JP2721434B2 - ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶 - Google Patents
ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶Info
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- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は,1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォス
フォン酸)[以下化合物(I)という]の新規1水和物
の結晶D及びE並びにそれらを含有してなる安定な固形
製剤に関する。
a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォス
フォン酸)[以下化合物(I)という]の新規1水和物
の結晶D及びE並びにそれらを含有してなる安定な固形
製剤に関する。
背景技術 化合物(I)は,下式(I)で示される化合物であ
り,優れた骨吸収抑制作用,抗炎症作用,解熱鎮痛作用
を有し,骨吸収の亢進が関与している疾患,例えば骨ペ
ージェット病,高カルシウム血症,癌の骨転移,骨粗鬆
症や,慢性関節リウマチなど炎症性関節疾患に伴う骨吸
収の亢進(骨粗鬆化)の治療に有用なものとして報告さ
れている(特開平2-138288号公報参照)。
り,優れた骨吸収抑制作用,抗炎症作用,解熱鎮痛作用
を有し,骨吸収の亢進が関与している疾患,例えば骨ペ
ージェット病,高カルシウム血症,癌の骨転移,骨粗鬆
症や,慢性関節リウマチなど炎症性関節疾患に伴う骨吸
収の亢進(骨粗鬆化)の治療に有用なものとして報告さ
れている(特開平2-138288号公報参照)。
該公報の実施例5には,この遊離酸の化合物(I)
が,水−メタノールを再結晶溶媒とする再結晶によって
無色針状晶として単離精製され,得られた結晶はその元
素分析値の結果から0.5モルの水を含有しているもので
あることが記載されている。
が,水−メタノールを再結晶溶媒とする再結晶によって
無色針状晶として単離精製され,得られた結晶はその元
素分析値の結果から0.5モルの水を含有しているもので
あることが記載されている。
しかしながら,該公報には実施例5で得られた結晶が
化合物(I)を製剤化する上で望ましくない性質を有す
ること,化合物(I)の1水和物の存在,その1水和物
が2種の新規結晶形を有すること及びその新規1水和物
結晶の有用性については何ら記載されていない。
化合物(I)を製剤化する上で望ましくない性質を有す
ること,化合物(I)の1水和物の存在,その1水和物
が2種の新規結晶形を有すること及びその新規1水和物
結晶の有用性については何ら記載されていない。
本発明者らの研究によれば,上記公報実施例5に記載
の方法に従って製造した結晶(以下結晶Cという。表中
Lot No.49-1)は吸湿性が強く,相対湿度93%の条件下
では一日に1%をも吸湿し(表3結晶C参照),また,
水の存在下では,結晶形が変化し1水和物に転移する
(後記実施例3参照)ことから,結晶形が物理的に不安
定であることが確認されている。従って,結晶の保存,
あるいは製剤化工程において種々の制約が生じ,固形製
剤として実用に供する上で重大な障害をもつものである
ことが判明した。
の方法に従って製造した結晶(以下結晶Cという。表中
Lot No.49-1)は吸湿性が強く,相対湿度93%の条件下
では一日に1%をも吸湿し(表3結晶C参照),また,
水の存在下では,結晶形が変化し1水和物に転移する
(後記実施例3参照)ことから,結晶形が物理的に不安
定であることが確認されている。従って,結晶の保存,
あるいは製剤化工程において種々の制約が生じ,固形製
剤として実用に供する上で重大な障害をもつものである
ことが判明した。
なお,この結晶Cを詳細に検討したところ,熱分析で
結晶水の脱水による吸熱ピークがなく,また150℃,3時
間の乾燥により0.5モル相当の水を失った後もその粉末
X線回折パターンが全く変化しないことから,結晶Cは
0.5モルの付着水を含んだ無水物の結晶であることが確
認された。また,この結晶Cは前記公報実施例5の結晶
と同じく肉眼観察で無色針状晶と観測される同一の結晶
であるが,偏光顕微鏡により微視的に検討したところ,
微細な板状晶の塊であった(結晶写真参照)。
結晶水の脱水による吸熱ピークがなく,また150℃,3時
間の乾燥により0.5モル相当の水を失った後もその粉末
X線回折パターンが全く変化しないことから,結晶Cは
0.5モルの付着水を含んだ無水物の結晶であることが確
認された。また,この結晶Cは前記公報実施例5の結晶
と同じく肉眼観察で無色針状晶と観測される同一の結晶
であるが,偏光顕微鏡により微視的に検討したところ,
微細な板状晶の塊であった(結晶写真参照)。
そこで,本発明者らは,リン酸化合物の結晶形を与え
るものとして通常よく用いられるナトリウム塩の結晶の
製造を検討したところ,2ナトリウム塩は結晶化せず,3ナ
トリウム塩は安定な結晶を与えないなど1ナリトムウ塩
以外は検討に供しうる結晶すら製造できなかった。
るものとして通常よく用いられるナトリウム塩の結晶の
製造を検討したところ,2ナトリウム塩は結晶化せず,3ナ
トリウム塩は安定な結晶を与えないなど1ナリトムウ塩
以外は検討に供しうる結晶すら製造できなかった。
これに対し,1ナトリウム塩は,2水和物(以下結晶Aと
いう。表中LotNo.T-8)及び3水和物(以下結晶Bとい
う。表中Lot No.T-10)として,比較的安定な結晶を与
えたが,これらはいずれも結晶水を脱離しやすい難点が
あり,80℃で5時間放置すると0.5〜1モル相当の結晶水
を,105℃では1〜2モル相当の結晶水を放出することが
判明した(表3,結晶A及びB参照)。
いう。表中LotNo.T-8)及び3水和物(以下結晶Bとい
う。表中Lot No.T-10)として,比較的安定な結晶を与
えたが,これらはいずれも結晶水を脱離しやすい難点が
あり,80℃で5時間放置すると0.5〜1モル相当の結晶水
を,105℃では1〜2モル相当の結晶水を放出することが
判明した(表3,結晶A及びB参照)。
従って,これらの結晶A及びBは高温状態を経過する
長期保存あるいは製剤化工程で高温処理を必要とする場
合など,その結晶形が変化しやすく,製剤としての安定
性を保つことは困難であり,実用に供しうるものではな
かった。
長期保存あるいは製剤化工程で高温処理を必要とする場
合など,その結晶形が変化しやすく,製剤としての安定
性を保つことは困難であり,実用に供しうるものではな
かった。
また,結晶Aは光に対しても不安定であった。
発明の開示 このような事情に鑑み,本発明者らは優れた薬効を有
する化合物(I)の実用に供しうるような製剤開発を目
的としてさらに鋭意検討した結果,遊離酸である化合物
(I)には新規結晶形の1水和物結晶が存在し,かつ意
外なことにこの1水和物結晶のみが実用に供しうる安定
性を具備し,安定な固形製剤としての製剤化を可能にす
るものであることを見い出した。さらにおどろくべきこ
とには,この1水和物結晶には脱水温度の異なる2種の
結晶D及びE(即ち,粉末X線回折スペクトルデータ上
同一の結晶形を有するが,脱水温度の異なる2種の結晶
D及びE)が存在し,この2種の1水和物結晶が共に安
定性に優れていること及び2種のうち低温タイプの結晶
Dが工業的生産に適していることを知見して,本発明を
完成させるに至った。
する化合物(I)の実用に供しうるような製剤開発を目
的としてさらに鋭意検討した結果,遊離酸である化合物
(I)には新規結晶形の1水和物結晶が存在し,かつ意
外なことにこの1水和物結晶のみが実用に供しうる安定
性を具備し,安定な固形製剤としての製剤化を可能にす
るものであることを見い出した。さらにおどろくべきこ
とには,この1水和物結晶には脱水温度の異なる2種の
結晶D及びE(即ち,粉末X線回折スペクトルデータ上
同一の結晶形を有するが,脱水温度の異なる2種の結晶
D及びE)が存在し,この2種の1水和物結晶が共に安
定性に優れていること及び2種のうち低温タイプの結晶
Dが工業的生産に適していることを知見して,本発明を
完成させるに至った。
すなわち,本発明は,化合物(I)の1水和物の結晶
D及び結晶Eからなる群より選択された一の結晶を提供
するものであり,これらの結晶は以下の粉末X線回折ス
ペクトルとTG-DSCの熱重量分析のデータによって特徴づ
けられる。
D及び結晶Eからなる群より選択された一の結晶を提供
するものであり,これらの結晶は以下の粉末X線回折ス
ペクトルとTG-DSCの熱重量分析のデータによって特徴づ
けられる。
(1)結晶D: a.Cu-Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトル
において,下表1の格子間隔及び相対強度を示す。
において,下表1の格子間隔及び相対強度を示す。
b.TG-DSCの熱重量分析による脱水ピーク温度が135〜149
℃である。
℃である。
(2)結晶E a.Cu-Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトル
において、前記表1の格子間隔及び相対強度を示す。
において、前記表1の格子間隔及び相対強度を示す。
b.TG-DSCの熱重量分析による脱水ピーク温度が160〜170
℃である。
℃である。
また,本発明は,これらの結晶D又はEと固形製剤用
担体とからなる安定性を有する固形製剤の提供をも目的
とするものである。
担体とからなる安定性を有する固形製剤の提供をも目的
とするものである。
以下,本発明の新規結晶形の化合物(I)1水和物結
晶D及びEにつき詳述する。
晶D及びEにつき詳述する。
結晶D及びEは,上述のように粉末X線回折パターン
が同一と認められることから,従来の結晶多形の概念に
は含まれないが,新しいタイプの結晶多形ともいえる関
係にある。
が同一と認められることから,従来の結晶多形の概念に
は含まれないが,新しいタイプの結晶多形ともいえる関
係にある。
水和物結晶として,このような従来の結晶多形の概念
から外れた新しい関係の結晶形が見い出されたことは全
く予想外のことであり,通常の水和物結晶の製造からは
容易に予測されるものではない。また,このような新し
いタイプの結晶形は従来の水和物結晶とは異なり,全く
新規な結晶形と認められるものである。
から外れた新しい関係の結晶形が見い出されたことは全
く予想外のことであり,通常の水和物結晶の製造からは
容易に予測されるものではない。また,このような新し
いタイプの結晶形は従来の水和物結晶とは異なり,全く
新規な結晶形と認められるものである。
結晶D及びEは,150℃で3時間乾燥するとそれぞれ1
モル相当の脱水が認められ,同じ無水物結晶を与える。
結晶Dから得られた無水物結晶(以下結晶Fという)の
粉末X線回折データは,結晶DやEのそれとパターンを
明らかに異にしており,脱水された水分は結晶水である
ことが確認された(表4及び表5並びに図4,図5及び図
16参照)。
モル相当の脱水が認められ,同じ無水物結晶を与える。
結晶Dから得られた無水物結晶(以下結晶Fという)の
粉末X線回折データは,結晶DやEのそれとパターンを
明らかに異にしており,脱水された水分は結晶水である
ことが確認された(表4及び表5並びに図4,図5及び図
16参照)。
ただし,この結晶Fは強い吸湿性を有しており,医薬
品原体として採用できないことが確認されている。
品原体として採用できないことが確認されている。
無水物結晶Fは,前記公報実施例5に従って製造され
た無水物結晶Cとはその粉末X線回折パターンが明らか
に相違しており,結晶多形の関係にある新規な無水物結
晶であった(表4及び表5並びに図3及び図16参照)。
た無水物結晶Cとはその粉末X線回折パターンが明らか
に相違しており,結晶多形の関係にある新規な無水物結
晶であった(表4及び表5並びに図3及び図16参照)。
従って,本発明の1水和物結晶D及びEは,公知の無
水物結晶と結晶多形の関係にある新規な無水物結晶に1
モルの結晶水が付与された新規結晶であり,この点にお
いても従来の水和物結晶では認られなかった新しい概念
の結晶形である。
水物結晶と結晶多形の関係にある新規な無水物結晶に1
モルの結晶水が付与された新規結晶であり,この点にお
いても従来の水和物結晶では認られなかった新しい概念
の結晶形である。
本発明の化合物(I)1水和物の新結晶D及びEは,
上記の物理化学的性質によって特定されるものである
が,その粉末X線回折スペクトルのデータの性質上,結
晶の同一性認定においては,結晶格子間隔や全体的なパ
ターンが重要であり,相対強度は結晶成長の方向,粒子
の大きさ,測定条件によって多少変りうるものであるか
ら,厳密に解されるべきではない。
上記の物理化学的性質によって特定されるものである
が,その粉末X線回折スペクトルのデータの性質上,結
晶の同一性認定においては,結晶格子間隔や全体的なパ
ターンが重要であり,相対強度は結晶成長の方向,粒子
の大きさ,測定条件によって多少変りうるものであるか
ら,厳密に解されるべきではない。
(製造法) 本発明の1水和物結晶D及びEは,水和物結晶製造の
常法の一つである再結晶により製造することができる。
晶析に用いられる結晶としては,化合物(I)の遊離酸
の各種粗結晶が好適に用いられるが,前記公報実施例5
によって製造された無水物結晶,結晶D及びEを脱水し
て得られる無水物結晶あるいはその他の遊離酸化合物
(I)の結晶を用いてもよい。
常法の一つである再結晶により製造することができる。
晶析に用いられる結晶としては,化合物(I)の遊離酸
の各種粗結晶が好適に用いられるが,前記公報実施例5
によって製造された無水物結晶,結晶D及びEを脱水し
て得られる無水物結晶あるいはその他の遊離酸化合物
(I)の結晶を用いてもよい。
晶析は,1水和物晶出に適した溶媒に溶解し,緩和な条
件で晶出させ乾燥することにより行なわれ,溶媒として
は塩酸水溶液が,緩和な条件としては,緩和な撹拌下に
加温溶解した溶解液の徐冷が,乾燥としては40〜60℃下
の減圧乾燥が特に好適である。
件で晶出させ乾燥することにより行なわれ,溶媒として
は塩酸水溶液が,緩和な条件としては,緩和な撹拌下に
加温溶解した溶解液の徐冷が,乾燥としては40〜60℃下
の減圧乾燥が特に好適である。
本発明1水和物結晶D及びEの一方のみを再現性よく
取得する方法としては,それぞれ以下の特定条件を設定
して行うのが有利である。
取得する方法としては,それぞれ以下の特定条件を設定
して行うのが有利である。
(1)結晶D 大量(kgオーダー)スケールの合成においては,結晶
Dが晶出しやすい。
Dが晶出しやすい。
溶媒:1N塩酸,37〜40倍量 撹拌:メカニカルスターラによる遅い撹拌(110rpm程
度) 冷却:ゆっくりとした冷却 乾燥:40〜60℃減圧乾燥 ただし,上記条件は,合成スケールや装置の相違によ
り,多少変更しうるものであり,適宜調整するのが好ま
しい。
度) 冷却:ゆっくりとした冷却 乾燥:40〜60℃減圧乾燥 ただし,上記条件は,合成スケールや装置の相違によ
り,多少変更しうるものであり,適宜調整するのが好ま
しい。
なお,結晶Dは,後記実施例3からも明らかなように
化合物(I)の無水物結晶を3時間以上水中で懸濁撹拌
することによって無水物結晶から転移させ製造すること
もできる。
化合物(I)の無水物結晶を3時間以上水中で懸濁撹拌
することによって無水物結晶から転移させ製造すること
もできる。
(2)結晶E 実験室(gオーダー)スケールでは,結晶Eが晶出し
やすい。
やすい。
溶媒:1N塩酸,37〜40倍量 撹拌:マグネッチクスターラで液面が渦を巻き込まない
程度の遅い撹拌 冷却:ゆっくりした冷却(氷浴等で冷さない条件) 乾燥:40〜60℃減圧乾燥 ただし,上記条件では,合成スケール,装置,撹拌,
冷却条件のわずかな違いにより結晶Dもしくは結晶Dと
Eとの混合物が得られる場合があり,各条件を適宜調整
するのが好ましい。
程度の遅い撹拌 冷却:ゆっくりした冷却(氷浴等で冷さない条件) 乾燥:40〜60℃減圧乾燥 ただし,上記条件では,合成スケール,装置,撹拌,
冷却条件のわずかな違いにより結晶Dもしくは結晶Dと
Eとの混合物が得られる場合があり,各条件を適宜調整
するのが好ましい。
従って,固形製剤として実用に供する場合には,大量
スケールでの合成に適した結晶Dがより有利である。
スケールでの合成に適した結晶Dがより有利である。
本発明には,このようにして製造された化合物(I)
1水和物の結晶D又はEを有効成分として含有する固形
製剤も包含される。
1水和物の結晶D又はEを有効成分として含有する固形
製剤も包含される。
本発明の固形製剤としては,散剤,細粒剤,顆粒剤,
錠剤,丸剤,カプセル剤,坐剤等の固形剤が挙げられ,
これらの固形製剤は通常固形製剤の製剤化に用いられる
製薬学的に許容される担体,賦形剤,結合剤,滑沢剤,
崩壊剤,コーティング剤,着色剤,着香剤,その他の添
加剤を用いて,常法により調製される。
錠剤,丸剤,カプセル剤,坐剤等の固形剤が挙げられ,
これらの固形製剤は通常固形製剤の製剤化に用いられる
製薬学的に許容される担体,賦形剤,結合剤,滑沢剤,
崩壊剤,コーティング剤,着色剤,着香剤,その他の添
加剤を用いて,常法により調製される。
上記担体等の添加剤としては,デンプン,乳糖,結晶
セルロース,マンニット,ソルビット,庶糖,硫酸カル
シウム,乳酸カルシウム,合成ケイ酸アルミニウム,リ
ン酸水素カルシウム,無水ケイ酸,メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム,カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム,ステアリン酸マグネシウム,タルク,植物油,脂肪
酸(モノ,ジ,又はトリ)グリセリド,水素添加植物
油,ヒドロキシプロピルセルロースやその他常用のもの
が例示される。
セルロース,マンニット,ソルビット,庶糖,硫酸カル
シウム,乳酸カルシウム,合成ケイ酸アルミニウム,リ
ン酸水素カルシウム,無水ケイ酸,メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム,カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム,ステアリン酸マグネシウム,タルク,植物油,脂肪
酸(モノ,ジ,又はトリ)グリセリド,水素添加植物
油,ヒドロキシプロピルセルロースやその他常用のもの
が例示される。
本発明の固形製剤は,上記錠剤等による経口投与,上
記坐剤による非経口投与の形態で,前記特開平2-138288
号公報に記載された適応症に,該公報に記載された投与
量で投与される。ただし,投与量は症状などによってさ
らに少い用量で充分な場合もありその範囲に限定される
ものではない。
記坐剤による非経口投与の形態で,前記特開平2-138288
号公報に記載された適応症に,該公報に記載された投与
量で投与される。ただし,投与量は症状などによってさ
らに少い用量で充分な場合もありその範囲に限定される
ものではない。
図面の簡単な説明 図1乃至5は,それぞれ結晶A乃至Eの粉末X線回折
スペクトルを,図6乃至10はそれぞれ結晶A乃至EのTG
-DSCの熱重量分析チャートを,図11乃至15はそれぞれ結
晶A乃至Eの赤外線吸収スペクトルを,図16は結晶Fの
粉末X線回折スペクトルを,図17乃至19はそれぞれ結晶
C,D,Eの偏光顕微鏡写真を,図20は水懸濁状態における
結晶Cの結晶Dへの変化を示す粉末X線回折スペクトル
を,図21,22,23はそれぞれ結晶Cの水懸濁2時間,3時
間,5時間のTG-DSCによる熱重量分析チャートを示す。
スペクトルを,図6乃至10はそれぞれ結晶A乃至EのTG
-DSCの熱重量分析チャートを,図11乃至15はそれぞれ結
晶A乃至Eの赤外線吸収スペクトルを,図16は結晶Fの
粉末X線回折スペクトルを,図17乃至19はそれぞれ結晶
C,D,Eの偏光顕微鏡写真を,図20は水懸濁状態における
結晶Cの結晶Dへの変化を示す粉末X線回折スペクトル
を,図21,22,23はそれぞれ結晶Cの水懸濁2時間,3時
間,5時間のTG-DSCによる熱重量分析チャートを示す。
発明を実施するための最良の形態 以下,上記A〜Cの比較対象の結晶及び本発明1水和
物結晶D及びEの製造例を掲記する。
物結晶D及びEの製造例を掲記する。
参考例1 結晶A(Lot.T−8)の製造例 1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1ナトリウム塩2.2水和物25.0gに精製水300mlを加え加
熱することにより溶液とした後,40℃まで冷却し,1N−水
酸化ナトリウム水溶液にてpHを5.39に合わせた。再び溶
液を加熱し,温度が86℃に達したところでエタノール18
0mlを5分間で滴下し室温にて一晩放置した。析出した
結晶を濾取し,エタノール180mlで2回洗浄後,50℃で7
時間減圧乾燥することにより20.6gの結晶を得た。この
うち19.87gを飽和食塩水を浸したデシケーター内に一日
放置することにより1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス
(フォスフォン酸)1ナトリウム塩2水和物20.43gを白
色柱状晶として得た。
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1ナトリウム塩2.2水和物25.0gに精製水300mlを加え加
熱することにより溶液とした後,40℃まで冷却し,1N−水
酸化ナトリウム水溶液にてpHを5.39に合わせた。再び溶
液を加熱し,温度が86℃に達したところでエタノール18
0mlを5分間で滴下し室温にて一晩放置した。析出した
結晶を濾取し,エタノール180mlで2回洗浄後,50℃で7
時間減圧乾燥することにより20.6gの結晶を得た。この
うち19.87gを飽和食塩水を浸したデシケーター内に一日
放置することにより1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス
(フォスフォン酸)1ナトリウム塩2水和物20.43gを白
色柱状晶として得た。
参考例2 結晶B(Lot.T-10)の製造例 1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1水和物8.0gを精製水70mlに懸濁させ室温にて1N−水酸
化ナトリウム水溶液24mlを加えた後,加熱することによ
り溶液とし,綿栓濾過した。濾液を40℃まで冷却し1N−
水酸化ナトリウム水溶液にてpHを5.36に合わせた後,再
び加熱した。溶液の温度が86℃に達したところでエタノ
ール55mlを加え,室温にて2日間放置した後,析出した
結晶を濾取した。エタノール50mlで2回洗浄した後,55
℃で7時間減圧乾燥することにより7.55gの結晶を得
た。これを,飽和食塩水を浸したデシケーター内に2日
間放置することにより,1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス
(フォスフォン酸)1ナトリウム塩3水和物7.98gを白
色針状晶として得た。
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1水和物8.0gを精製水70mlに懸濁させ室温にて1N−水酸
化ナトリウム水溶液24mlを加えた後,加熱することによ
り溶液とし,綿栓濾過した。濾液を40℃まで冷却し1N−
水酸化ナトリウム水溶液にてpHを5.36に合わせた後,再
び加熱した。溶液の温度が86℃に達したところでエタノ
ール55mlを加え,室温にて2日間放置した後,析出した
結晶を濾取した。エタノール50mlで2回洗浄した後,55
℃で7時間減圧乾燥することにより7.55gの結晶を得
た。これを,飽和食塩水を浸したデシケーター内に2日
間放置することにより,1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ
[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス
(フォスフォン酸)1ナトリウム塩3水和物7.98gを白
色針状晶として得た。
参考例3 結晶C(Lot.49-1)の製造例 粗精製1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォ
ン酸)5gを6N塩酸20mlに加熱溶解する。メタノール80ml
を加熱下に加えた後,氷水浴にて急冷する。3時間後,
生じた沈殿を濾取し,メタノール50mlで洗う。50〜60℃
で減圧乾燥し,1/2モルの付着水を有する1−ヒドロキシ
−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エ
タン−1,1−ビス(フォスフォン酸)の白色結晶3.8gを
得た。
ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォ
ン酸)5gを6N塩酸20mlに加熱溶解する。メタノール80ml
を加熱下に加えた後,氷水浴にて急冷する。3時間後,
生じた沈殿を濾取し,メタノール50mlで洗う。50〜60℃
で減圧乾燥し,1/2モルの付着水を有する1−ヒドロキシ
−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エ
タン−1,1−ビス(フォスフォン酸)の白色結晶3.8gを
得た。
実施例1 結晶D(Lot.H−1)の製造例 クロロベンゼン480kgに,イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル酢酸 二塩酸塩32.5kgと亜リン酸31.8kgを
加え,110℃で30分撹拌する。反応混合物に,80〜100℃で
三塩化リン82.9kgを加えた後,110〜120℃で8時間撹拌
する。反応混合物から分離したクロロベンゼン層を除
き,残留物に6N塩酸530 1を加え,2時間加熱還流す
る。反応混合物に活性炭を加え,濾過する。濾液を減圧
下に濃縮する。残渣に水300 1を加え,減圧下に蒸留
する。残渣に1N塩酸180 1を加え,一夜0℃で撹拌す
る。結晶を濾過し,水40 1ついでメタノール30 1で
洗浄し,乾燥し,粗結晶25.9kgを得る。1N塩酸900 1
に粗結晶22.5kgを加え,加熱して溶解し,濾過する。濾
液を110rpmで撹拌しながら,3時間20分かけて101℃から3
6.8℃まで冷却し,さらに一夜かけて20.9℃まで冷却す
る。混合物を濾過し,水50 1ついでエタノール50 1
で洗浄し,45℃減圧乾燥し,1−ヒドロキシ−2−(イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビ
ス(フォスフォン酸)1水和物19.6kgを得た。通算収率
50.9%。
ン−3−イル酢酸 二塩酸塩32.5kgと亜リン酸31.8kgを
加え,110℃で30分撹拌する。反応混合物に,80〜100℃で
三塩化リン82.9kgを加えた後,110〜120℃で8時間撹拌
する。反応混合物から分離したクロロベンゼン層を除
き,残留物に6N塩酸530 1を加え,2時間加熱還流す
る。反応混合物に活性炭を加え,濾過する。濾液を減圧
下に濃縮する。残渣に水300 1を加え,減圧下に蒸留
する。残渣に1N塩酸180 1を加え,一夜0℃で撹拌す
る。結晶を濾過し,水40 1ついでメタノール30 1で
洗浄し,乾燥し,粗結晶25.9kgを得る。1N塩酸900 1
に粗結晶22.5kgを加え,加熱して溶解し,濾過する。濾
液を110rpmで撹拌しながら,3時間20分かけて101℃から3
6.8℃まで冷却し,さらに一夜かけて20.9℃まで冷却す
る。混合物を濾過し,水50 1ついでエタノール50 1
で洗浄し,45℃減圧乾燥し,1−ヒドロキシ−2−(イミ
ダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビ
ス(フォスフォン酸)1水和物19.6kgを得た。通算収率
50.9%。
実施例2 結晶E(Lot.T−4)の製造例 1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1水和物20.0gを1N−塩酸750mlに,還流下で溶解させ,
綿栓濾過後室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取
し,メタノールにて洗浄後50℃で67時間減圧乾燥するこ
とにより,1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォ
ン酸)1水和物16.35gを白色の粉末性結晶として得た。
ン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)
1水和物20.0gを1N−塩酸750mlに,還流下で溶解させ,
綿栓濾過後室温にて一晩撹拌した。析出した結晶を濾取
し,メタノールにて洗浄後50℃で67時間減圧乾燥するこ
とにより,1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]
ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォスフォ
ン酸)1水和物16.35gを白色の粉末性結晶として得た。
上記により得られた結晶A〜Eの粉末X線回折スペク
トルを図1〜5に,TG-DSCの熱重量分析のチャートを図
6〜10に,赤外線吸収スペクトルを図11〜15に,それぞ
れ示す。
トルを図1〜5に,TG-DSCの熱重量分析のチャートを図
6〜10に,赤外線吸収スペクトルを図11〜15に,それぞ
れ示す。
なおこれらの測定条件は以下の通りである。
(1)粉末X線回折スペクトル 装置:理学電機製 RINT-1400型粉末X線回折装置 ターゲット:Cu,フィルター:Ni 電圧:40KV 電流:40mA スキャンスピード:3.0°/min (2)TG-DSCの熱重量分析 装置:理学電機製 TG-DSC(TAS-100)型熱分析装置 試料量:約10mg.試料セル:アルミニウムオープンセル 窒素ガス流量:50ml/min.昇温速度:10°/min. (3)赤外線吸収スペクトル 装置:日立 260-50型 赤外分光光度計 KBr法 また,結晶A〜Eの理化学的性質をまとめたものを表
3に,結晶形に関するデータをまとめたものを表4にそ
れぞれ示す。
3に,結晶形に関するデータをまとめたものを表4にそ
れぞれ示す。
なお,公知結晶Cが微視的には小さな板状の塊であ
り,結晶DやEが板状乃至柱状の結晶であることは,偏
光顕微鏡写真から明らかであり,これらの写真をそれぞ
れ図17〜19として示す。
り,結晶DやEが板状乃至柱状の結晶であることは,偏
光顕微鏡写真から明らかであり,これらの写真をそれぞ
れ図17〜19として示す。
表3 表4 参考例4 結晶Fの製造法 結晶Dを150℃で3時間乾燥し,1モルの結晶水が脱離
した無水物の結晶を得た。
した無水物の結晶を得た。
本結晶の粉末X線回折スペクトルを図16に示す。粉末
X線回折の測定条件は前記と同様である。
X線回折の測定条件は前記と同様である。
この粉末X線回折データから得られた格子間隔及び相
対強度は下表5に示すとおりである。
対強度は下表5に示すとおりである。
この結果から明らかなように,図4と比較するとパタ
ーンが明らかに異なり,結晶Dの水分は結晶水であると
認められる。
ーンが明らかに異なり,結晶Dの水分は結晶水であると
認められる。
実施例3 錠剤の製造例 化合物(I)の結晶D40g,乳糖336.8g,コーンスターチ
84gを均一に混合する。この混合物に10%ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液144gを噴霧して造粒し,篩過後
乾燥した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム
4.8gを加えて均一に混合し,この混合物を7.0m/m8.4Rの
臼杵を用いて打錠し,化合物(I)10.0mgを含有する全
量が120.0mgの錠剤を4,000錠得た。
84gを均一に混合する。この混合物に10%ヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液144gを噴霧して造粒し,篩過後
乾燥した。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウム
4.8gを加えて均一に混合し,この混合物を7.0m/m8.4Rの
臼杵を用いて打錠し,化合物(I)10.0mgを含有する全
量が120.0mgの錠剤を4,000錠得た。
産業上の利用可能性 本発明の化合物(I)1水和物結晶D及びEの有用性
は以下の実験によって確認された。
は以下の実験によって確認された。
実験例1 結晶D及びEの安定性試験 (1)試料 結晶E(Lot No.T−4)脱水ピーク:166℃ 結晶D(Lot No.H−1)脱水ピーク:143℃ (2)保存方法 温度条件は褐色のスクリュー瓶に密栓して保存し,開
放保存はフタをせずに保存した。湿度条件は秤量瓶で保
存し,光条件は無色のシャーレに入れ,テープで密封し
て保存した。
放保存はフタをせずに保存した。湿度条件は秤量瓶で保
存し,光条件は無色のシャーレに入れ,テープで密封し
て保存した。
(3)試験方法 1)含水量 約100mgを精密に量り,水分気化装置を用いて,160
℃,窒素流量200ml/minで10分間加熱し,カールフィシ
ャー法で測定した。装置は三菱化成製の水分気化装置VA
-05型及びKF-05型自動水分測定装置を用いた。
℃,窒素流量200ml/minで10分間加熱し,カールフィシ
ャー法で測定した。装置は三菱化成製の水分気化装置VA
-05型及びKF-05型自動水分測定装置を用いた。
2)HPLC面積百分率 約5mgを量り,移動相を加えて10mlとし,その10μl
を注入して測定した。
を注入して測定した。
操作条件 検出器:紫外吸光光度計(測定波長:226nm) カラム:内径約4.6mm,長さ約15cmのステンレス管にμm
のオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(Deve
losil ODS-5を用いた)。
のオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(Deve
losil ODS-5を用いた)。
カラム温度:室温付近の一定温度 移動相:1mMのテトラブチルアンモニウムリン酸を含む0.
01Mピロリン酸ナトリウムにリン酸を加えてpH7.6とした
液とメタノールの混液(95:5) 流量:化合物(I)の保持時間が約8分になるように調
整する。
01Mピロリン酸ナトリウムにリン酸を加えてpH7.6とした
液とメタノールの混液(95:5) 流量:化合物(I)の保持時間が約8分になるように調
整する。
装置は島津製LC-9Aを用い,データ処理は島津製CR4AX
を用いた。
を用いた。
3)定量値 化合物(I)の各結晶約50mgを精密に量り,N/10水酸
化ナトリウム液3ml及び水を加えて溶かし,正確に50ml
とする。この液1mlを正確に量り,水を加えて正確に10m
lとする,この液1mlを正確に量り,内標準溶液1mlを加
えた後,移動相を加えて20mlとし,試料溶液とする。な
お,冷蔵庫保存した原末を同様に操作し,標準溶液とす
る。
化ナトリウム液3ml及び水を加えて溶かし,正確に50ml
とする。この液1mlを正確に量り,水を加えて正確に10m
lとする,この液1mlを正確に量り,内標準溶液1mlを加
えた後,移動相を加えて20mlとし,試料溶液とする。な
お,冷蔵庫保存した原末を同様に操作し,標準溶液とす
る。
試料溶液及び標準溶液10μlにつき,次の条件で液体
クロマトグラフ法により試験を行い,内標準物質のピー
ク面積に対する化合物(I)のピーク面積の比AT及びAS
を求める。
クロマトグラフ法により試験を行い,内標準物質のピー
ク面積に対する化合物(I)のピーク面積の比AT及びAS
を求める。
化合物(I)の量(mg)=標準品の量(mg)×AT/AS 内標準溶液 レゾルシン水溶液(1→2000) 操作条件 検出器:紫外吸光光度計(測定波長:226nm) カラム:内径約4.6mm,長さ約15cmのステンレス管に5μ
mのオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(De
velosil ODS-5を用いた)。
mのオクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする(De
velosil ODS-5を用いた)。
カラム温度:室温付近の一定温度 移動相:1mMのテトラブチルアンモニウムリン酸を含む0.
01Mピロリン酸ナトリウムにリン酸を加えてpH7.6とした
液とメタノールの混液(95:5) 流量:化合物(I)の保持時間が約8分になるように調
整する。
01Mピロリン酸ナトリウムにリン酸を加えてpH7.6とした
液とメタノールの混液(95:5) 流量:化合物(I)の保持時間が約8分になるように調
整する。
装置は島津製LC-9Aを用い,データ処理は島津製CR4AX
を用いた。
を用いた。
(4)結果 1)結晶Eの安定性試験結果を表6に示す。
本品は温・湿度には安定であった。また,直射日光下
では僅かに分解物が検出されるものの定量値の低下は認
められなかった。
では僅かに分解物が検出されるものの定量値の低下は認
められなかった。
2)結晶Dの安定性試験結果を表7に示す。
本品は温・湿度条件下では外観,定量値の低下も認め
られず安定であった。
られず安定であった。
また,直射日光保存下では,3ヶ月経過時において外観
が若干黄色系に変化し,HPLC上でわずかに分解物が検出
されたものの安定であった。
が若干黄色系に変化し,HPLC上でわずかに分解物が検出
されたものの安定であった。
実験例2 結晶Dを用いた固形製剤の安定性 実施例3で製造された化合物(I)結晶D10mg通常錠
について,1ヶ月,3ヶ月,6ヶ月後の外観,化合物(I)残
存率及び通常錠の硬度(kg)を測定した結果を表8に示
す。
について,1ヶ月,3ヶ月,6ヶ月後の外観,化合物(I)残
存率及び通常錠の硬度(kg)を測定した結果を表8に示
す。
実験例3 結晶Cの水懸濁状態における物理的安定性試験 試料 結晶C(Lot No.49-1)を用いた。
実験方法 結晶C約100mgをとり,水10mlを加えてスターラー上
で撹拌し,一定時間(2,3,5及び15時間)後室温減圧
(五参加リン)で4時間乾燥した。
で撹拌し,一定時間(2,3,5及び15時間)後室温減圧
(五参加リン)で4時間乾燥した。
実験結果 懸濁2時間後(図20参照)で僅かに水和物のパターン
が認められ(図20矢印部分),熱重量分析(図21参照)
で139℃に減量を伴なう吸熱ピークが僅かに認められ
た。さらに,長時間撹拌すると,粉末X線回折パターン
は,結晶D(Lot No.H−1)と一致するようになり(図
20参照),熱重量分析(図22,23参照)では137〜143℃
にほぼ1モル相当の減量を伴う吸熱ピークが認められ
た。結晶Cは水懸濁状態では結晶形が変化し1水和物の
結晶(結晶D)に転移することにより,結晶形が,物理
的に不安定であることが確認された。結果を表9に示
す。
が認められ(図20矢印部分),熱重量分析(図21参照)
で139℃に減量を伴なう吸熱ピークが僅かに認められ
た。さらに,長時間撹拌すると,粉末X線回折パターン
は,結晶D(Lot No.H−1)と一致するようになり(図
20参照),熱重量分析(図22,23参照)では137〜143℃
にほぼ1モル相当の減量を伴う吸熱ピークが認められ
た。結晶Cは水懸濁状態では結晶形が変化し1水和物の
結晶(結晶D)に転移することにより,結晶形が,物理
的に不安定であることが確認された。結果を表9に示
す。
以上の結果からも明らかな通り,従来公知の結晶Cは
その吸湿性及び水存在下での結晶の物理的不安定性によ
り化合物(I)の固形製剤の製造及び保存状態において
重大な支障を与えるものであるのに対し,本発明の化合
物(I)1水和物の新規結晶D又はEは意外にも,いず
れも吸湿性がほとんどなく水懸濁状態で安定であり,光
に対しても極めて安定であり,また60℃3ヶ月などの高
温下の過酷試験においても脱水や分解をほどんと伴なわ
ずに十分な安定性を示した。またこれを用いた固形製剤
は,50℃6ヶ月などの高温下の過酷試験においても有効
成分の分解がなく,光に対しても極めて安定であり,そ
の硬度も実用可能な域が変化しておらず十分な安定性を
示した。
その吸湿性及び水存在下での結晶の物理的不安定性によ
り化合物(I)の固形製剤の製造及び保存状態において
重大な支障を与えるものであるのに対し,本発明の化合
物(I)1水和物の新規結晶D又はEは意外にも,いず
れも吸湿性がほとんどなく水懸濁状態で安定であり,光
に対しても極めて安定であり,また60℃3ヶ月などの高
温下の過酷試験においても脱水や分解をほどんと伴なわ
ずに十分な安定性を示した。またこれを用いた固形製剤
は,50℃6ヶ月などの高温下の過酷試験においても有効
成分の分解がなく,光に対しても極めて安定であり,そ
の硬度も実用可能な域が変化しておらず十分な安定性を
示した。
また,結晶Dはその製造上の特徴により大量生産を必
要とする医薬品製剤の実用化に特に有用である。
要とする医薬品製剤の実用化に特に有用である。
従って,本発明の特定の1水和物新規結晶D又はE,特
に結晶Dと,これらを使用した固形製剤は,骨吸収抑制
作用,抗炎症作用,解熱鎮痛作用を有し,骨吸収の亢進
が関与する疾患などに優れた薬効を発揮する化合物
(I)の安定な固形製剤として,実用に初めて供するこ
とを可能にするものであって,産業上顕著な効果を奏す
るものである。
に結晶Dと,これらを使用した固形製剤は,骨吸収抑制
作用,抗炎症作用,解熱鎮痛作用を有し,骨吸収の亢進
が関与する疾患などに優れた薬効を発揮する化合物
(I)の安定な固形製剤として,実用に初めて供するこ
とを可能にするものであって,産業上顕著な効果を奏す
るものである。
Claims (7)
- 【請求項1】以下の物理化学的性質を有する1−ヒドロ
キシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ビリジン−3−イ
ル)エタン−1,1−ビス(フォスフォン酸)1水和物の
結晶D及び結晶Eからなる群より選択された一の結晶。 (1)結晶D: Cu-Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルに
おいて,格子間隔及び相対強度が表1であり,TG-DSCの
熱重量分析による脱水ピーク温度が135〜149℃を有す
る。 (2)結晶E Cu-Kα線を使用して得られる粉末X線回折スペクトルに
おいて、前記表1の格子間隔及び相対強度を示し、TG-D
SCの熱重量分析による脱水ピーク温度が160〜170℃を有
する。 - 【請求項2】請求項1記載の1−ヒドロキシ−2−(イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−
ビス(フォスフォン酸)1水和物の結晶D。 - 【請求項3】請求項1記載の1−ヒドロキシ−2−(イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−
ビス(フォスフォン酸)1水和物の結晶E。 - 【請求項4】請求項1記載の1−ヒドロキシ−2−(イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−
ビス(フォスフォン酸)1水和物の結晶D及び結晶Eか
らなる群より選択された一の結晶と、固形製剤用担体と
からなる安定性を有する固形製剤。 - 【請求項5】1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−
a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(フォス
フォン酸)1水和物の結晶Dを含有する請求項4記載の
固形製剤。 - 【請求項6】骨吸収の亢進が関与している疾患の予防及
び/又は治療剤である請求項4記載の固形製剤。 - 【請求項7】骨粗鬆症予防及び/又は治療剤である請求
項6記載の固形製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4-205872 | 1992-06-23 | ||
JP20587292 | 1992-06-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2721434B2 true JP2721434B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=16514129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6502197A Expired - Lifetime JP2721434B2 (ja) | 1992-06-23 | 1993-06-18 | ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶 |
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EP (1) | EP0647649B1 (ja) |
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KR (1) | KR950702200A (ja) |
AT (1) | ATE173267T1 (ja) |
AU (1) | AU4356693A (ja) |
CA (1) | CA2137665A1 (ja) |
DE (1) | DE69322087T2 (ja) |
DK (1) | DK0647649T3 (ja) |
ES (1) | ES2124787T3 (ja) |
WO (1) | WO1994000462A1 (ja) |
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US5935946A (en) * | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
ZA986614B (en) | 1997-07-25 | 1999-01-27 | Gilead Sciences | Nucleotide analog composition |
CN1151793C (zh) | 1998-12-25 | 2004-06-02 | 山之内制药株式会社 | 多发性骨髓瘤的骨病变治疗用医药组合物 |
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US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
KR20090053867A (ko) | 2003-01-14 | 2009-05-27 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
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CN103183709B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-11-18 | 天津药物研究院 | 一种米诺膦酸新晶型及其制备方法和用途 |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
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