CN106632246A - 一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。该晶型有较好的稳定性，溶解性，本文还提供了所述晶型的制备方法。

Description

一种吡咯类胃酸分泌抑制剂化合物盐的晶型及其制备
技术领域
本发明属于化学药物领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性作用的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类晶型的制备方法。
背景技术
胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病，消化性溃疡、卓-艾综合征及非甾体类抗炎药物引起的消化系统疾病。PPI是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现象，从而影响治疗效果。 钾离子竞争型酸阻滞剂（P-CAB）类药物的出现很好地解决了这一问题，通过竞争型抑制剂质子泵（H+,ATPase）中的K+而起作用，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生，此类药物包括：TAK438、瑞伐拉赞（Revaprazan）等。
TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富马酸盐）是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体外实验研究表明该化合物抑制剂质子泵（H+,ATPase）的能力是兰索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，但该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用。
作为5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐，现有文献均未涉及该化合物的晶型制备，本文提供了一种该化合物醋酸盐晶型的制备方法，该晶型具有稳定性好，溶解性好，便于生产放大等优点，这对于以后工业化生产是十分必要的。
发明内容
本发明提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。
本发明提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型外观呈类白色粉末。
本发明提供了一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨盐类化合物晶型的制备方法，按以下步骤进行，将5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散在乙酸乙酯中，搅拌，加热至50±5℃，持续搅拌2h，停止加热，搅拌降温，抽滤，滤饼于35±5℃真空干燥，得白色固体粉末。
本发明所述的晶型有较好的稳定性、溶解度和溶出度，较低的吸湿性，其制备方法过程简单、收率高、产品质量好、制备成本低。
附图说明
图1为本发明晶型X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但不作为对本发明的限制。
以下参考实施例中，所用仪器：
高效液相色谱仪：安捷伦1260
电子天平：Mettler XS105
真空烘箱：上海索谱仪器公司 真空干燥箱DZF6021
恒温恒湿试验箱：
X射线衍射仪：Bruker D8 Advance X射线衍射仪
实施例 1
在100 mL 单口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（3.0 g，8.7 mmol）和乙酸乙酯（15 mL），并在室温下（15℃）搅拌溶解，向反应体系中滴加醋酸（0.6 mL，9.1 mmol），在该温度下搅拌30分钟，后将温度降至2℃，并搅拌30分钟，有固体析出，将固体过滤出，并用乙酸乙酯洗（8 mL*2次），将所得到固体在真空烘箱中干燥（35℃）4小时，得类白色固体3.1g，收率为88%。
将3.0g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散于50ml乙酸乙酯中，搅拌加热至50±5℃，持续搅拌2h，自然降温，抽滤，滤饼于35±5℃真空干燥，得5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型。
实施例 2
5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型
1． 影响因素实验：
高温（40℃）、高温（60℃）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测有关物质与含量。高湿（75%RH）、
高湿（92.5% RH）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
光照（4500 lx）分别在第5天和第10天取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
1. 加速实验(40℃,75%RH)：
分别在第1个月、第3个月、第6个月取样，对化合物性状进行研究（颜色、溶解度），用高效液相色谱仪检测关物质与含量。
通过对该化合物测定的数据进行分析发现，该化合物在影响因素实验中，性状，含量也无明显变化，有关物质的测定中无新杂质生成，在6个月的加速实验实验中，性状无变化、含量几乎无变化，有关物质没有增多。

Claims (9)

1.一种5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其结构如下：
。
2.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8处有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其特征在于所述的晶型的盐型为醋酸盐。
4.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型的制备方法，其特征在于，按照如下步骤进行：
将3g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐分散在50ml乙酸乙酯中，搅拌；
将体系加热至50±5℃，溶清；
持续搅拌，有白色固体析出，停止加热，自然降至室温；
保持室温搅拌2h，抽滤，滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤两次，所得固体在40℃下真空干燥24h，得到根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐化合物晶型。
5.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型，其特征在于该化合物的XRPD如附图一所示。
6.根据权利要求1所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐晶型, 其特征在于该晶型可做成冻干粉针。
7.根据权利要求6所述的冻干粉针，其特征在于：该注射剂pH范围为4.0- 8.5。
8.根据权利要求6所述的冻干粉针，其特征在于，其生产方法包括以下步骤：方法是先将稳定剂、抗氧剂加入到90%注射用水中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐并搅拌使其溶解，调pH值到5.0-7.0，加入针用活性炭60度保温吸附30min，再加注射用水定容，过滤，灌装，进冻干箱冻干，冻干周期约为24小时，出箱，轧盖，贴签，包装即得5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐冻干粉针。
9.根据权利要求6所述的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐冻干粉针，其特征在于：该药物主要用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症，并治疗由于胃酸过多而引起的相关疾病。
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