CN105566294B

CN105566294B - 一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物

Info

Publication number: CN105566294B
Application number: CN201410525506.4A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 曹斌; 赵骞; 付锐; 吕伟
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-10-08
Filing date: 2014-10-08
Publication date: 2018-04-24
Anticipated expiration: 2034-10-08
Also published as: CN105566294A

Abstract

本发明提供了式(I)所示的右旋艾普拉唑钠化合物及其制备方法与药物组合物。本发明所述右旋艾普拉唑钠化合物具有溶解性好、稳定性高的优点，符合药用的要求。本发明提供的该化合物的制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求，在药物制备中有非常重要的应用价值。

Description

一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种右旋艾普拉唑钠化合物及其药物组合物与制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)，系统命名为5-(1氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑，为一种新型质子泵抑制剂，最先由韩国一洋药品株式会社开发，2007年在中国获准用于治疗十二指肠溃疡，2009年在韩国被批准用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡，并于2012年被批准用于治疗糜烂性食管炎。与同类拉唑类药物相比，艾普拉唑在安全性以及药物疗效方面的优势十分明显，其起效更快，抑酸效果更好，体内作用时间长，较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢，个体差异小，不良反应更少。

艾普拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心，因此，艾普拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学纯异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。WO2008/083319A1中公开了右旋艾普拉唑的晶型Form A形式，以及左旋艾普拉唑的Form A、Form O和无定型形式。

然而，艾普拉唑单一对映体的稳定性和生物利用度等还有待进一步提高，本申请人经过试验发现，钠盐是一种更为稳定的形态，便于药物储存。而目前尚无右旋艾普拉唑钠相关报道。

发明内容

本发明提供了一种右旋艾普拉唑钠化合物，以及该化合物的制备方法和含有该化合物的药物组合物。

本发明通过如下技术方案可以实现：

一种右旋艾普拉唑钠化合物，具有如式I所示的结构：

优选地，所述右旋艾普拉唑钠化合物为无定形固体形式。

进一步优选地，所述右旋艾普拉唑钠化合物具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。

优选地，所述右旋艾普拉唑钠化合物，具有基本如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱，在约230℃处有一放热峰。图2所示的DSC图谱的升温速率为10℃/min，升温范围为50～300℃，图谱中吸热峰向上(Endo up)。

本发明还提供了一种制备所述右旋艾普拉唑钠化合物的方法，包括如下步骤：

(a)将右旋艾普拉唑混悬于异丙醇中，加入氢氧化钠溶液反应，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1；

(b)过滤步骤(a)的反应液，将所得滤液降温，析出右旋艾普拉唑钠；

(c)过滤，干燥得到所述的右旋艾普拉唑钠化合物。

本发明步骤(a)中，优选地，每克右旋艾普拉唑混悬于3mL～6mL异丙醇中；进一步优选地每克右旋艾普拉唑混悬于4mL～5mL异丙醇中。异丙醇的用量如果低于3mL，不能充分混悬右旋艾普拉唑，异丙醇的用量也可以更多，但从成本角度考虑，上述用量可以满足本发明的需求。

优选地，步骤(a)具体为将右旋艾普拉唑混悬于异丙醇中，滴加氢氧化钠溶液，获得浆状物，将浆状物在室温下反应25～35分钟，所述室温为15～30℃，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1。

步骤(a)中，氢氧化钠溶液的浓度优选为9.5mol/L～12.5mol/L。

优选地，步骤(b)还包括：过滤步骤(a)的反应液后，用异丙醇洗涤滤渣，合并滤液，获得步骤(b)的所得滤液；更具体地，所述步骤(b)包括过滤步骤(a)的反应液，用异丙醇洗涤滤渣，合并滤液，将所得滤液降温至20～25℃，析出右旋艾普拉唑钠。

优选地，步骤(c)所述干燥的温度为30～50℃，优选为40～45℃。

另一方面，本发明还提供了一种制备所述右旋艾普拉唑钠化合物的方法，包括如下步骤：

(a)将右旋艾普拉唑加至氢氧化钠溶液中反应，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1；

(b)在步骤(a)反应液中加入二氯甲烷，混合，分液，所得水相减压浓缩至干；

(c)在步骤(b)所获得的减压浓缩物中加入乙酸乙酯，加热回流，冷却静置析晶，过滤、干燥得到所述的右旋艾普拉唑钠化合物。

优选地，相对于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量为2mL～4mL，所述乙酸乙酯的用量为5mL～9mL；进一步优选地相对于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量为2.8mL～3.5mL，所述乙酸乙酯的用量为7mL～8mL。其中，二氯甲烷用量过低，不能充分去除杂质；二氯甲烷的用量可以更多，但从成本的角度考虑，上述用量可以满足本发明的需求。

优选地，步骤(a)具体为将右旋艾普拉唑加至氢氧化钠溶液中，搅拌反应4～7分钟，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1。

步骤(a)中，氢氧化钠溶液的浓度优选为1mol/L～2mol/L。

优选地，步骤(b)在分液与所得水相减压浓缩步骤之间还包括加入二氯甲烷洗涤水相的步骤。进一步优选地，步骤(b)中所述所得水相减压浓缩至干具体为所得水相减压浓缩至1/3～1/2体积，加入1～3倍体积的乙醇，接着减压浓缩至干。

本发明还提供了一种含有所述右旋艾普拉唑钠化合物的药物组合物。根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于各种给药途径的形式，例如，口服给药、静脉内等。优选地，本发明组合物为肠溶片、肠溶胶囊、口服崩解片或者冻干注射剂。更优选地，所述冻干注射剂含有右旋艾普拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠，所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述冻干组合物时，右旋艾普拉唑钠浓度为10mg/mL时，溶液pH为11.5～12.0。或者，所述肠溶片含有右旋艾普拉唑钠、空白丸芯、稳定剂、隔离层、肠溶衣、填充剂以及崩解剂。

本发明还提供所述右旋艾普拉唑钠化合物在制备质子泵抑制剂药物中的应用。

本发明对获得的右旋艾普拉唑钠化合物进行了溶解性、流动性、引湿性和稳定性等方面的考察，结果表明，本发明化合物具有很好的溶解性和流动性，无或几乎无引湿性；在加速试验条件下本发明所述右旋艾普拉唑钠稳定性好，活性物质无显著变化，总杂无显著增加，稳定考察过程中化合物未发生明显改变，更适于制备成药物制剂。另外，本发明提供的右旋艾普拉唑钠化合物的制备工艺简单，重现性好，符合工业化大生产的要求。

附图说明

图1是本发明所述右旋艾普拉唑钠化合物的X射线粉末衍射图谱；

图2是本发明所述右旋艾普拉唑钠化合物的差示扫描量热分析(DSC)图谱；

图3是依据WO2008/083319A1实施例2制备的右旋艾普拉唑A晶型的X射线粉末衍射图谱；

图4是右旋艾普拉唑B晶型的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明，但本领域技术人员了解，下述实施例不是对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。

本发明中涉及的制备右旋艾普拉唑钠化合物所使用的右旋艾普拉唑可以根据需要，参考现有的制备技术获得，在本发明中参考CN101098867A中的制备方法，得到本发明实施例中使用的右旋艾普拉唑。

实施例1

将5.0g(13.7mmol)右旋艾普拉唑混悬于15mL异丙醇中，搅拌下滴加12.4mol/L氢氧化钠溶液1.1mL，将浆状物在室温下搅拌反应25分钟，过滤除去少量不溶物，用少量异丙醇洗涤，合并滤液，将滤液缓慢降至20℃，析出沉淀，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，30℃真空干燥，得到白色固体4.2g，收率：79％。

实施例2

将5.0g(13.7mmol)右旋艾普拉唑混悬于20mL异丙醇中，搅拌下滴加12.4mol/L氢氧化钠溶液1.1mL，将浆状物在室温下搅拌反应30分钟，过滤除去少量不溶物，用少量异丙醇洗涤，合并滤液，将滤液缓慢降至23℃，析出沉淀，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，40℃真空干燥，得到白色固体4.5g，收率：85％。

实施例3

将5.6g(15.2mmol)右旋艾普拉唑混悬于28mL异丙醇中，搅拌下滴加11.5mol/L氢氧化钠溶液1.2mL，将浆状物在室温下搅拌反应30分钟，过滤除去少量不溶物，用少量异丙醇洗涤，合并滤液，将滤液缓慢降至23℃，析出沉淀，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体4.9g，收率：83％。

实施例4

将5.4g(14.7mmol)右旋艾普拉唑混悬于33mL异丙醇中，搅拌下滴加9.5mol/L氢氧化钠溶液1.4mL，将浆状物在室温下搅拌反应35分钟，过滤除去少量不溶物，用少量异丙醇洗涤，合并滤液，将滤液缓慢降至25℃，析出沉淀，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，50℃真空干燥，得到白色固体4.6g，收率：81％。

实施例5

将5.0g(13.7mmol)右旋艾普拉唑加至1mol/L氢氧化钠溶液13.7mL中，搅拌反应4分钟，加入二氯甲烷10mL，搅拌5分钟，分液，水相用10mL二氯甲烷洗涤，减压浓缩至5mL，加入乙醇14mL，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯25mL，加热搅拌回流25分钟，冷却静置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，30℃真空干燥，得到白色固体4g，收率：76％。

实施例6

将5.0g(13.7mmol)右旋艾普拉唑加至1mol/L氢氧化钠溶液13.7mL中，搅拌反应5分钟，加入二氯甲烷14mL，搅拌10分钟，分液，水相用14mL二氯甲烷洗涤，减压浓缩至6mL，加入乙醇30mL，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯35mL，加热搅拌回流30分钟，冷却静置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，40℃真空干燥，得到白色固体4.3g，收率：81％。

实施例7

将5.5g(15mmol)右旋艾普拉唑加至1.5mol/L氢氧化钠溶液9.1mL中，搅拌反应6分钟，加入二氯甲烷20mL，搅拌10分钟，分液，水相用20mL二氯甲烷洗涤，减压浓缩至5mL，加入乙醇30mL，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯44mL，加热搅拌回流35分钟，冷却静置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，45℃真空干燥，得到白色固体4.6g，收率：79％。

实施例8

将5.5g(15mmol)右旋艾普拉唑加至2mol/L氢氧化钠溶液6.8mL中，搅拌反应7分钟，加入二氯甲烷22mL，搅拌15分钟，分液，水相用22mL二氯甲烷洗涤，减压浓缩至4mL，加入乙醇24mL，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯50mL，加热搅拌回流40分钟，冷却静置过夜，过滤，滤饼用乙醚洗涤，50℃真空干燥，得到白色固体4.5g，收率：77％。

实施例9

将实施例1至8中得到的右旋艾普拉唑钠化合物在Thermo公司X’TRA型X射线衍射仪上进行X射线粉末衍射实验，检测依据为中国药典2010年版二部(附录IX F X射线粉末衍射法)，测定条件如下：

靶型：Cu；步长：0.02°；起始角：3°；终止角：45°；扫描速度：8°/min；管流管压：40kV/40mA。

实施例1所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，基本不包含X-射线特征峰。实施例2至8所得固体产物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1基本一致。

对实施例1至8中得到的右旋艾普拉唑钠化合物进行差示扫描量热分析(DSC)，检测依据为JY/T 014-1996热分析方法通则，DSC测试条件为升温速度：10℃/min，温度范围：50℃～300℃。

实施例1所得固体产物的DSC图谱如图2所示，在约230℃处有一放热峰。

实施例2至8所得固体产物的DSC图谱基本与实施例1一致。

实施例10

依据WO2008/083319A1实施例2制备了右旋艾普拉唑A晶型，并依据如下方法制得右旋艾普拉唑B晶型：取右旋艾普拉唑粗品(1.0g)溶于二氯甲烷(5mL)，室温下缓慢滴加甲基叔丁基醚(15mL)，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，30℃真空干燥，得到白色固体0.78g。右旋艾普拉唑A晶型和B晶型的X射线粉末衍射图谱分别如图3和图4所示。

取样对右旋艾普拉唑A晶型、B晶型以及本发明右旋艾普拉唑钠化合物进行溶解性考察，结果发现本发明右旋艾普拉唑钠化合物在水中的溶解性明显优于A晶型和B晶型，本发明右旋艾普拉唑钠化合物极易溶于水，而右艾普拉唑A晶型和B晶型在水中几乎不溶。

实施例11

根据实施例10所述的方法制备获得右旋艾普拉唑A晶型和B晶型，取样对右旋艾普拉唑A晶型、B晶型以及本发明右旋艾普拉唑钠化合物进行稳定性考察。结果见表1～3，其中加速试验条件为30℃±2℃，RH(相对湿度)65±5％。

表1本发明化合物加速试验

表2A晶型加速试验

时间(月)	外观	总杂(％)	含量(％)	引湿性(％)
					0	类白色粉末	0.062	99.81	2.53
1	淡黄色粉末	0.089	96.80	2.57
					2	淡黄色粉末	0.094	95.77	2.61
3	黄色粉末	0.101	94.75	2.63
					6	黄色粉末	0.145	90.72	2.64

表3B晶型加速试验

时间(月)	外观	总杂(％)	含量(％)	引湿性(％)
					0	类白色粉末	0.067	99.81	1.13
1	类白色粉末	0.067	99.80	1.25
					2	类白色粉末	0.085	99.63	1.25
3	类白色粉末	0.090	98.75	1.27
					6	类白色粉末	0.099	98.72	1.27

从加速稳定性考察结果来看，本发明所获得的右旋艾普拉唑钠化合物稳定性效果好，外观也未有变化，总杂和化合物含量均很稳定，引湿性优于A晶型和B晶型，适合制药用途。

Claims

1.一种右旋艾普拉唑钠化合物，具有如式I所示的结构：

其特征在于，所述右旋艾普拉唑钠化合物为无定形固体形式，具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。

2.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钠化合物，其特征在于，所述右旋艾普拉唑钠化合物具有基本如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱，在230℃处有一放热峰。

3.根据权利要求2所述的右旋艾普拉唑钠化合物，其特征在于，图2所示的DSC图谱的升温速率为10℃/min，升温范围为50～300℃，图谱中吸热峰向上。

4.一种制备权利要求1至3中任一项所述的右旋艾普拉唑钠化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(c)过滤，干燥得到所述的右旋艾普拉唑钠化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，每克右旋艾普拉唑混悬于3mL～6mL异丙醇中。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，每克右旋艾普拉唑混悬于4mL～5mL异丙醇中。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，将右旋艾普拉唑混悬于异丙醇中，滴加氢氧化钠溶液，获得浆状物，将浆状物在室温下反应25～35分钟，所述室温为15～30℃，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，氢氧化钠溶液的浓度为9.5mol/L～12.5mol/L。

9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(b)还包括：过滤步骤(a)的反应液后，用异丙醇洗涤滤渣，合并滤液，获得步骤(b)的所得滤液。

10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)包括过滤步骤(a)的反应液，用异丙醇洗涤滤渣，合并滤液，将所得滤液降温至室温，析出右旋艾普拉唑钠。

11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述干燥的温度为30～50℃。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述干燥的温度为40～45℃。

13.一种制备权利要求1至3中任一项所述的右旋艾普拉唑钠化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(b)在步骤(a)的反应液中加入二氯甲烷，混合，分液，所得水相减压浓缩至干；

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，相对于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量为2mL～4mL，所述乙酸乙酯的用量为5mL～9mL。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，相对于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量为2.8mL～3.5mL，所述乙酸乙酯的用量为7mL～8mL。

16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(a)具体为将右旋艾普拉唑加至氢氧化钠溶液中，搅拌反应4～7分钟，右旋艾普拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1.1～1:1。

17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L～2mol/L。

18.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(b)在分液与所得水相减压浓缩步骤之间还包括加入二氯甲烷洗涤水相的步骤。

19.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(b)中所述所得水相减压浓缩至干具体为所得水相减压浓缩至1/3～1/2体积，加入1～3倍体积的乙醇，接着减压浓缩至干。

20.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述干燥的温度为30～50℃。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤(c)所述干燥的温度为40～45℃。

22.权利要求1～3中任一项所述的右旋艾普拉唑钠化合物在制备质子泵抑制剂药物中的应用。

23.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1～3中任一项所述的右旋艾普拉唑钠化合物和药学上可接受的载体。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为肠溶片、肠溶胶囊、口服崩解片或者冻干注射剂。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干注射剂含有右旋艾普拉唑钠、甘露醇、依地酸二钠、氢氧化钠，所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述冻干组合物，右旋艾普拉唑钠浓度为10mg/mL时，溶液pH为11.5～12.0。

26.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述肠溶片含有右旋艾普拉唑钠、空白丸芯、稳定剂、隔离层、肠溶衣、填充剂以及崩解剂。