JPS6061591A - ２′―デオキシ―５―フルオロウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本究明は新規な２′−デオ＋シー５−フル１０ウリジン
誘導体、その製造法及びそれを含有する抗腫瘍剤に関す
る。

５−フルオロ−２′−デオ牛シーβ−ウリジン（Ｆｕｄ
Ｒ）の制癌作用は、試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ−）に
おいては非常に強く、５−フルオロウラシル（５−Ｆ（
１）の約１００倍も強いといわれている（　Ｃ，Ｉｆｚ
ｉｄｔｌｂｔｒｇｔｒ　ｔｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｔ、ＳＯ
ｅ、　Ｅｘｌｒｔｒ。

Ｂｉｏｌ、＆Ｍｚｄ、、　９７．４７０（１９５８））
。更に、ＦｕｄＲは生体内で５−ＦＵよシも容易に活性
型の５−フルオロ−２′−デオシ−−β−ウリジン−５
′−ｔノホスフエートになるため、より有効性の高い制
癌剤として期待されてきた。しかしながら、ｐｕｄＲは
生体内（ｉｎ　ｖｉｇａ　）に投与した場合、ヌクレオ
チドホスホリラ−でにより容易に分解され、５−ＦＵに
なること（Ｇ、Ｄ、Ｂｉｒｎｉｔ　ｔｔ　ａｌ、、　Ｈ
ｉｏｔＡｚｍ。

ＢｉｏｐＡｙｓ、　Ａｅｔａ、、　７６　３１５（１９
６３））、また血中での持続性に乏しく、かつ体外への
排泄が非常に早いことが知られ、制癌効果ｔよ５−ＦＵ
に劣ると報告されている（　Ｆ、　Ｋａｎｘａｒｎａ　
ｔｌ　ｍｌ、、　Ｅｕｒ。

／　Ｃａｎ（ｔｒ、１６．１０８７（１９８０））。

又、医薬品として、ＦｓｔｄＲは実際臨床的Ｖこ使用し
てみると毒性が強く、かつ安全域が狭いという欠点を有
するのみならず、その投与経路が動脈内注射のみに限定
されておシ、経口投与によることができないという実際
の治療上大きな制限を受りることを余儀なくされている
（　ｐｕｙｓｚｃ）ＡＮＳＤＥＳＫ　ＲＥＦＥＲＥＮＣ
Ｅ　３２　ｅｄｉｔｉｏｎ、３３３７（１９７８））。

このような状況下にあって本発明者等は、ＦｕｄＲの制
癌効果発現の機序及び薬動力学を十分に考慮した上で、
生体内で制癌作用が強く、安全域が広く、更に経口投与
においてその特性を充分に発揮し得る優れた性質を有す
る化合物を提供することを目的として鋭意研究を重ねた
。その結果上記ＦｗｄＲの糖部水酸基をアルコ十シバで
ｌｆｉ換した新規な化合物が上記目的に合致し、優れた
制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として有用であることを見
い出し、ここに本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は一般式 （式中Ｒ□　は水素原子ま・たけベンジイル基を示す。

Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で１．他方が低級アルキ
ル基またはベンジル基を示す） で表わ、される２′−プオ十シー５−フルオ０ウリジン
誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する抗腫瘍剤に
供る。

上記一般式（１）中、低級アルキル基としては、炭素数
１〜６の低級アル中ル基、例えばメチル、エチル・プロ
ピル、ｎ−ブチル、ペンチル、へ牛シル基等を例示する
ことができる。

以下本発明誘導体の製造方法につき詳述する。

本発明の上記一般式（！）で表わされる誘導体は、各種
方法により製造できる。その具体例としては、上記一般
式（１）中のＲ１で定銭される基の種類に応じて次の通
シである。即ち一般式（１）中Ｒよ、がベンジイル基を
示す本発明化合物は、例えばＦ　＊　ｄ　Ｒを出発原料
とし、これに安息香酸ハライドを反応させて得られる式 で表わされる３−ヘンリイル−２’−５！Ｊ牛シー５−
フルオロウリジンと一般式 ％式％（） Ｃ式中Ｒ，、は低級アルキル基またはベンジル基を示し
、ｘＬ臭素原子または沃素原子を示す）で表わされるア
ルキルパライドを反応させることによシ得られる。

上記において原料とする式（１）で表わされる化合物の
製造、即ちＦｕｄＲと安息香酸ハライドとの反応社、通
常の方法に従い実施することができる。

その詳細は後記参考例に示す。

上記式（璽）で表わされる化合物と一般式（２）で表わ
されるアル中ルハライドとの反応は、通常適当な溶媒中
、触媒の存在下に行なわれる。ここで用いられる溶媒と
しでは、反応に影響を与えないものである限り限定され
ないが、具体的には、ア七トン、メチルエチルケトン、
３−ペシタノン等のケトン類ニアｔトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド等の極性溶媒
類等を例示することができる。また触媒としては、この
種反応に通常用いられる各種のものをいずれも使用でき
、特に例えば酸化銀、酸化バリウム、酸化水銀等の金属
酸化物が好適に用いられる。アル十ルハライド（２）の
使用割合は、式（１）の３−ペンリイルー２′−デオ士
シー５−フルオＯウリジンに対して、通常約１〜１０倍
モル比、好ましく１約２〜５倍七ル比とされるのが適当
である。反応温度は特に制限されるわけではないが、通
常室温から１００°Ｃ前後、好壕しくは５０〜８０°９
程度とするのが良い。かくして一般式（１）中Ｒ□がベ
ンリイル基を示す本発明誘導体を収得できる。

また一般式（１）中、Ｒ□　が水素原子を示す本発明誘
導体は、例えば上記反応に従って得られる、一般式（１
）中Ｒ□　がベシリイル基を示す化合物に、酸またはア
ルカリを作用させて脱ベンソイル化反ｌノもさせること
により製造することができる。

上記脱ベンゾイル化反応に利用される酸またはアルカリ
としては、通常のものをいずれも使用することができる
。好ましい酸としては、例えば塩酸等の鉱酸類及びスル
ホニ、Ｉ酸類等を例示することができ、アルカリとして
は、例えば水酸化ナトリウム、ア：、七ニア等の無機塩
基及びアル士ルアミ示することかできる。上記脱ベンジ
イル化反応をよ、通常水・アルコール等の適当な溶媒中
で行なわれる。反応温度としては通常約０〜６０°ｃ１
好ｉしくは室温もしくはその前後の温度範囲が採用され
る。かくして一般式（１）中ノ？□　が水素原子を示す
本発明誘導体を収得できる。

上記各方法で製造される本発明化合物は、通常公知の分
離精製手段、例えば再結晶、カラムク０マドクラフイー
等の手段によシ単離精製することができる。

本発明の一般式（１）で表わされる２′−ヂオ十シー５
−フルオ０ウリジン誘導体は、抗腫瘍剤として、また抗
ビールス剤として有用である。本発明誘導体は、これを
上記医薬として用いるに当っては、通常薬理的に許容さ
れる適当な担体と組合わせて、その投与経路に適した製
剤形態に調製される。利用される担体としては、公知慣
用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤等でよく
、その製剤形態としては経口投与に適した剤型、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内注射
等の非紅口投与に適した剤型例えば注射剤等を例示でき
、また直腸内投与國適した坐剤とされてもよい。各製剤
の単位形態当りの有効成分（本発明化合物）含有量は、
その形態に応じて適宜に決定すればよく、特に通常の医
薬品におけるそれらと大１１】に異なるものではない。

好ましい有効成分含有量は、１単位当り約２５〜５００
叩とされるのが一般的である。上記各製剤形態への調整
方法Ｑ；ｌ、常法に従えばよい。

かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年令等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約１００〜２０００　Ｆｙ投与される量とすればよく
、これは−日に１〜今回以下本発明化合物の抗腫瘍効果
及び毒性の薬理試験結果を示し、その値より算出した治
療係数の比較により本発明化合物の有用性を詳述する。

〈薬理試験〉 実験方法 ａ）抗腫瘍活性値の測定方法： マウス町移植性腫瘍ザルコーマ１８０細胞５×１０６個
を雄性Ｉ　ＣＲ／Ｊ　ＣＬマウス（２７〜３０ｆＩ＞の
背部皮下に移植した。検体は０．１％・ソイ−、ｙ８０
−０，５％ＣＭＣ溶液に溶解又は懸濁した形で、該液を
一群７匹のマウスに１．０肩ｌ／１００ｆ体重となる容
積割合で、鹿瘍移植日の翌日より１日１回連日７日間経
ロ投与した。また対照群には、検体を含まない上記溶液
の１．Ｏｗｌ／１００ｙ体重を同様に１日１回連日７日
間経ロ投与した。

移植からｌＯ日１に各検体についてそれぞり、の怜与量
での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平
均腫瘍重量と対比し、各投与量での対照群に対するｌ産
湯増殖抑制率を夫々求めた。仁れらの実験値上りＩｋｌ
ｌ瘍増殖抑制率が５０％を示す投与量をめ各化合物の抗
腫瘍活性値とした。

ｂ）毒性値の測定方法： 従来、抗悪性腫瘍剤の毒性値の測定方法としては被検動
物の死亡数（ＬＤ５ｏ）をもって算出する方法が大部分
であったが、この実験法であると臨床での薬剤の使用状
況と杜あまりにもかけＬなれた重篤な条件下にての測定
であり、真の薬剤の毒性に対する評価がなし得ないため
、本実験においては化合物の毒性活性の測定方法として
抗層性１に１１瘍剤のもつ代表的な毒性である蓄積毒性
に考慮を払い、その毒性のより鋭敏な検出方法として、
被検動物の体重増加抑制を指標として測定した。すなわ
ち、上記４）の項の抗腫瘍活性値を測定する実験を行な
う際、各化合物のそれぞれの投与餓群について、腫瘍移
植臼より連日、投与直前に各動物の体重を測定した。

臓瘍重量判定日に各検体についてそれぞれの投与量での
腫瘍移植臼からの実質平均体重増加量を測定し、これら
を対ＩＣｆ群における実質平均体重増加量と対比し、各
投与量での対照群に対する実質体重増加率を夫々求め、
これらの実験値より体重増加抑制率が、５０％を示す投
与量をめ、これを各化合物の毒性値とした。

Ｃ）治療係数の算出法： 上記ａ）の項及びｂ）の項でめた各化合物についての抗
腫瘍活性値（Ａとする）と毒性値ＣＢとする）とよシ、
下式に従い治療係数（Ｃとする）をめた。

Ｃ電　− ここで得られた各化合物の治療係数の値が大であればあ
る嫌どその化合物の効果と毒性のバランスが良く有用性
が高いことを示している。

後記する各実施例で得られた本発明化合物（化合物点は
各実施例に示すそれｅこ合致するものであシ、以下同じ
とする）並びに比較のためＦｕｄＲを検体（供試化合物
）として、得られた上記試験結果を下記第１表に示す。

−第　ｌ　表 上記第１表より明らかな通り、本発明化合物は、は優れ
ており、抗危瘍活性の面ではとりわけ優れている。これ
を治療係数で対比すれば本発明化合物は、非常に有用性
の高いことが明らかである。

次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例１　カプセル剤 化合物５、乳糖、結晶しル０−ス及びトウＥＯコシでん
ぷんを下記の割合に混合し、更に下記の割合にステアリ
ン酸マグネシウムを加え混合する。

この混合物を適当な力づセル充填機を用いて１カ’ｊｔ
Ｊｌ、あた９約２９３’ｆｌにｆｘるＸ、’）ＶＣ充填
し、製品とする。

化合物５　２００．０ 乳糖　３０．０ 結晶ｔル０−ス　５０．０ トウ１００コシでんぷん　ｌ０００ ステアリン酸マグネシウム　３．０ 製剤例２　顆粒剤 化合物７、乳糖、結晶しルＯ−ス及びト’）　ｔ　Ｏコ
シでんぷんを下記の割合に混合する。これにしドロ士シ
ブ０じルｔル０−スの１０％エタノール溶液を加え練り
合わせたのち、適当な造粒装置を用い顆粒とする。これ
を乾燥後１２〜４２メツシユに整粒する。この整粒した
ものについて適当なコーテイジジ装置を用いて下記の割
合にしドロ士シブ０じルメチル七ル０−スの被膜を施す
。１２〜４２メツシユに整粒後製品とする。

顆粒剤処方　岬／−包中 化合物７　２００．０ 乳糖　２００．０ 結晶セルロース　３目・０ トウ七〇コシでんぷん　２００．０ しドロ士シブ０じルセルＯ−ス　１Ｏ１０しドロ士シブ
０じルメチルセルロース　７０・０脂肪酸七ノクリせリ
ド　３．５ １０００．０ 製剤例３　錠剤 化合物ｌ・、トウ七〇コシでんぷん及び繊維素シリコー
ル酸カルシウムを下記の割合に混合する。

これにしドロ士シブ０じル七ル０−スの１０％エタノー
ル溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾燥
し、これに下記の割合にステアリン酸マグネシウム及び
無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を用いて
打錠しこの錠剤にしドロ士シブ０じルメチルｔルＵ−ス
の被膜を施し、製品とする。

化合物１　２００．０ トウ℃０コシでんぷん　５．０ 繊維素グリコール酸カルシウム　２０．０しドロ士シブ
０じルｔル０−ス　２．０ステアリン酸マグネシウム　
２．５ 無水ケイ酸２．５ しド０牛シづ０じルメチルｔ１１０−ス　１９．９９９
マクｏｊ−ル６０００　０．００１ 酸・化５５ン　２・０ ５４ 製剤例４　坐剤 ウィナづリールＦ−３５（商標名、ダーｒ）゛マイトノ
ーベル社製）を約６０℃で溶′かしたのち約４５゛Ｃに
保つ。これに、化合物５を下記の割９　（、＜ζ混合し
たのち、適当な坐剤製造装置イを用いＩｙの坐剤に成型
する。

坐剤処方　岬／坐剤 化合物５　４００．０ ウイデブソール’−３５６００，０ １０００，０ 以下、本発明化合物の製造のために原料として用いる３
−ヘンリイル−２′−デＡ十シー５−フルナｎｆ）り弓
〜ノの製造例を禦者例と１−て鴬ｉｔ’、ン分いで本発
明化合物の製造例を実施例として挙ける。

又各実施例で得られた本発明化合物の化学構造を第２表
に、物理化学的定数（核磁気共鳴スペクトル分析結果、
ＮＭＲ，δ−戸ｍ）を第３表に示す。

但し第３表中のＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ中で測定したもの
である。

参考例１ ３−ベニＪリイルー２′−デオ牛シー５−フルオロウリ
ジンの製造 ２′−デオキシ−５−フルオＯウリ６　ン（ＦｕｔｔＲ
）１５ｆｔ−ジ：Ａｆｌｔｔアｔ９Ｅド４５ｍｌＫｍ解
し、これにトリエチルアミン９　ｗｅを加えた後、氷水
冷却下に塩化ベンソイル８．６ｇを加えて一晩攪拌する
。

反応液を濾過後、母液をエバポし一トシ、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を芒ｂｎで乾燥する。

これを角線して得た残渣をエタノールより再結晶して目
的化合物を得る。収ｆｆ１ｌＯ，５ｆ、ｔｌｌ１２６−
７℃。

実施例１ ３−ペン９イル−２′−ゲオ牛シー５−フルオ〇ウリジ
ン３．５９をメチルエチルケトシ４０ｄに溶解し、これ
に３つ化エチル４．７１及び醗ＩＬ銀５．８ｆを加えて
、・６５−７０℃で、９時間加温攪拌する。反応液を濾
過後エバポし一トして、性情をシリカゲルカラムクＯマ
ドクラブイー（溶媒：ベンゼンｕｌ／アｔトン（１））
で分離する。

上記方法により油状の３−ベシリイルー２′−デオ千シ
ー３′−〇−エチルー５−フルオ０ウリジン（化合物１
）０．８６９（収率２３％）を得る。

また上記分離後、ベンｔ！シより再結晶して３−ベシリ
イルー２′−ダオ士シー５′−〇−エチルー５−フルオ
０ウリジン（化合物２）１．４８ＩＣ収率３９％）を得
る。化合物２ｉｊ、Ｆ−戸　１４３−１４４℃である。

実施例２ 実施例１と同様の方法で化合物３及び４を合成ぃ。　關
”ａＧＯ−６１５９１（７） 実施例３ ３−ヘンリイル−２′−ヅオ牛シー３′−〇−ベンジル
ー５−フルオ０ウリジン（化合物３　”）　１．３８ｆ
をエタノール３０ｍ１とア七トン３　ｍｌとの混合溶剤
に溶解し、これに３０％アンモニア水３　ｍｌを加えて
、室温で１時間攪拌する。反応液をエバボレート後１残
渣をシリカゲル力うムク０マドシラフイー（溶媒りＯＯ
ホルム＠／エタノール（１））で分離して油状の２′−
ダオ十シー３′−〇−ベンジル−５−フルオロウリジン
（化合物？）０．６８Ｆ（収率６５％）を得る。

実施例４ 実施例３と同様の方法で、化合物５．６及び８を合成し
た。

第　２　表 手続補正′Ｆ″Ｆ（ｎ４ 昭和５９年８月１４日 特許庁長官　志　賀　学　殿 （丁も １　事件の表示　°、Ａ１・２＋。

昭和５８年特許蔚第１７０１４７丹 ２　発明の名称 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体、その製
造法及びそれを含む抗！ｌｌ！癌剤３　補正をする者 事件との間係　特許出麿人 大ｆｆｌ祭品工衆株式会社 ４代理人 自発 ６？ｉｉｌ正の対客 明ｎ１ｆＪ中「発明の詳細な説明」の項補正の内容 １）　明ロ円第６頁第９〜１０行に［ヌクレオチドホス
ホリラーゼＪとあるを「ヌクレオシドホスホリラーゼ」
と訂正する。

２）　羽口ｎ第８真下から第７行に「供る」とあるを「
係る」と訂正する。

３）　明細書第２８頁及び第３０真に記載の第３表中化
合物Ｎｏ、３．４．７及び８のＮＭＲのぞ４次の通り訂
正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ□　は水素原子またはベンリイル基を示す。Ｒ
   ２及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アルキル基ま
   た社ベンジル基を示す）で表わされることを特徴とする
   ２′−デオ十シー５−フルオ０ウリジン誘導体。 ０式 で表わされる３−ヘンリイル−２／−デオ十シー５−　
   フルオロウリジンと一般式 （式中Ｒ４社低級アル＋ル基またはへ：、ジル基を示し
   、ｘＨ臭素原子または沃素原子を示す） で表わされるアル＋ルハライドとを反応させることを特
   徴とする特許 ０Ｒ３ （式中Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アル
   ＋ル基またはベンジル基を示す）で表わされる３−ヘン
   リイル−２′−ヂオ十シー５−フルオ０ウリジン誘導体
   の製造法。 ■　一般式 Ｃ式中Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アル
   ＋ル基またはベンジル基を示す）で表わされる３−ペン
   ソイル−２′−デオ士シー５−フルオ０ウリジン誘導体
   を酸またはアルカリと反応させることを特徴とする一般
   弐〇 馨 Ｒ３ （式中Ｒ２及びＲ３は前記に同じ） で表わされる２′−デオ士シー５−フルオ０ウリジシ誘
   導体の製造法。 ■　一般式 （式中Ｒ１は水素原子またはベンソイル基を示す。Ｒ２
   及びＲ３は一方が水素原子で他方が低級アル士ル基また
   はベンジル基を示す）で表わされる２′−ヂオ＋シー５
   −フル」Ｄウリジ：、Ｉ誘導体を含有することを特徴と
   する抗ル１へ瘍剤。