CN106188194A - 索菲布韦单晶及制备方法和用途 - Google Patents

索菲布韦单晶及制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了索菲布韦单晶及制备方法和用途，索菲布韦单晶M为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为a=13.816(3)Å,b=5.973(2)Å,c=17.666(4)Å,β=108.96(3)o,晶胞体积1378.7(3)Å3,晶胞内分子数Z=2。晶型N的粉末衍射特征衍射角(2θ)包括8.2，10.5，12.6，13.5，16.4，17.0，17.3，18.2,19.0，19.5，20.2，21.0， 22.2，23.4，23.8,25.3,25.5,27.3和28.2±0.2度。晶型O的粉末衍射特征衍射角包括8.6，9.2，11.8，14.2,15.1，15.6，16.0,16.5，17.1，17.5， 18.1，19.8，20.1,22.2,23.5,25.8和27.0±0.2 度。本发明制备的新晶型索菲布韦具有良好的稳定性。

Description

索菲布韦单晶及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及索菲布韦单晶及制备方法和用途。
背景技术
吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir,之前名为GS-7977,PSI-7977,400mg片剂)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
索菲布韦(Sofosbuvir)是丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂，对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，索菲布韦只需与利巴韦林(Ribavirin)联用即可，它因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗。FDA同时也批准索菲布韦联合聚乙二醇干扰素(peg-interferon alfa)、利巴韦林(Ribavirin)用于治疗基因型1和4(HCV GT1,HCV GT4)的感染。
药物的晶型研究及其固态表征在制药行业意义重大，因为药物分子通过弱相互作用所形成的多种复杂有序的聚集体，其立体结构的差异将导致药物理化性质的改变。同一药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面有显著差异。此外，由于药物的晶形对药物的吸收、转运有重大影响，从而改变药物的生物利用度，会对疗效产生较大影响。
药物的晶型属于何种晶系、何种点阵结构不仅与药物分子的化学结构有关，同时亦与制备结晶时所用溶剂种类、溶液浓度、结晶析出时冷却、蒸发速度、干燥方法等因素密切相关。药物多晶型的研究对保证药品生产储存过程中的稳定性和临床使用中的安全有效性有极重要的作用，另外，药物的晶形对剂型的设计也起关键的作用。药物晶型与固态表征的研究在欧美制药界已经比较成熟，在我国也已逐渐引起重视。
在发明专利WO2010135569、WO2011123645、CN102459299A中，吉列德曾公开并保护了索菲布韦的三种单晶和六种晶型及其制备方法。本发明采用不同的结晶方法，制得了三种索菲布韦的新晶型M、N、O，这些晶型与前述吉列德专利所保护的索菲布韦之六种晶型皆不同。
发明内容
本发明的目的在于提供全新的索菲布韦新晶型M、N、O的制备方法及其用途本发明不仅对其晶体结构进行测试，也对其性能进行表征。
本发明的技术解决方案是：
本发明中用到的药物为索菲布韦，化学名称为S-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，分子式为C22H29FN3O9P。
一种索菲布韦单晶M，其特征是：其单晶X-射线衍射图具有如下特征，晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数： β＝108.96(3)°。晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
另两种索菲布韦的新晶型N与O，其粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)。晶型N的粉末衍射特征衍射角(2θ)包括8.2，10.5，12.6，13.5，16.4，17.0，17.3，18.2,19.0，19.5，20.2，21.0，22.2，23.4，23.8,25.3,25.5,27.3和28.2±0.2度。
晶型O的粉末衍射特征衍射角包括8.6，9.2，11.8，14.2,15.1，15.6，16.0,16.5，17.1，17.5，18.1，19.8，20.1,22.2,23.5,25.8和27.0±0.2度。
索菲布韦单晶M和两种索菲布韦的新晶型N与O的制备方法，其特征是：将索菲布韦溶于有机溶剂中，溶解温度在30-80℃的范围内，溶解后自然冷却至室温，加入或不加入溶析剂，冷却析出晶体，过滤即得。
所述索菲布韦药物的用量与有机溶剂用量的重量体积比为1g∶1～50ml。
所述的索菲布韦新晶型M、N、O的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醇、异丙醇、乙腈、C1-C5短链羧酸的C3-C7的烷基酯(如C3-C7的烷基乙酸酯)、C3-C7的烷基氰乙酸酯、双C3-C7的烷基碳酸酯或双C3-C7烷基草酸酯。
所述的索菲布韦新晶型M、N、O的制备方法，其特征是：所述的溶析剂为选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、正戊烷、正己烷、环己烷、双C3-C7的烷基碳酸酯、双C3-C7烷基草酸酯、双C3-C7的烷基丙二酸酯、C3-C7的烷基氰乙酸酯、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或任意两种以上的组合，且溶析剂与所述有机溶剂不同。
所述的溶析剂的用量与溶剂用量的体积比为0～20∶1。
索菲布韦单晶M，采用Rigaku MicroMax 002+单晶衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，共聚焦单色器，准直管直径φ＝0.30mm，晶体与CCD探测器距离d＝45mm，管压45kv，管流0.88mA,w与k扫描方式，可观察点为3478个，数据完整度为96.5％。
在计算机上用直接法(Shelx97)解析晶体结构，从E图上获得36个非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，最终确定不对称单位分子式为C22H29N3O9FP,分子量为529.46，计算晶体密度1.275g/cm3。晶态下分子排列属第一空间群，故样品应具有旋光活性。经计算晶体结构的Flack系数为0.03(3),获得分子绝对构型。
化合物理论粉末X衍射峰值表
本发明所述的三种索菲布韦药物新晶型M、N、O的制备方法可以是加热-室温挥发法，具体步骤如下：
(1)将索菲布韦和有机溶剂按一定比例混合，置于容器中搅拌下加热；
(2)回流30-60分钟使索菲布韦完全溶解后停止搅拌和加热；
(3)将索菲布韦溶液过滤，滤液置于室温下挥发结晶。
釆用本发明所提供方法制备索菲布韦新晶型，进行稳定性研究。在加速稳定性条件下(温度40±20℃)放置6个月，分别于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月进行液相检测，样品在六个月后仍然保持稳定，含量在99.6％以上。
本发明所制得的索菲布韦新晶型在治疗丙肝病毒感染的过程中有非常好的应用前景。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1是本发明单晶M分子晶胞堆积图。
图2是单晶M分子立体结构投影图。
该化合物分子骨架有1个五元呋喃糖环A(信封式)，1个六元嘧啶环B(平面式)和1个苯环C组成。计算环间最小二乘二面角为：A/B:95.9°、B/C:102.7°、A/C:18.4°。
图3是单晶M理论粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何形式对本发明加以限制，基于本发明教导所做的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1：索菲布韦单晶M的制备
将1g索菲布韦溶于20mL 50℃的氯仿-异丙醇(体积比50:1)混合溶液中，搅拌溶解，然后将溶有索菲布韦的溶液冷却至室温，同时搅拌析晶，至不再有固体析出后过滤，以少量冷溶剂(己烷或二氯甲烷)(4℃)洗涤，送样作单晶X衍射测定晶体结构。将得到的索菲布韦采用HPLC检测，含量为99.9％；采用气相色谱检测，残留溶剂含量低于40ppm。
其单晶X-射线衍射图具有如下特征，晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：β＝108.96(3)°。晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
本发明中用到的药物为索菲布韦，化学名称为S-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，分子式为C22H29FN3O9P。
所述的索菲布韦单晶M，其粉末X-射线衍射图具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为0.2。
实施例2：索菲布韦单晶的制备
将1g索菲布韦溶于6mL 50℃的碳酸二甲酯中，搅拌之下缓缓析晶，过滤收集晶体，以少量冷溶剂(己烷或二氯甲烷)洗涤，选取晶体送样测定单晶X衍射，确定所获索菲布韦新晶型M的立体结构。
其单晶X-射线衍射图具有如下特征，晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：β＝108.96(3)°。晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
本发明中用到的药物为索菲布韦，化学名称为S-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，分子式为C22H29FN3O9P。
实施例3：索菲布韦单晶M的制备
将1g索菲布韦溶于50℃的10mL草酸二乙酯中，缓慢冷却至室温，挥发结晶。待不再有固体析出，过滤收集晶体，以少量冷溶剂(己烷或二氯甲烷)洗涤，随后送样测定单晶X衍射。
其单晶X-射线衍射图具有如下特征，晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：β＝108.96(3)o。晶胞体积晶胞内分子数Z＝2。
本发明中用到的药物为索菲布韦，化学名称为S-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，分子式为C22H29FN3O9P。
实施例4：索菲布韦晶型N的制备：
将1克索菲布韦溶解在15毫升的乙酸异丙酯和四氢呋喃的混合液中(比例为1:1),过滤除去不溶物,浓缩，加入10毫升的乙酸异丙酯，继续浓缩至3毫升，加入4毫升乙酸异丙酯，升温至75度，搅拌至溶液变混，接着冷却至15度，放置过夜，在该温度下缓慢加入2毫升正戊烷，放置3小时，过滤，粘稠的滤饼用2毫升乙酸异丙酯洗涤，接着用1毫升正戊烷洗涤，在40度的恒温干燥箱中干燥得到晶型N。
其粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)。粉末衍射特征衍射角(2θ)包括8.2，10.5，12.6，13.5，16.4，17.0，17.3，18.2,19.0，19.5，20.2，21.0，22.2，23.4，23.8,25.3,25.5,27.3和28.2±0.2度。
实施例5：索菲布韦晶型O的制备：
索菲布韦1克溶于20毫升的乙酸异丙酯中，加热到70度，过滤，滤液冷却到40度，加入晶型6的晶种，在20度放置至晶型出现，过滤，得到晶型O。
其粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)。晶型O的粉末衍射特征衍射角包括8.6，9.2，11.8，14.2,15.1，15.6，16.0,16.5，17.1，17.5，18.1，19.8，20.1,22.2,23.5,25.8和27.0±0.2度。
另外，晶型N和晶型O可以用他们的晶种来大量的制备，溶液选用乙酸异丙酯或乙酸异丙酯和正戊烷的混合液。

Claims (9)

1.一种索菲布韦单晶，其特征是：包括索菲布韦单晶M、索菲布韦单晶N、索菲布韦单晶O；其中索菲布韦单晶M的单晶其单晶X-射线衍射图具有如下特征，晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数：a=13.816(3)Å, b=5.973(2)Å, c=17.666(4)Å, β=108.96(3)o；
索菲布韦单晶N、索菲布韦单晶O的粉末X-射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度%；晶型N的粉末衍射特征衍射角2θ包括8.2，10.5，12.6，13.5，16.4，17.0，17.3， 18.2, 19.0， 19.5， 20.2， 21.0， 22.2， 23.4，23.8, 25.3, 25.5, 27.3和28.2± 0.2度；
晶型O的粉末衍射特征衍射角包括8.6， 9.2， 11.8， 14.2, 15.1， 15.6， 16.0, 16.5， 17.1， 17.5， 18.1， 19.8，20.1, 22.2, 23.5, 25.8和27.0± 0.2度。
2.根据权利要求1所述的索菲布韦单晶，其特征是：对索菲布韦单晶M：晶胞体积V=1378.5(5)Å,晶胞内分子数Z=2；其粉末X-射线衍射图具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度(%)，2θ误差为±0.2度。
3.一种如权利要求1所述的索菲布韦单晶的制备方法，其特征是：将索菲布韦溶于有机溶剂中，溶解温度在30-80℃的范围内，溶解后自然冷却至室温，加入或不加入溶析剂，冷却析出晶体，过滤即得。
4.根据权利要求3所述的索菲布韦单晶的制备方法，其特征是：所述索菲布韦药物的用量与有机溶剂用量的重量体积比为1g ∶ 1 ～ 50ml。
5.根据权利要求3或4所述的索菲布韦单晶的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醇、异丙醇、乙腈、C1-C5短链羧酸的C3-C7的烷基酯、C3-C7的烷基氰乙酸酯、双C3-C7的烷基碳酸酯或双C3-C7烷基草酸酯。
6.根据权利要求3或4所述的索菲布韦单晶的制备方法，其特征是：所述的溶析剂为选自水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、正戊烷、正己烷、环己烷、双C3-C7 的烷基碳酸酯、双C3-C7 烷基草酸酯、双C3-C7的烷基丙二酸酯、C3-C7的烷基氰乙酸酯、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或任意两种以上的组合，且溶析剂与所述有机溶剂不同。
7.根据权利要求3或4所述的索菲布韦单晶的制备方法，其特征是：所述的溶析剂的用量与溶剂用量的体积比为0 ～ 20 ∶ 1。
8.一种药物组合物，包含一种或多种药学上可接受的载体和有效量的所述索菲布韦单晶M、N或O中的任何一种。
9.一种权利要求1所述的索菲布韦单晶在制备抗慢性丙型肝炎药物中的应用。
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