JP2531952B2 - フオスホリラ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻
害剤に関する。

従来技術とその問題点 本発明者らは、従来より、抗腫瘍剤として知られてい
る５−フルオロウラシル（５−Fu）誘導体等の各種ピリ
ミジンヌクレオシド類の抗腫瘍効果の向上、低毒性化等
を企てるべく鋭意研究を重ねてきたが、その過程である
種のピリジン誘導体が上記ピリジンヌクレオシド類のピ
リミジンヌクレオシドフォスホリラーゼによる分解を極
めて強く抑制する作用を発揮し、このフォスホリラーゼ
阻害作用によって、上記化合物の抗腫瘍効果を増強する
と共に、抗ウイルス剤有効成分化合物としてのピリミジ
ンヌクレオシド類にあっては、この抗ウイルス効果を増
強できることを見出した。しかして、上記ピリジン誘導
体が、かかるフォスホリラーゼ阻害効果を奏する事実
は、従来全く知られていない。本発明は、かかる知見に
基づいて完成されたものである。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、一般式 〔R¹は水素原子又はハロゲン原子、R²は水素原子、アミ
ノ基又はハロゲン原子、R³は水素原子、シアノ基又はハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるピリジン誘導体を含有することを特徴とす
るピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害剤が提
供される。

本明細書において、ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素、沃素原子を、本発明のピリミジンヌクレオ
シドフォスホリラーゼ阻害剤の有効成分とする上記一般
式（１）で表わされるピリジン誘導体は、それ自体公知
であるか又は公知の方法〔例えばTriv,Chem,Rec.,73,70
4（1954）参照〕に準じて容易に製造することができ
る。また、之等各化合物には、ケト型、エノール型の互
変異性体が各々存在するが、本発明においては、そのい
ずれをも用いることができる。

本発明阻害剤は、例えばこれを５−Fu誘導体等の抗腫
瘍剤と併用することによって、その有効成分とする上記
一般式（１）で表わされる化合物が、上記抗腫瘍剤のピ
リミジンヌクレオシドフォスホリラーゼによる分解を強
く抑制すると共に、この併用にもかかわらず体重減少等
の副作用を惹起されるおそれは非常に少なく、しかも上
記有効成分化合物は低毒性であり、安全性が高い。

本発明のピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻
害剤により分解を抑制されピリミジンヌクレオシド類と
しては、従来より抗腫瘍剤として、また抗ウイルス剤と
して知られている各種のものをいずれも挙げることがで
きる。上記抗腫瘍剤の具体例としては、例えば５−フル
オロウリジン（FUR）、５′−デオキシ−５−フルオロ
ウリジン（５′DFUR）、２′−デオキシ−５−フルオロ
−３−（3,4−メチレンジオキシベンゾイル）ウリジン
（TK−117）、２′−デオキシ−５−フルオロ−３′,
5′−ビス−Ｏ−（４−メトキシフェノキシカルボニ
ル）−３−（ｎ−プロポキシベンゾイル）ウリジン（FF
−707）、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（FUD
R）等を例示できる。また、抗ウイルス剤の具体例とし
ては、例えばポリオキシン、ツニカマイシン、２′−デ
オキシ−５−エチニルウリジン、２′−デオキシ−５−
エチニル−５′−Ｏ−ピバロイルウリジン、５′−Ｏ−
ベンゾイル−２′−デオキシ−５−エチニルウリジン等
を例示できる。

本発明者らの研究によれば、また、本発明阻害剤によ
りそのフォスホリラーゼによる分解を抑制される化合物
には、優れた抗腫瘍活性作用を奏するものとして本発明
者らが先に開発した一連の２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体〔特開昭61−106593号公報参照〕も包
含される。

本発明阻害剤は、これを単独で製剤加工して、得られ
る製剤を上記抗腫瘍剤又は抗ウイルス剤有効成分化合物
と併用することもでき、また之等抗腫瘍剤有効成分化合
物等と同一の製剤に加工して一剤型で実用することもで
きる。いずれの場合にも、前記一般式（１）で表わされ
る本発明の有効成分化合物と、ピリミジンヌクレオシド
類との併用割合は、後者１モルに対して前者を約0.1〜1
0モル量程度とするのが適当である。

上記製剤は、これが阻害剤の単独製剤であるか阻害剤
有効成分化合物とピリミジンヌクレオシド類との併用製
剤であるかを問わず、通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用
できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上
記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填して調整される。注射剤とし
て調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、
かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成
形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬
製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
て例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベ
ントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき前記一般式
（１）の化合物の量或いは之等とピリミジンヌクレオシ
ド類との量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常医薬製剤中に之等の化合物が総計で約１
〜70重量％含有されるものとするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投
与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通
常ピリミジンヌクレオシド類の量が１日当り体重1kg当
り約0.5〜20mg程度とするのがよい。本発明の阻害剤有
効成分化合物は、このピリミジンヌクレオシド類の量に
応じて適宜決定することができ、一般には１日当り体重
1kg当り約１〜40mg程度とするのがよい。また上記製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。

実 施 例 以下に、本発明阻害剤有効成分化合物の製造例、該有
効成分化合物の薬理試験例及び該有効成分化合物を利用
した製剤例を挙げる。

製造例１ ３−クロロ−2,6−ジヒドロキシピリジン ［一般式（１）の化合物、R¹＝R²＝Ｈ、R³＝Cl、R⁴＝O
H）の製造 2,6−ジベンジルオキシピリジン1.46gと炭酸カリウム
1.45gとを四塩化炭素30ml中に加える。更に塩化スルフ
リル0.4mlを四塩化炭素10mlに溶解した溶液を室温で２
時間を要して滴下する。１時間攪拌後、反応液を過
し、液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキ
サン：ベンゼン＝7:1）に通して、無色のオイル状物と
して３−クロロ−2,6−ジベンジルオキシピリジンを得
る。収量1.2g（74％） 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 70.05 4.95 4.30 実測値（％） 70.02 4.82 4.25 続いて、上記で得た化合物6.5gを、エタノール130ml
に溶解させ、これに５％パラジウム炭素429mgを加え、
常圧にて接触還元反応を行ない、反応液を過し、液
を濃縮して赤色結晶を得る。この結晶をメタノール−酢
酸エチルから再結晶して、淡緑色稜状晶として、目的化
合物を得る。収量410mg（14％） 融点＝300℃以上（分解） （220℃以上で変色、250℃以上で黒化） 製剤例１ 製造例１で得た化合物 20mg ２′−デオキシ−３′−Ｏ−ベンジル−５′−Ｏ−アセ
チル−５−フルオロウリジン 50mg 乳糖 110mg 結晶セルロース 67mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で各成分を用いて、１カプセル当たり25
0mgのカプセル剤を調整する。

製剤例２ ３−シアノ−2,6−ジヒドロキシピリジン 10mg ２′−デオキシ−３′−Ｏ−ベンジル−５−フルオロウ
リジン 20mg 乳糖 107mg 結晶セルロース 60mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で各成分を用いて、１カプセル当たり20
0mgのカプセル剤を調整する。

製剤例３ ４−アミノ−３−シアノ−2,6−ジヒドロキシピリジン1
0mg ポリオキシン 10mg 乳糖 180mg コーンスターチ 290mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10mg 上記配合割合で各成分を用いて、１包当たり500mgの
顆粒剤を調整する。

製剤例４ 製造例１で得た化合物 10 ｇ ツニカマイシン 10 ｇ 乳糖 10g コーンスターチ 24 ｇ 結晶セルロース 25 ｇ メチルセルロース 1.5g ステアリン酸マグネシウム １ ｇ 製造例１で得た化合物、ツニカマイシン、乳糖、コー
ンスターチ及び結晶セルロースを充分混合し、メチルセ
ルロースの５％水溶液で顆粒化し、200メッシュの篩に
通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を200メッシュ
の篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して、錠
剤にプレスし、経口使用のための錠剤1000錠を調整す
る。

〈薬理試験例Ｉ〉 ピリミジンヌクレオシドフォスホリラーゼ阻害活性試験 ウィスター系ラットの肝臓を、5mMの２−メルカプト
エタノールを加えた緩衝液でホモゲナイズした後、遠心
分離して得られる上清画分を酵素溶液として用いる。こ
の溶液に、基質としての（６−³H）２′−デオキシ−５
−フルオロウリジン及び各種の供試化合物を加えた後、
37℃で30分間反応させ、反応液を薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）プレート（メルク社製、シリカゲル60F254）
にスポットし、クロロホルム：メタノール：酢酸（17:
3:1,v/v）にて展開して、反応生成物である５−フルオ
ロウラシルのスポット部分をかき取り、その放射活性を
測定する。

各種供試化合物を添加使用した時の上記放射活性値を
Ａとし、いずれの供試化合物も添加存在させることな
く、同様にして求めたコントロールの放射活性値をＢと
して、次式により、各供試化合物のフォスホリラーゼ阻
害活性を算出する。

各供試化合物を種々の濃度で用いて、用量応答曲線を
描き、上記で算出される阻害率（％）が50％となる各供
試化合物の濃度（50％阻害濃度、IC₅₀）を求め、この値
により、各供試化合物の阻害活性を評価する。

下記化合物を用いて得た結果を第１表に示す。

〈供試化合物〉 1a…2,6−ジヒドロキシピリジン 1b…３−クロロ−2,6−ジヒドロキシピリジン 1c…３−シアノ−2,6−ジヒドロキシピリジン 1d…４−アミノ−３−シアノ−2,6−ジヒドロキシピリ
ジン 1e…2,6−ジヒドロキシ−3,4,5−トリクロロピリジン 上記第１表より、本発明において阻害剤有効成分とす
る化合物は、いずれも極めて優れたフォスホリラーゼ阻
害作用を奏することが明らかである。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔R¹は水素原子又はハロゲン原子、R²は水素原子、アミ
   ノ基又はハロゲン原子、R³は水素原子、シアノ基又はハ
   ロゲン原子をそれぞれ示す。〕 で表わされるピリジン誘導体を含有することを特徴とす
   るピリジンヌクレオシドフォスフォリラーゼ阻害剤。