이 생기므로 장기 치료가 불가능한 경우가 있었으나, 화학식 1의 화합물과 방사선요법을 병용하면, 방사선량을 저감할 수 있고, 부작용도 경감할 수 있으므로, 보다 장기의 방사선 치료가 가능해지고, 결과적으로 암 치료효과가 향상된다. 또한 방사선 치료를 실시한 경우, 방사선을 조사한 부위의 피부가 강한 피부염을 나타내, 발적, 건조, 피부 박리, 수포, 미란(erosion) 등의 피부 장애가 생기고, 후에 색소침착이나 관절의 구축(joint contracture), 손발의 부종 등이 발생하는 경우가 있으나, 화학식 1의 화합물을 병용함으로써, 방사선에 의한 피부의 부작용을 예방 또는 경감하는 것이 가능해진다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 방사선에 의한 부작용 예방 또는 경감제, 특히 방사선에 의한 피부의 부작용 예방 또는 경감제로서도 유용하다.

또한, 본 명세서에서 사용하는 「방사선 치료 증강제」란 작용 메커니즘에 상관없이, 방사선 감수성을 증강(향상)하는 약제(방사선 감수성 증강제, 방사선 증감제 또는 방사선 감작제라고도 한다)를 가리킨다.

또한, 본 발명에서 기도되는 방사선요법은 해당 기술분야에서 일반적으로 사용되고 있어, 당업자에게 알려져 있는 프로토콜에 따라 실시할 수 있다. 예를 들면 세슘, 이리듐, 요오드, 또는 코발트 조사가 상기 방사선요법에 포함된다. 방사선요법은 전신 조사(급성 백혈병, 악성 림프종, 일부의 고형암에 대해서)여도 되나, 종양의 어느 개소, 조직(고형암에 대해서 복부, 폐, 간장, 림프절, 두부 등)에 국소적으로 조사하는 것이 바람직하다. 전형적으로는, 방사선요법은 1일 2~3분으로 25~30회(약 5~6주간)에 나누어 행해진다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는, 원래 방사선 감수성이 높지 않은 악성 종양, 또는 방사선 치료의 결과로서 방사선 내성을 획득한 악성 종양의 방사선요법에 있어서 보조제로서 병용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제는, 종양 세포의 방사선 감수성을 증강함으로써, 치료에 적용되는 방사선량을 저감하는(예를 들면, 종래의 1/2~1/3의 양으로 저감하는) 것이 가능하다. 따라서, 방사선요법에 필연적으로 수반되는, 방사선 장애에 의한 부작용(예를 들면 구내염, 골수 장애, 방사선 궤양, 방사선 폐렴, 피부 장애 등)을 경감할 수 있다. 추가로, 치료기간(폭로시간)을 통상의 프로토콜로 정해진 기간보다도 연장하는(예를 들면 1.5배~2배 정도 연장하는) 것이 가능하므로, 우수한 항종양효과가 얻어진다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는 방사선 치료시에 투여되는 것으로, 방사선 치료 전 또는 후에 투여된다. 또한, 본 발명의 방사선 치료 증강제는 상기와 같이 방사선 치료효과를 증강하므로, 다른 항종양제와 병용해도 된다. 이러한 항종양제로서는 플라티나계 약제, 탁산계 약제, 빈카알카로이드계 약제, 토포이소머라아제 저해제, 대사길항제, 알킬화제 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 택솔, 택소테레, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 염산 이리노테칸, 토포테칸, 에토포시드, 테니포시드, 독소루비신, 테가푸르, 겜시타빈, 시타라빈, 메토트렉세이트, 알림타, 시클로포스파미드, 아드리아마이신, 미토마이신 등의 1종 또는 2종 이상을 들 수 있다. 또한, 해당 항종양제를 병용할 때는 환자의 연령, 성별, 증상/부작용의 정도, 배합금기 등을 고려하여 병용된다.

본 발명의 방사선 치료 증강제는, 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 활택제, 부형제 등을 사용하여 통상의 의약 제제의 형태로 할 수 있다. 이 의약 제제로서는, 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 추가로 정제는 필요에 따라서 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정(gelatin-encapsulated tablet), 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란 분말, 한천 분말 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상적인 방법에 따라 통상 유효성분 화합물을 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다. 주사제로서 조제하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장(等張)인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 공지의 것을 넓게 사용할 수 있고, 예를 들면 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 폴리에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 추가로 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 기타 의약품을 의약 제제 중에 함유시켜도 된다. 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

상기의 의약 제제 중에 함유되어야 하는 화학식 1의 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않아 광범위하게 적절히 선택되나, 통상 의약 제제 중 1~70 질량%로 하는 것이 좋다.

상기 의약 제제의 투여방법은 특별히 제한은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라서 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제로서 경구투여하는 것이 특히 바람직하다.

상기 의약 제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되나, 통상 경구투여의 경우, 유효성분인 화학식 1의 화합물 양이 1일당 체중 1 ㎏당 0.05~100 ㎎ 정도, 바람직하게는 0.1~50 ㎎ 정도로 하는 것이 좋고, 상기 제제는 1일에 1~4회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 방사선 치료 증강제와 방사선요법을 병용함으로써, 우수한 암 치료방법을 제공할 수 있다. 해당 치료방법이 가능한 종양으로서는, 특별히 제한은 없다. 특히, 방사선 감수성이 높다고 여겨지는 암에 적합하나, 감수성이 낮다고 여겨지는 암이더라도 본 발명의 증강제는 방사선 감수성을 높일 수 있으므로 방사선 치료효과의 향상을 기대할 수 있다. 예를 들면 두경부암, 식도암, 위암, 결장/직장암, 간장암, 담낭/담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁경부암, 뇌종양, 악성 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 수아세포종, 망막아세포종, 신경아세포종, 빌름스종양(Wilm's tumor), 호지킨병(Hodgkin's disease), 다발성골수종, 형질세포종, 흉선종, 기저세포암, 편평상피암, 유잉종양(Ewing's tumor), 갑상선암, 난소암, 타액선암, 기형종, 악성 흑색종, 신경교종, 신세포암, 골육종 등을 들 수 있고, 바람직하게는 두경부암, 식도암, 위암, 결장/직장암, 간장암, 폐암, 췌장암, 유방암이며, 보다 바람직하게는 두경부암, 식도암, 간장암, 폐암, 췌장암의 치유 절제가 곤란한 암 종이고, 특히 바람직하게는 폐암, 췌장암이다.

이하, 시험예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1

(a) 피험액의 조제: 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(이하 CDHP라고 약칭한다)을 0.25 ㎎/mL 및 2.5 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 HPMC라고 약칭한다) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10분 교반 한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파 처리하여, 2.5 ㎎/㎏/일 및 25 ㎎/㎏/일의 CDHP 약액을 얻었다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암주(LC-11)를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화(細片化)한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해, 상기의 CDHP 약액을 각각 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시 1일째와 8일째에, CDHP 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 따라 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스(tumor-bearing mouse)에는 0.5% HPMC액만을 같은 방법에 따라서 14일간 경구투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 하기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하여, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 각 군의 평균 RTV와 표준편차치(S. D.)를 종양 증식 곡선으로서 도 1에 나타내었다. 또한 치료기간 종료 후 15일째 및 4주 경과 후 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 수학식 2로 구하여 표 1에 나타내었다.

(d) 시험의 결과: LC-11 종양에 대해서 2 Gy의 X선 조사로는 15일째에서 41%, 29일째에서는 25%의 항종양효과를 나타내었다. CDHP는 2.5, 25 ㎎/㎏ 모두 거의 항종양효과를 나타내지 않았으나, 2 Gy의 X선 조사를 병용함으로써 15일째에서는 각각 41%, 57%, 29일째에서는 각각 25%, 46%의 항종양효과를 나타내어, X선의 효과를 유의하게 증가시켰다. 이 효과는 5 Gy의 X선 조사 단독의 항종양효과에 필적하는 것으로, 즉 CDHP를 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사의 효과를 가져오는 것이 판명되었다. 또한, CDHP와 X선 병용군의 마우스에 있어서 체중감소, 피부 장애 등의 심각한 부작용은 인정되지 않았다.

시험예 2

(a) 피험액의 조제: 3-시아노-2,6-디히드록시피리딘(이하 CNDP라고 약칭한다)을 2.5 ㎎/mL 및 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 HPMC라고 약칭한다) 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10분 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파 처리하여, 25 ㎎/㎏/일 및 50 ㎎/㎏/일의 CNDP 약액을 얻었다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 및 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암주(LC-11)를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 상기의 5 ㎎/mL의 CNDP 투여 약액을 0.1 mL의 비율로 14일간 연일 경구투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, CNDP 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 따라 2 Gy 및 5 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 0.5% HPMC액만을 같은 방법에 따라서 14일간 경구투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 상기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후)에 각각 종양체적을 산출하여, 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하였다(도 1). 이들의 값을 사용하여 치료기간 중 11일째 및 치료 종료 후 15일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 상기 수학식 2로 구하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

(d) 시험의 결과: LC-11 종양에 대해서 2 Gy의 X선 조사로는 11일째에서 27%, 15일째에서는 40%의 항종양효과를 나타내었다. CNDP는 고용량의 50 ㎎/㎏에서도 거의 항종양효과를 나타내지 않았으나, 2 Gy의 X선 조사를 병용함으로써 25 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏ 모두 각각 11일째에서 44.7%, 44.4%, 15일째에서 54.6%, 60.4%의 항종양효과를 나타내, 2 Gy의 X선의 항종양효과를 유의하게 증가시켰다. 이 효과는 5 Gy의 X선 조사 단독의 항종양효과에 필적하는 것으로(11일째에서 46%, 15일째에서 56%), 즉 CNDP를 병용함으로써 저용량의 X선 조사로 고용량의 X선 조사 단독의 효과를 가져오는 것이 판명되었다. 또한, CNDP와 X선 병용군의 마우스에 있어서 체중감소, 피부 장애 등의 심각한 부작용은 인정되지 않았다.

비교예 1 (시스플라틴의 방사선 치료 증강작용)

폐암 치료에 있어서, 방사선과 시스플라틴의 병용요법은 임상 현장에서 자주 사용되고 있는 요법의 하나로, 해당 병용요법에 있어서의 시스플라틴의 효과에 대해서 검증하였다.

(a) 피험액의 조제 Ⅰ: 브리스톨마이어즈 스퀴브사제의 시스플라틴액(0.5 ㎎/mL)을 그대로 사용하였다. 시스플라틴 5 ㎎/㎏의 용량에 대해서는 마우스 체중 10 g당 0.1 mL를, 7.5 ㎎/㎏의 용량에 대해서는 마우스 체중 10 g당 0.125 mL를 투여하였다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하고, 마우스당 1회의 조사가 2 Gy 또는 5 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하여, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 이식한 인간 종양주에 대해서 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만을 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 5~6주령의 BALB/cA-nu 마우스의 오른쪽 대퇴부에, 사전에 동계통의 마우스 등부 피하에 이식하여 증식시키고 있었던 인간 폐암 LC-11주를 적출하여 생리식염액 중에서 약 가로 세로 2 ㎜로 가위로 세편화한 것을, 이식바늘을 사용하여 피하이식하고, 1~2주간 이상 사육한 후, 각 군(1군 6마리)의 종양체적, 표준편차(S. D.) 모두 최대한 균등해지도록 대조군, 방사선 단독군, 약제 단독군 및 약제와 방사선 병용군을 설정한 후, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 약제 투여군은 1일째에 마우스의 체중 10 g에 대해, 5 ㎎/㎏의 경우는 시스플라틴액 0.1 mL의 비율로, 7.5 ㎎/㎏의 경우는 동액을 0.125 mL의 비율로 꼬리정맥 투여하였다. 방사선 조사군은 시험 개시의 1일째와 8일째에, 상기의 방법에 따라 2 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사, 비약제 투여군) 및 방사선 조사 단독군의 담암 마우스에는 1일째에 생리식염수를 꼬리정맥 내 투여하였다.

각 군의 각 마우스의 종양체적은 상기의 수학식 1로 구하고, 치료실험 개시 전 3일째, 5일째, 8일째(1주 후), 11일째, 투여 종료 후 15일째(2주 후), 18일째, 22일째(3주 후), 25일째, 29일째(4주 후)에 각각 종양체적을 산출하였다. 그리고 마우스의 시험 개시시의 종양체적에 대한 종양체적비(Relative Tumor Volume; RTV)를 구하고, 치료기간 종료 후 15일째 및 4주 경과 후 29일째에 있어서의 대조군에 대한 각 치료군의 평균 종양 증식 저해율(IR; %)을 상기 수학식 2로 구하여 표 3에 나타내었다.

(d) 시험의 결과: CDDP의 5 ㎎/㎏ 및 7.5 ㎎/㎏에 2 Gy의 X선 조사를 병용해도 CDDP 단독에 비해서 항종양효과의 증강은 보이지 않고, 인간 폐암 LC-11주를 사용한 일련의 검토를 통해서는 CDDP의 방사선 치료 증강작용은 매우 약한 것으로 생각되었다.

시험예 3 (방사선 조사에 의한 정상조직(정상피부)의 장애에 대한 효과)

(a) 피험액의 조제: CDHP를 5.0 ㎎/mL가 되도록 0.5%(W/V) HPMC 용액에 현탁시키고, 실온에서 스터러로 약 10분 교반한 후, 빙냉하에서 약 5분간 초음파 처리하여, 50 ㎎/㎏/일의 CDHP 약액을 얻었다.

(b) 방사선(X선) 조사의 방법: 히타치 메디컬사제의 MBR-1505R 2형 방사선 조사장치를 사용하여, 마우스당 1회의 조사가 20 Gy가 되도록 조사조건(조사위치)을 설정하고, 마우스의 오른쪽 대퇴부에 국소 조사를 행하였다. 조사의 방법으로서 전신 조사를 피하기 위해, 납으로 만들어진 수납 상자에 마우스를 넣어 오른쪽 다리만을 방사선에 폭로되도록 하였다.

(c) 시험: 생후 6~8주령의 BALB/cA-nu 마우스를 1군 6마리가 되도록 조사군, 방사선 단독군, 및 약제와 방사선 병용군으로 나누어, 약제 투여 및 방사선 조사를 개시하였다. 또한, 약제(CDHP)는 그 자신 연일 경구투여해도 항종양작용, 부작용을 나타내지 않으므로, 약제 단독군은 생략하였다. 방사선 조사군은 20 Gy/마우스로 시험 개시의 1일째와 3일째에 조사하고, 약제와 방사선 병용군은 방사선을 전술한 바와 같이 1일째와 3일째에 조사하는 동시에, CDHP 약액을 1일 1회의 비율로 체중 10 g에 대해 0.1 mL의 비율로 7일간 연일 경구투여용 존데를 사용하여 경구투여하였다. 1일째와 3일째는 CDHP 약액을 투여한 후 약 1시간 이내에, 상기의 방법에 따라 20 Gy를 조사하였다. 대조군(비방사선 조사 및 비약제 투여)의 정상 마우스에는 0.5% HPMC액만을 같은 방법에 따라 7일간 경구투여하였다.

(d) 피부 장애도의 판정: 시험 개시 7일 이후부터, 방사선 조사에 의한 대퇴부의 피부 장애 정도를 더글라스들의 방법(Douglas BG, et al.: The effect of multiple small doses of X-rays on skin reactions in the mice and a basic interpretnation. Radiation Res., 66: 401-426, 1976.)에 따라서 평가하였다.

(e) 시험의 결과: 방사선 조사만의 군에서는 10일째부터 피부의 수분손실과 각질화(그레이드 1.0~1.5), 피부표면의 결락(그레이드 2.5~3.0)이 일어나기 시작하고, 14일째 이후에는 6마리 전 예에서 그레이드 1.5 이상의 피부 장애가 관찰되었다(도 2 참조). 이것에 대해 CDHP와 방사선 병용군에서는 1~2예에 경도의 장애(발적, 부종)가 관찰될 뿐, 기타 마우스에서는 이상은 관찰되지 않았다(도 3 참조). 대조군은 어떤 피부 장애도 인정되지 않았다(도 4 참조).

이상의 결과로부터, CDHP는 종양에 대해서는 방사선 조사에 의한 항종양효과를 증강하는 동시에, 정상조직(여기에서는 정상피부)에 대해서는 방사선에 의한 장애를 증강시키지 않고, 방지 또는 경감하는 작용을 갖는 것이 판명되었다.

제제예 1 정제

CDHP 18 ㎎

전분 110 ㎎

마그네슘 스테아레이트 17 ㎎

젖당 40 ㎎

합계 185 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 1정당 185 ㎎의 정제를 조제하였다.

제제예 2 정제

CNDP 12 ㎎

젖당 54 ㎎

결정 셀룰로오스 20 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

탈크 3 ㎎

메틸셀룰로오스 10 ㎎

합계 104 ㎎

상기 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 1정당 104 ㎎의 정제를 조제하였다.

제제예 3 과립제

CDHP 58 ㎎

젖당 340 ㎎

콘스타치 450 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 10 ㎎

합계 858 ㎎

상기의 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 과립제를 조제하였다.

제제예 4 좌제

CDHP 110 ㎎

위텝솔 W-35 900 ㎎

합계 1010 ㎎

상가 배합비율로 통상적인 방법에 따라, 좌제를 조제하였다.

Claims

화학식 1

[화학식 1]

(화학식 중, R¹, R² 및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를 나타내며(단, R¹, R² 및 R⁴ 전부가 수소원자인 경우를 제외한다), R³는 할로겐원자, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 시아노기, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 2~6의 알케닐기 또는 탄소수 1~6의 알콕시기를 갖는 카르보닐기를 나타낸다.)

로 표시되는 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서 R¹ 및 R²가 동일 또는 상이하고, 수산기 또는 보호된 수산기이며, R⁴가 수소원자인 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서 R¹ 및 R⁴가 동일 또는 상이하고, 수산기 또는 보호된 수산기이며, R²가 수소원자인 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서 R¹, R² 및 R⁴중 어느 2개가 수산기이고 잔여가 수소원자이며, R³가 할로겐원자 또는 시아노기인 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서 R¹ 및 R²가 수산기이고, R³가 염소원자이며, R⁴가 수소원자인 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서 R¹ 및 R⁴가 수산기이고, R³가 시아노기이며, R²가 수소원자인 피리딘 유도체를 유효성분으로 하는 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암 방사선요법과 병용하기 위한 것인 암 방사선 치료효과 증가를 위한 약학 조성물.
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