CN103951652A - 5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法 - Google Patents
5-(2-氟苯基)-n-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学合成药物技术领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性疾病作用的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法。本发明公开了具有下列通式的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的有机酸盐。式中：n为1或1/2，HA为有机酸。本发明所公开的有机酸盐，它们在水或人工胃、肠液中的溶解度都远大于TAK438，其中焦谷氨酸盐和乳酸盐的水中溶解度大于1g/mL。
Description
技术领域
本发明属于化学合成药物技术领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性疾病作用的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法。
背景技术
胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病、消化性溃疡、卓-艾综合征及非甾体类抗炎药引起的消化系统疾病。PPI是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现象，影响治疗效果。由此催生了抑酸剂新的研制方向：钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）。与传统PPI不同，P-CAB是通过竞争性抑制质子泵（H+, K+- ATPase）中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂。由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生。此类药物的代表包括TAK438、瑞伐拉赞（Revaprazan）、SCH28080、AZD0865、BY841和SK&F96067等。
TAK438（5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐）是由武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体外实验研究表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na+, K+ -ATPase的抑制选择性在1000倍以上，可有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，目前正处于临床Ⅲ期研究阶段，见J Pharmacol Exp Ther 2010，335(1)： 231-238。但是该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用，见J Pharmacol Exp Ther 2011，337(3)： 797-804。而且TAK438的剂型仅为片剂，无法满足吞咽困难及其他不适合使用片剂的病人的医疗需求。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺高水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法。该方案设计并制备了水溶性好、生物利用度高的产品及其注射剂，从而更快、更有效地治疗胃酸相关性疾病，满足不同的临床用药需求。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：本发明公开了具有下列通式的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的有机酸盐。
式中：n为1或1/2，HA为有机酸。
上述有机酸为丙酸、乳酸、乙磺酸、苯甲酸、焦谷氨酸、萘磺酸、樟脑-10-磺酸、烟酸、丙二酸、扁桃酸。
本发明提供上述有机酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺与乙酸乙酯，异丙醇或二者的混合溶剂（每1克游离胺所使用溶剂的量通常为1-10 mL，优选5-7 mL）在室温0-35 oC搅拌溶解，将混合物加热至内温40-65 oC（优选50-60 oC），加入相应的有机酸（游离胺与有机酸的优选摩尔比为1:1），在内温40-65 oC（优选50-60 oC）搅拌0.5-2小时（优选1小时），冷却至室温0-35 oC，在冰浴0-5 oC条件下搅拌0.5-6小时（优选1-2小时），过滤，乙酸乙酯洗涤2-3次，收集滤饼，减压，40-65 oC（优选45oC）干燥得到有机酸盐。
本发明还公开了上述有机酸盐的注射剂，由如下方案制备：将相应的有机酸盐加入到注射用水中，再加入氯化钠（有机酸盐：注射用水：氯化钠=1g：100mL：0-0.9g），该注射剂的制备方法为：将各成份按比例在室温0-35 oC搅拌溶解，用5号砂芯漏斗预滤，再用0.65μm微孔滤膜精滤，灌封于2mL安瓿瓶中，100 oC蒸汽灭菌30分钟，检漏，质检，包装即得到该注射剂。
本发明的部分盐类化合物与TAK438在水中的溶解度对比见表1所示。
本发明的有益效果是：本发明所公开的有机酸盐，它们在水或人工胃、肠液中的溶解度都远大于TAK438，其中焦谷氨酸盐和乳酸盐的水中溶解度大于1g/mL。动物药效实验中，它们的口服吸收更迅速，起效更快，可将起效时间提前约1小时。动物药代动力学实验中，它们的吸收动力学参数和生物利用度较TAK438有很大提升。相比于TAK438，这些有机酸盐更适合制成口服的固体药物剂型，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等。
同时鉴于这些有机酸盐的高水溶性，本发明也成功将其制成注射剂，适用于吞咽困难或其它不方便口服给药的患者，相比于TAK438片剂，能更快、更有效发挥治疗胃酸相关性疾病的作用，满足不同的临床用药需求。
附图说明
图1为 本发明实施例5的焦谷氨酸盐J1和TAK438对大鼠胃酸分泌的抑制作用对比图。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但不作为对本发明的限制。
在以下参考实施例中，所用仪器：Bruker AVANCE 400超导傅立叶数字化核磁共振谱仪；PHS-25型酸度计（杭州雷磁分析仪器厂）；X-6显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）；电子天平（Ohaus Corp.）；LTQ-Orbitrap组合式质谱仪（Thermo Fisher Scientific 公司）；TU1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）。
实施例1
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺焦谷氨酸盐
在100 mL三口烧瓶中放入5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺6.0 g (17.3 mmol)，加入乙酸乙酯15 mL，异丙醇15 mL，室温搅拌溶解。将混合物加热至内温50-60 oC，加入L-焦谷氨酸2.24 g (17.3 mmol)。在内温50-60 oC搅拌30分钟后，逐滴加入乙酸乙酯15 mL，在内温50-60 oC再搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，在冰浴条件下搅拌1小时。过滤，乙酸乙酯：异丙醇（2:1）10 mL，乙酸乙酯10 mL分别洗涤滤饼。收集滤饼，减压，45 oC干燥从而得到粗产品6.5 g。
精制：将上述粗产品6.5 g放入100 mL三口烧瓶中，加入异丙醇50 mL，乙醇10 mL。搅拌并将混合物加热至内温60-70 oC溶解，加入活性炭200 mg。将混合物在内温60-70 oC搅拌30分钟后，趁热过滤，热的异丙醇：乙醇（5:1）5 mL洗涤。将滤液搅拌并加热至内温60-70 oC重新溶解。将混合物降至室温，在冰浴条件下搅拌1小时。过滤，异丙醇：乙醇（5:1）5 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，50 oC干燥从而得到产品5.5 g，收率66.7%。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ（ppm）：8.89-8.88 (dd, 1H)，8.57 (d, 1H)，7.90-7.88 (m, 1H)，7.66-7.61 (m, 3H)，7.54-7.50 (m, 1H)，7.25-7.22 (m, 2H)，7.13-7.11 (t, 1H)，6.45-6.44 (m, 1H)，3.89-3.87 (q, 1H)，3.72-3.70 (m, 2H)，2.35 (s, 3H)，2.25-2.19 (m, 1H)，2.11-2.01 (m, 2H)，1.95-1.89 (m, 1H)。
实施例2
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺乳酸盐
在100 mL三口烧瓶中放入5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺7.6 g (22.0 mmol)，加入乙酸乙酯30 mL，室温搅拌溶解。将混合物加热至内温50-60 oC，加入L-乳酸1.98 g (22.0 mmol)。在内温50-60 oC搅拌1小时。将混合物冷却至室温，在冰浴条件下搅拌2小时。过滤，乙酸乙酯10 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，45 oC干燥从而得到粗产品6.3 g。
精制：将上述粗产品6.3 g放入100 mL三口烧瓶中，加入乙醇20 mL。搅拌并将混合物加热至内温60-70 oC溶解，加入活性炭190 mg。将混合物在内温60-70 oC搅拌30分钟后，趁热过滤，热的乙醇5 mL洗涤。将滤液减压浓缩干。加入乙酸乙酯25 mL，搅拌并加热至内温60-70 oC重新溶解。将混合物降至室温，在冰浴条件下搅拌2小时。过滤，乙酸乙酯5 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，45 oC干燥从而得到产品5.1 g，收率53.2%。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ（ppm）：8.89-8.88 (d, 1H)，8.57 (s, 1H)，7.89-7.87 (d, 1H)，7.63-7.61 (m, 2H)，7.54-7.51 (q, 1H)，7.25-7.22 (m, 2H)，7.14-7.11 (t, 1H)，6.44-6.43 (d, 1H)，3.86-3.83 (q, 1H)，3.68 (s, 2H)，2.34 (s, 3H)，1.18-1.17 (d, 3H)。
实施例3
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺乙磺酸盐
在25 mL三口烧瓶中放入5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺1.3 g (3.76 mmol)，加入乙酸乙酯6 mL，室温搅拌溶解。将混合物加热至内温50-60 oC，加入乙磺酸0.41 g (3.76 mmol)。在内温50-60 oC搅拌1小时。将混合物冷却至室温，在冰浴条件下搅拌2小时。过滤，乙酸乙酯6 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，45 oC干燥从而得到产品0.79 g，收率46.2%。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ（ppm）：8.91-8.90 (d, 1H)，8.71 (s, 2H)，8.58 (s, 1H)，7.90-7.89 (d, 1H)，7.82 (s, 1H)，7.66-7.63 (dd, 1H)，7.57-7.52 (q, 1H)，7.26-7.23 (t, 2H)，7.12-7.10 (t, 1H)，6.52 (s, 1H)，4.03 (s, 2H)，2.57 (s, 3H)，2.42-2.38 (q, 2H)，1.08-1.06 (t, 3H)。
实施例4
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺丙二酸盐
在25 mL三口烧瓶中放入5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺1.3 g (3.76 mmol)，加入乙酸乙酯6 mL，室温搅拌溶解。将混合物加热至内温50-60 oC，加入丙二酸0.39 g (3.76 mmol)。在内温50-60 oC搅拌1小时。将混合物冷却至室温，在冰浴条件下搅拌1小时。过滤，乙酸乙酯6 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，45 oC干燥从而得到粗产品1.2 g。
精制：将上述粗产品1.2 g放入25 mL三口烧瓶中，加入异丙醇10 mL，乙醇2 mL。搅拌并将混合物加热至内温60-70 oC溶解，加入活性炭40 mg。将混合物在内温60-70 oC搅拌30分钟后，趁热过滤，热的异丙醇：乙醇（5:1）3 mL洗涤。将滤液搅拌并加热至内温60-70 oC重新溶解。将混合物降至室温，在冰浴条件下搅拌1小时。过滤，异丙醇：乙醇（5:1）3 mL洗涤滤饼。收集滤饼，减压，50 oC干燥从而得到产品0.90 g，收率53.3%。
1H-NMR（DMSO-d6，400MHz）δ（ppm）：8.91-8.90 (dd, 1H)，8.59-8.58 (d, 1H)，7.89-7.87 (m, 1H)，7.80 (s, 1H)，7.66-7.63 (dd, 1H)，7.57-7.53 (q, 1H)，7.26-7.23 (m, 2H)，7.13-7.10 (t, 1H)，6.50-6.49 (d, 1H)，3.99 (s, 2H)，2.73 (s, 2H)，2.55 (s, 3H)。
实施例5
本发明所公开的焦谷氨酸盐和TAK438抑制胃酸分泌作用的对比实验
实验动物：Sprague-Dawley雄性大鼠，重约150-250克，购于山东大学实验动物中心，自由摄食饮水。
抑制胃酸分泌作用的测定：取SD雄性大鼠，禁食24h，自由饮水。腹腔注射(i.p.) 20%乌拉坦1.2 g/kg麻醉, 然后背位固定于鼠板上。沿颈部正中线剪开皮肤，分离食管，经食道插入灌流液导入管，由十二指肠经幽门向胃内反向插入灌流液导出管。以5 ml/15min的速度输入灌流液(37℃生理盐水)，灌流30min，待流出液澄清后，每15min收集流出液，然后用pH计测定其pH值。先收集3管，测定其基础胃酸，然后给药。受试药物组和阳性药组经十二指肠分别给予受试药物（5 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素水溶液）和阳性药TAK438（10 mg/kg，混悬于0.5%甲基纤维素水溶液），对照组经十二指肠给予同容积的0.5%甲基纤维素水溶液。给药30 min后皮下注射（s.c.）1%磷酸组胺溶液10 mg/kg，观察药物对胃酸分泌的影响。实验数据以均值±标准差表示。
本发明的焦谷氨酸盐和TAK438对大鼠胃酸分泌抑制作用见图1所示。
实施例6
本发明所公开的焦谷氨酸盐和TAK438在大鼠体内的吸收动力学实验
标准溶液的配制：称取焦谷氨酸盐适量，用甲醇-水（1:1，v/v）配制系列标准曲线，浓度分别为50，100，500，1000和5000 ng/mL。
标准曲线的制备：取焦谷氨酸盐系列标准溶液50 μL，分别加入空白血浆50μL和内标（雷贝拉唑，5μg/mL）100μL，涡流混匀后离心取上清液，用流动相稀释1倍后进样分析，标准曲线相当于血浆浓度为50，100，500，1000和5000 ng/mL。
吸收动力学参数的测定：Wistar雄性大鼠（清洁级），体重220 ± 10 g。动物分为焦谷氨酸盐组（J-2）和TAK438组（F-2）；灌胃给药，剂量均为20 mg/kg（5 mg/mL，5%乙醇配制）；分别于给药前和给药后0.083，0.25，0.50，0.75，1，1.5，2，3，5和8h采血150μL，分离得血浆储存于-20 oC待用。将分离得到的血浆分别按照标准曲线的制备方法处理并与之对比，测定血浆中药物的浓度，进而计算两种盐的吸收动力学参数。
结果：在给予本发明所公开的焦谷氨酸盐后很快在大鼠体内检测到游离碱5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，而在相同条件下给予TAK438后在大鼠体内未检测到游离碱。推测是由于TAK438水溶性差所造成的。
本发明的焦谷氨酸盐和TAK438在大鼠体内的吸收动力学参数见表2所示。
表2. 焦谷氨酸盐和TAK438在大鼠体内的吸收动力学参数
N.A.，未测得数据。
实施例7
焦谷氨酸盐注射剂的制备：称取焦谷氨酸盐10 g，加入注射用水1000 mL，搅拌使溶解，用5号砂芯漏斗预滤，再用0.65μm微孔滤膜精滤，灌封于2 mL安瓿瓶中，100℃蒸汽灭菌30分钟，检漏，质检，包装，即得到20 mg/2 mL/支安瓿，共500支。
实施例8
焦谷氨酸盐注射剂的制备：称取焦谷氨酸盐10 g，加入0.9%生理盐水1000 mL，搅拌使溶解，用5号砂芯漏斗预滤，再用0.65μm微孔滤膜精滤，灌封于2 mL安瓿瓶中，100 oC蒸汽灭菌30分钟，检漏，质检，包装，即得到20 mg/2 mL/支安瓿，共500支。
Claims (5)
1.5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐：
式中：n为1或1/2，HA为有机酸。
2.根据权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐，其特征在于：其中所述的有机酸为：丙酸、乳酸、乙磺酸、苯甲酸、焦谷氨酸、萘磺酸、樟脑-10-磺酸、烟酸、丙二酸、扁桃酸。
3.一种如权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐的制备方法，其特征在于：该方法是将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺与乙酸乙酯，异丙醇或二者的混合溶剂混匀后，加入相应的有机酸制得5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的各种有机酸盐。
4.一种如权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐的注射剂，其特征在于：含有相应的有机酸盐、溶剂和等渗剂，其中的溶剂为注射用水，等渗剂为氯化钠，所述有机酸盐：注射用水：氯化钠为1g：100mL：0-0.9g。
5.一种如权利要求4所述的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐的注射剂的制备工艺，其特征在于：在洁净条件下，将相应的有机酸盐加入到适量的注射用水中，再加入适量的氯化钠，搅拌使之完全溶解，粗滤，精滤，得无热原的澄清溶液，置于安瓿瓶中，封装，灭菌即得到该注射液。
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