CN102850401B - 一种米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米诺膦酸二水合物晶型，该晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝8。本发明还提供了制备上述米诺膦酸二水合物晶型的方法，该方法包括(1)加热制备含有米诺膦酸的溶液；(2)在10～40℃下静置36～72小时，析出晶体；(3)过滤，收集晶体并干燥。本发明还提供了上述米诺膦酸二水合物晶型用于制备治疗骨质疏松症药物组合物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法和用途。
背景技术
米诺膦酸(化学名：1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙烷-1，1-双(膦酸))，其结构式如下：
米诺膦酸由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为(小野药品)和(Astellas制药)。
该化合物用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物低。
CN1027167公开了一种使用2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸盐酸盐和亚磷酸及三氯化磷制备米诺膦酸半水合物的方法，但未公开其晶体结构；WO9400462公开了米诺膦酸一水合物晶体的制备方法，包括：取米诺膦酸半水合物20g，加热回流溶解于750ml的1N盐酸中，使用棉塞过滤后，在室温下一直搅拌过夜，待结晶后收集晶体，在50℃下干燥67小时，得到米诺膦酸一水合物晶体。但目前为止尚无米诺膦酸的二水合物晶型及其制备方法的相关报道。
实验表明，米诺膦酸的不同水合物形态会影响其在药物组合物中的溶出、释放，进而影响到药物在人体的生物利用度。因此，研究和制备米诺膦酸的不同水合物形态结晶具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的水合物形态的米诺膦酸晶型。本发明的发明人经过反复且大量的研究实验，对实验制得的米诺膦酸结晶进行单晶衍射分析，发现了一种米诺膦酸二水合物晶型，从而完成了本发明。本发明的目的还在于提供一种制备所述米诺膦酸二水合物晶型的方法和米诺膦酸二水合物晶型用途。
本发明提供了一种米诺膦酸二水合物晶型，该晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝8。
本发明提供了一种米诺膦酸二水合物晶型，其晶体密度为1.750～1.760Mg/m3。其分子结构式为：
本发明还提供了上述米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法包括(1)加热制备含有米诺膦酸的溶液；(2)在10～40℃下静置36～72小时，析出晶体；(3)过滤，收集晶体并干燥。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的静置时间优选为48～72小时；静置温度优选为室温，例如20～25℃。
步骤(1)中制备含有米诺膦酸的溶液可以使用的原料包括：米诺膦酸的无水、半水、一水合物或它们的混合物；米诺膦酸盐酸盐；以及米诺膦酸的盐，例如，米诺膦酸二钠二水合物。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中含有米诺膦酸的溶液可以为将米诺膦酸的无水、半水、一水合物或它们的混合物加热溶解于稀盐酸、稀冰乙酸或稀硫酸中而制得的溶液。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中含有米诺膦酸的溶液可以为将米诺膦酸盐酸盐加热溶解于稀盐酸、稀冰乙酸或稀硫酸中而制得的溶液。
根据本发明提供的制备方法，其中，当使用米诺膦酸盐作为原料时，所述步骤(1)中含有米诺膦酸的溶液的制取步骤可以包括(A)将米诺膦酸盐溶解于水中；(B)用浓盐酸调节PH＝1～2至析出晶体；(C)过滤并收集晶体；(D)将晶体加热溶解于稀盐酸、稀冰乙酸或稀硫酸中。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述稀盐酸优选为3～4重量％的稀盐酸；所述稀冰乙酸优选为3～5重量％的稀冰乙酸；所述稀硫酸优选为3～5重量％的稀硫酸。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述含有米诺膦酸的溶液中，米诺膦酸和稀盐酸的重量体积比为1∶20～80，优选为1∶30～50；米诺膦酸和稀冰乙酸的重量体积比为1∶20～80，优选为1∶30～50；或者米诺膦酸和稀硫酸的重量体积比为1∶20～80，优选为1∶30～50。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中加热溶解的温度可以为室温至沸腾，优选为80～100℃。
本发明还提供了本发明的米诺膦酸二水合物晶型在药物组合物中的用途。据前述发明专利记载米诺膦酸的无水和半水合物均不稳定，本发明的米诺膦酸二水合物晶型稳定。通常情况下，含有较多结晶水的物质在水中的溶解速度会更快，由此可进一步提高药品在人体内的生物利用度。本发明所提供的米诺膦酸二水合物晶型较过去的无水、半水和一水合物晶型更有利于药物在人体内的溶出和释放，有利于人体对药物的吸收与利用。因此，本发明的米诺膦酸二水合物晶型物，可用于制备治疗骨质疏松症的药物组合物中，如米诺膦酸片或米诺膦酸胶囊等。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明的米诺膦酸二水合物晶型的晶体结构；
图2示出了本发明的米诺膦酸二水合物晶型的分子结构。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取米诺膦酸半水合物10g，加入4％稀盐酸400mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶。过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.4g。
用Rigaku Saturn724CCD面探测仪收集米诺膦酸二水合物晶体的衍射强度数据，测定条件：MoKα辐射，人工多层膜聚焦镜，准直管晶体与CCD距离为45mm，管压50kV，管流24mA，ω扫描，最大2θ角为58.3°，扫描范围为0～180°，回摆角度为1°，间隔为1°，扫描速度为3s/°，每个画面扫描一次，总计摄取390幅图像，收集衍射点为23171个，独立衍射点为3223个(R(int)＝0.0362)，可观察点(F2≥2σF2)为2894个，数据完整度为100.0％。
在微机上用直接法(shelxs-97)解析晶体结构，从E图上获得全部22个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子R1＝0.0287，wR2＝0.0785，S＝1.071，计算得出：确定不对称单位化学计量式为C9H16N2O9P2，单个分子的分子量为358.18，晶体密度为1.757Mg/m3；晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
实施例2
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取无水米诺膦酸10g，加入3％稀盐酸500mL，加热至80℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置60小时养晶。过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.8g。
按照与实施例1相同的方式进行晶体分析，结果如下：晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
实施例3
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取米诺膦酸二钠二水合物20g，加入水300mL搅拌溶解，滤除杂质，用浓盐酸调PH至1～2，析出米诺膦酸白色结晶，过滤，少许蒸馏水冲洗，抽干，得到米诺膦酸结晶。
将上述结晶加入4％稀盐酸750mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置72小时养晶。过滤，收集晶体，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体15.5g。
按照与实施例1相同的方式进行晶体分析，结果如下：晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
实施例4
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取米诺膦酸盐酸盐20g，加入4％稀盐酸800mL，加热至100℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶。过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体16g。
按照与实施例1相同的方式进行晶体分析，结果如下：晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
实施例5
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取无水米诺膦酸10g，加入4％稀冰乙酸300mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶。过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.5g。
按照与实施例1相同的方式进行晶体分析，结果如下：晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
实施例6
本实施例用于说明本发明提供的米诺膦酸二水合物晶型及其制备方法。
称取米诺膦酸半水合物10g，加入4％稀硫酸400mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶。过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.0g。
按照与实施例1相同的方式进行晶体分析，结果如下：晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，其晶体结构如图1所示，其分子结构如图2所示。
Claims (9)
1.一种米诺膦酸二水合物晶型，其特征在于，所述晶型属于正交晶系，空间群为Pbca，晶胞参数： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝8。
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型，其晶体密度为1.750～1.760Mg/m3。
3.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取米诺膦酸半水合物10g，加入4％稀盐酸400mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶，过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.4g。
4.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取无水米诺膦酸10g，加入3％稀盐酸500mL，加热至80℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置60小时养晶，过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.8g。
5.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取米诺膦酸二钠二水合物20g，加入水300mL搅拌溶解，滤除杂质，用浓盐酸调pH至1～2，析出米诺膦酸白色结晶，过滤，少许蒸馏水冲洗，抽干，得到米诺膦酸结晶，将上述结晶加入4％稀盐酸750mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置72小时养晶，过滤，收集晶体，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体15.5g。
6.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取米诺膦酸盐酸盐20g，加入4％稀盐酸800mL，加热至100℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶，过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体16g。
7.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取无水米诺膦酸10g，加入4％稀冰乙酸300mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶，过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.5g。
8.根据权利要求1所述的米诺膦酸二水合物晶型的制备方法，该方法为：称取米诺膦酸半水合物10g，加入4％稀硫酸400mL，加热至90℃回流溶解，然后滤除杂质，在不搅拌的情况下缓慢降至室温并静置48小时养晶，过滤，收集结晶，用少许蒸馏水冲洗，抽干，于30～40℃下干燥8小时，得米诺膦酸二水合物晶体8.0g。
9.权利要求1或2所述的米诺膦酸二水合物晶型在用于制备治疗骨质疏松症药物组合物中的用途。
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