CN103848876A - 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用，所述的核苷磷酰胺前药选自化合物Ⅰ或化合物Ⅱ的任一种，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。与GS7977、GS7851相比，本发明所述的化合物Ⅰ或化合物Ⅱ具有更优的抗丙型肝炎病毒作用。（式Ⅰ）
Description
技术领域
本发明涉及化合物领域，具体涉及一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用。
背景技术
丙型肝炎病毒（HCV）感染可直接导致肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。世界卫生组织（WTO）调查结果显示，全球有超过2亿的人群感染丙型肝炎病毒，其中，约有20%的感染人群依靠自身免疫系统能够清除HCV病毒，而其余HCV 病毒感染人群中的HCV病毒会潜伏其余生，并导致约有10~20%的感染人群发展成肝硬化或肝癌而被夺去生命。
目前，聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）与利巴韦林（Ribavirin）、Boceprevir或Telaprevir联合用药成为急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的标准治疗方案，其中，约有50%的HCV感染患者对该治疗方案有应答，但其治愈率不超过50%，且干扰素治疗也为患者带来极大的痛苦。此外，未见报道防治HCV感染的疫苗。因此，急需研制新一代特异性治疗HCV感染的药物。
HCV病毒体呈球形，为单股正链RNA病毒，约含9600个编码并由3010个氨基酸组成的多聚蛋白，其基因组排列顺序为：CE1E2/NS1NS2NS3NS4ANS4BNS 5ANS5B。HCV病毒多聚蛋白经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用，裂解成各自独立的病毒蛋白，包括三种结构蛋白（即C，E1和E2/NS1）和四种非结构蛋白（NS2，NS3，NS4和NS5）。其中，结构蛋白E1和E2/NS1是糖蛋白，能产生抗HCV的中和作用。非结构蛋白（NS）为病毒复制提供催化结构。目前，还不清楚NS2和NS4的功能。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，释放NS5B。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，而HCV复制周期中由用作模板的单链病毒RNA合成双链RNA时就需要HCV NS5B聚合酶。因此，有效地抑制HCV NS5B聚合酶就能阻断双链HCV RNA的合成，从而有效地控制HCV病毒感染。
目前，HCV基因分型包括HCV-I~ HCV-Ⅶ型7种。其中，HCV-I型病毒感染患者分布于全球各地，约占HCV感染患者的60%，且欧美国家人群为HCV-I型病毒的易感人群。亚洲国家HCV感染患者多以HCV-II型病毒感染为主，其次为HCV-III型病毒感染。其中，HCV-I型病毒感染的治疗最为困难。
公开了GS7977为HCV NS5B聚合酶抑制剂。目前，GS7977正处于三期临床阶段。早期临床数据显示，单独使用200mg GS7977片剂而不需要联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV感染患者，约有85%的HCV患者有应答。
单独使用200mg GS7977片剂治疗HCV-II型~ HCV-Ⅶ型病毒感染的效果满意。聚乙二醇干扰素联合Ribavirin、Boceprevir或Telaprevir的任一种或者单独使用GS7977治疗HCV-I型感染患者的效果不佳，但GS7977联用聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）治疗HCV-I型感染的应答率高达90%。GS7977联合利巴韦林治疗HCV-II~ HCV-Ⅶ型病毒感染正在进行三期临床；GS7977联合GS5885治疗HCV-I型病毒感染正在进行二期临床。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式Ⅰ结构所示的化合物（简称化合物Ⅰ），
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种式Ⅱ结构所示的化合物（简称化合物Ⅱ），
（式Ⅱ）,
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种式Ⅲ结构所示的化合物（简称化合物Ⅲ），
其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C
1
~C
4
烷基、苯基、对甲苯基的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种式IV结构所示的化合物（简称化合物Ⅳ），
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种式V结构所示的化合物（简称化合物V），
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：
1）在不高于-5℃的条件下，将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.5；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:1~4，优选为1:3；
2）在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅲ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C
1
~C
4
烷基、苯基、对甲苯基的任一种，化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2。
本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述方案技术，上引入一个氟原子就变成了的还原剂选自四氢铝锂（LiAlH
4
）、三叔丁氧基氢化铝锂（LiAlH（OBu
t
）
3
）、二异丁基氢化铝（Dibal-H）、还原铝（Red-Al）、用三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））、用C
1
~C
5
小分子醇（ROH）改良的还原铝（Red-Al（OR））的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述的氯化剂选自氯化亚砜(SOCl
2
)、磺酰氯(SO
2
Cl
2
)、草酰氯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1）中的反应温度为-40℃~-5℃,优选为-30℃~-10℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的路易斯酸选自SnCl
4
，TiCl
4
，三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf），三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的路易斯碱选自三乙胺（Et
3
N）、二异丙基乙基胺（
i
Pr
2
NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤2）中的反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。
本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在酸性水溶液中，化合物Ⅲ发生水解反应，制得化合物Ⅳ，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的优选技术方案中，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为50~80%的有机酸、浓度为2~20%的无机酸的任一种或其组合，优选为浓度为60~70%的有机酸、浓度为5~10%的无机酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、醋酸、C
1
~C
5
的小分子脂肪酸的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，化合物Ⅲ的水解温度为30℃~90℃，优选为60℃~80℃。
本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅸ与化合物Ⅹ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅳ，其中，化合物Ⅸ: 化合物Ⅹ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅹ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4，化合物X:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种，Y选自Cl、Br、乙酰氧基（OAc）、苯甲酰氧基（OCOPh）、对甲苯甲酰氧基（OCOPhMe）的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述的路易斯酸选自四氯化锡（SnCl
4
）、四氯化钛（TiCl
4
）、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的路易斯碱选自三乙胺（Et
3
N）、二异丙基乙基胺（
i
Pr
2
NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的溶剂选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。
本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅴ的制备方法，包括下述步骤：在碱性溶液存在条件下，化合物Ⅳ发生去保护反应，制得化合物Ⅴ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。
本发明的优选技术方案中，组成碱性溶液的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨的任一种或其组合，优选所述的碱性溶液选自碱性物质的水溶液、碱性物质的甲醇溶液或碱性物质的乙醇溶液的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，去保护反应温度为-10°C ~80°C。
本发明的另一目的在于提供一种化合物Ⅰ的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅺ（纯的S
p
）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅰ(纯的S
p
），其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅺ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。
本发明的优选技术方案中，所述的碱选自氢化钠（NaH）、二异丙基氨基锂（LDA）、叔丁醇钠（NaOBu
t
）、叔丁醇钾（KOBu
t
）、叔丁醇镁（（
t
BuO）
2
Mg）、叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）、苯基氯化镁（PhMgCl）、苄基氯化镁（BnMgCl）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为-10℃ ~10℃，优选为-5℃ ~5℃。
本发明的另一目的在于提供一种化合物II的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅻ（S
p
/R
p
为1:1）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅱ（S
p
/R
p
为1:1）；其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅻ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。
本发明的优选技术方案中，所述的碱选自氢化钠（NaH）、二异丙基氨基锂（LDA）、叔丁醇钠（NaOBu
t
）、叔丁醇钾（KOBu
t
）、叔丁醇镁（（
t
BuO）
2
Mg）、叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）、苯基氯化镁（PhMgCl）或苄基氯化镁（BnMgCl）的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，偶联反应温度为-10℃~10℃，优选为-5℃~5℃。
本发明的另一目的在于提供化合物Ⅰ或化合物Ⅱ用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述病毒为丙型肝炎病毒。
本发明所述的化合物Ⅰ-化合物Ⅻ、GS7977、GS7851、GS5885的化学名称为：
化合物Ⅰ：2-（（S）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-5-X取代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅱ：2-（（S/R）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-5- X取代-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅲ：3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-R取代酰基-5- X取代胞苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C
1
~C
4
烷基、苯基、对甲苯基的任一种；
化合物Ⅳ：3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5- X取代尿苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅴ：2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5- X取代尿苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅵ：3,5-O-二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-(2R)-赤式-戊糖酸-γ-内脂；
化合物Ⅶ：3,5-O -二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷；
化合物Ⅷ：N-(2-三甲基硅氧基-5-X取代-4-嘧啶基)R取代酰胺，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，R选自C
1
~C
4
烷基、苯基、对甲苯基的任一种；
化合物Ⅸ：3,5-O -二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-X取代/酰氧代戊呋喃糖苷，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅹ：5-X取代-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种；
化合物Ⅺ：N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯；
化合物Ⅻ：N-[(S/R)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)(苯氧基)氧磷基]-L-丙氨酸异丙酯；
GS7977：2-（（S）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯（纯的S
p
）；
GS7851：2-（（S/R）-（（（2R,3R,4R,5R）-5-（2,4-二羰基-3,4-二氢嘧啶-1（2H）-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰胺）-（S）-丙酸异丙酯（S
p
/R
p
约为1:1的混合物）；
GS5885：{(1S)-1-[(1R,3S,4S)-3-{5-[9,9-二氟-7-(2-{(6S)-5-[N-(甲氧甲酰基)-1-缬氨酰]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基}-1H-咪唑-4-基)-9H-芴-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-甲基丙基}氨基甲酸甲酯。
本发明获得氢谱（
1
HNMR）、磷谱（
31
PNMR）、氟谱（
19
FNMR）数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪（Bruker Advance II 400 MHz）。四甲基硅（TMS）作内标，室温收集。化学位移（δ）为百万分之一（ppm）。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作j，单位为Hz。氘代溶剂为氘代氯仿（CDCl
3
）或氘代二甲亚砜（DMSO-d
6
）。
本发明获得质谱（MS）数据所使用的仪器是岛津液质联用仪（Shimadzu LCMS 2010EV），正向（positive），给出分子量加氢的离子峰（MH
+
）。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
附图说明
图1 本发明化合物Ⅲ的制备工艺流程；
图2 本发明化合物Ⅳ的制备工艺流程一；
图3 本发明化合物Ⅳ的制备工艺流程二；
图4 本发明化合物Ⅴ的制备工艺流程；
图5 本发明化合物Ⅰ的制备工艺流程；
图6 本发明化合物Ⅱ的制备工艺流程；
图7 对照例1化合物的制备工艺流程；
图8 对照例2化合物的制备工艺流程；
图9 对照例3化合物的制备工艺流程；
图10 对照例4化合物的制备工艺流程；
图11 对照例5化合物的制备工艺流程。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
对照例1 3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-苯甲酰基胞苷的制备
按照WO2008045419实施例1的记载制备3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-苯甲酰基胞苷，包括下述步骤：
1）在无水、无氧、-15℃、搅拌条件下，在240ml甲苯和150g 70%的还原铝（Red-Al）/甲苯混合溶液中滴加49g三氟乙醇，滴加完毕后，于室温搅拌0.5h，制得三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；
2）在无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，向900ml二氯甲烷和120g化合物Ⅵ的混合物中滴加步骤1）制得的三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；滴加完毕后，于-10℃下继续搅拌0.5h，TLC检测至反应完全；
3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件，加入12g四丁基溴化铵后，滴加138g磺酰氯( SO
2
Cl
2
)；
4）滴加完毕后，室温搅拌16h，TLC检测至反应完全，将反应混合物冷却至0℃，滴加1.2L水后，室温下继续搅拌1h后，静止分层，取有机相；
5）将有机相依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸，除去水分和残留溶剂后，将蒸馏残留物溶解于600ml氯苯，制得化合物Ⅶ的氯苯溶液；
6）在无水、无氧、搅拌条件下，加热回流42g N-苯甲酰胞嘧啶、78g六甲基硅胺、200mg硫酸铵和600ml氯苯的混合物1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，制得粘稠油状物；
7）将步骤5）制得的化合物Ⅶ的氯苯溶液与步骤6）制得的粘稠油状物合并，在无水、无氧、搅拌条件下，滴加330g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全；
8）将反应混合物冷却至室温，加入1.2L二氯甲烷稀释，制得二氯甲烷稀释液；
9）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢加入到由540g碳酸氢钠、120g硅藻土和1.2L二氯甲烷组成的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加96g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼；
10）用1L二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，收集合并滤液；
11）将收集滤液进行硅藻土减压抽滤，减压旋蒸去除所有溶剂和挥发物；
12）将蒸馏残留物溶解于600ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，继续搅拌2h；
13）减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-苯甲酰基胞苷120g，呈白色片状固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.42（d, J=23.2Hz, 3H）, 4.71（m,3H）, 5.78（m, 1H）, 6.30（m, 1H）, 7.20（d, J=7.2Hz, 1H）, 7.37（m, 2H）, 7.47（m, 4H）, 7.57（m, 2H）, 7.64（m, 1H）, 8.01（d, J=6.8Hz, 2H）, 8.03（m, 4H）, 8.28（d, J=7.6Hz, 1H）, 11.40（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -155.2（s）ppm； MS: 572（MH
+
）。
对照例2 3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷的制备
按照US20110251152实施例1记载制备3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷，包括如下步骤：
称取对照例1制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-苯甲酰基胞苷100g，将其置入1.5L 70%醋酸水溶液，搅拌，加热回流20h，TLC检测至反应完全后，冷却至室温，加入400ml水，于室温搅拌2h；减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷75g，呈类白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.40（d, J=23.2Hz, 3H）, 4.45（dd, J=4.0, 12.6Hz，1H）, 4.58（m, 1H）, 4.78（dd, J=2.7, 12.5Hz, 1H）, 5.42（d, J=8.1Hz, 1H）, 5.50（dd, J=9.2, 22.1Hz, 1H）, 6.20（d, J= 19.0Hz, 1H）, 7.20-7.50（m, 4H）, 7.51-7.60（m, 3H）, 7.80-8.20（m, 4H）, 11.40（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -158.2（s）ppm； MS: 469（MH
+
）。
对照例3 2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷的制备
按照US20110251152A实施例1的记载制备2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷,包括下述步骤：
称取对照例2制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷70g，将其置入1L 25%氨甲醇溶液中，0℃条件下，搅拌3h后，再于15℃下继续搅拌24h，TLC检测至反应完全后，硅藻土减压抽滤，滤液减压旋蒸去除溶剂和挥发物后，在蒸馏残留物中加入60ml乙酸乙酯，于室温下搅拌3h，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷35g，呈类白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.25（d, J=22.4Hz, 3H）, 3.64（m, 1H）, 3.83（m, 3H）, 5.27（m, 1H）, 5.64（m, 1H）, 5.66（m, 1H）, 5.97（d, J=18.8Hz, 1H）, 9.96（d, J= 8.0Hz, 1H）, 11.45（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -159.9（s）ppm； MS: 261（MH
+
）。
对照例4 GS7977的制备
按照US20110251152A实施例10-7的记载制备GS7977，包括如下步骤：
1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取对照例3制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得其悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）的四氢呋喃溶液161ml，在1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加42g化合物Ⅺ(纯的S
p
）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下搅拌20h，TLC检测至反应完全后；
2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，搅拌，升温至室温，减压旋蒸除去绝大部分四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；
3）有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂，在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，于室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，得GS7977粗品；
4）将步骤3）制得的GS7977粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得GS7977纯品（纯的S
p
）27g，呈白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.15（d, J=6.0Hz, 6H）, 1.22（d, J=6.4Hz, 3H）, 1.25（d, J=22.3Hz, 3H）, 3.80-4.00（m, 3H）, 4.11（m, 1H）, 4.42（m, 1H）, 4.52（m, 1H）, 5.00（m, 1H）, 5.30（d, J= 8.0Hz, 1H）, 6.20（m, 1H）, 7.10-7.30（m, 3H）, 7.30-7.35（m, 2H）, 7.46（d, J=8.2Hz, 1H）, 11.45（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -161.68（s）ppm；δ（
31
PNMR,DMSO-d
6
）: 3.35（s）ppm； MS: 530（MH
+
）。
对照例5 GS7851的制备
按照US20110251152A实施例10-7的记载制备GS7851，包括如下步骤：
1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取对照例3制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得其悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）四氢呋喃溶液161ml，在1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加42克化合物Ⅻ(S
p
/R
p
为1:1）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下搅拌20h，TLC检测至反应完全后；
2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去绝大部分四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；
3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂，在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，于室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，得GS7851粗品；
4）将步骤3）制得GS7851粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得GS7851纯品（S
p
/R
p
为1:1）27g，呈白色固体。
δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -161.68（s）, -163.38（s）ppm；δ（
31
PNMR,DMSO-d
6
）: 3.35（s）, 3.96（s）ppm； MS: 530（MH
+
）。
实施例1 3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-对苯甲酰基-5-氟胞苷的制备
1）在无水、无氧、-15℃、搅拌条件下，在240ml甲苯和150g 70%的还原铝（Red-Al）/甲苯混合溶液中滴加49g三氟乙醇，滴加完毕后，于室温搅拌0.5h，制得三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；
2）在无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，向900ml二氯甲烷和120g化合物Ⅵ的混合物中滴加步骤1）制得的三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；滴加完毕后，于-10℃下继续搅拌0.5h，TLC检测至反应完全；
3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，加入12g四丁基溴化铵后，滴加138g磺酰氯 (SO
2
Cl
2
)，滴加完毕后，于室温搅拌16h，TLC检测至反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，滴加1.2L水，于室温下继续搅拌1h；静止分层，取有机层；
4）将有机层依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸彻除水分和残留溶剂后，在蒸馏残留物中加入600ml氯苯，制得化合物Ⅶ的氯苯溶液；
5）在无水、无氧、搅拌条件下，加热回流42g N-对甲基苯甲酰-5-氟胞嘧啶、78g六甲基硅胺、200mg硫酸铵和600ml氯苯的混合物1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，制得N-(2-三甲基硅氧基-5-氟-4-嘧啶基)对苯甲酰胺；
6）将步骤4）制得的化合物Ⅶ的氯苯溶液与步骤5）制得的N-(2-三甲基硅氧基-5-氟-4-嘧啶基)对苯甲酰胺合并，在无水、无氧、搅拌条件下，滴加330g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全，将反应混合物冷却至室温，加入1.2L二氯甲烷稀释，制得二氯甲烷稀释液；
7）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢倒入540g碳酸氢钠，120g硅藻土和1.2L二氯甲烷的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加96g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼，用1L二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，合并收集滤液，将收集滤液进行硅藻土减压抽滤，减压旋蒸去除所有溶剂和挥发物；
8）在蒸馏残留物中加入600ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，搅拌2h，减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-对苯甲酰基-5-氟胞苷110g ，呈白色片状固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.66（s, 3H）, 2.36（s, 3H）, 4.46（m, 2H）, 4.76（m, 1H）, 5.65（d, J=5.2Hz, 1H）, 6.03（s, 1H）, 7.27（d, J=7.6Hz, 2H）, 7.40-7.50（m, 2H）, 7.55-7.70（m, 3H）, 7.70-7.80（m, 3H）, 7.87（m, 2H）, 8.03（m, 2H）, 8.21（d, J=5.2Hz, 1H）, 11.40（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -155.2（s），-159.5（s）ppm； MS: 604（MH
+
）。
实施例2 3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备
称取实施例1制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-N
4
-对苯甲酰基-5-氟胞苷100克，将其置入1.5L 70%的醋酸水溶液，搅拌，加热回流20h，TLC检测至反应完全后，冷却至室温，加入400ml水，于室温搅拌2h，减压抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷72g ，呈类白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.50（d, J=22.4Hz, 3H）, 4.59（m, 2H）, 5.05（m, 1H）, 5.95（m, 1H）, 6.47（d, J=20.0Hz, 1H）, 7.45（m, 2H）, 7.57（m, 2H）, 7.60（m, 1H）, 7.71（m, 1H）, 7.92（m, 2H）, 8.01（m, 2H）, 8.01（d, J=7.8Hz, 1H）, 11.40（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -167.8（s）, -172.2（s）ppm； MS: 487（MH
+
）。
实施例3 3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备
1）在无水、无氧、-15℃、搅拌条件下，在40ml甲苯和25g 70%的还原铝（Red-Al）/甲苯混合溶液中滴加8.16g三氟乙醇，滴加完毕后，于室温搅拌0.5h，即得三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；
2）在无水、无氧、-10℃、搅拌条件下，向150ml二氯甲烷和20g 化合物Ⅵ的混合物中滴加步骤1）制得的三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH
2
CF
3
））溶液；滴加完毕后，于-10℃下继续搅拌0.5h，TLC检测至反应完全；
3）维持无水、无氧、-10℃、搅拌条件，加入2g四丁基溴化铵后，滴加23g SO
2
Cl
2
；
4）滴加完毕后，于室温搅拌16h，TLC检测至反应完全后，将反应混合物冷却至0℃，滴加200ml水，于室温下继续搅拌1h，静止分层，取有机层；
5）将有机层依次经15%柠檬酸水溶液，5%氢氧化钾水溶液和水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸，所得油状物用氯苯减压旋蒸彻除水分和残留溶剂后，将蒸馏残留物溶于100ml氯苯，制得3,5-O -二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷的氯苯溶液；
6）无水、无氧、搅拌下，将10g 5-氟脲嘧啶、20g六甲基硅胺、100mg硫酸铵和100ml氯苯的混合物，加热回流1.5h后，减压蒸除所有溶剂和挥发物，得粘稠油状物5-氟-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶；
7）将步骤5）制得3,5-O -二苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-甲基-α-D-(2R)-赤式-氯代戊呋喃糖苷的氯苯溶液与步骤6）制得的5-氟-2,4-双（三甲基硅氧基）嘧啶合并，无水、无氧、搅拌下，滴加56g四氯化锡，在70℃条件下反应10h，TLC检测至反应完全；
8）将反应混合物冷却至室温，加入200ml二氯甲烷稀释；
9）在搅拌条件下，将步骤8）制得的二氯甲烷稀释液慢慢倒入90g碳酸氢钠，20g硅藻土和200ml二氯甲烷的混合物中，室温搅拌0.5h后，滴加16g水，继续搅拌3h，减压抽滤，取滤饼；
10）用200ml二氯甲烷搅拌分散滤饼，再减压抽滤，如此操作重复4次，合并收集滤液；
11）将收集滤液进行硅藻土减压抽滤，减压旋蒸去除所有溶剂和挥发物；
12）加入100ml氯苯，室温搅拌2h，降温至-5℃，搅拌2h；
13）减压抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，制得3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷15g ，呈类白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.50（d, J=22.4Hz, 3H）, 4.59（m, 2H）, 5.05（m, 1H）, 5.95（m, 1H）, 6.47（d, J=20.0Hz, 1H）, 7.45（m, 2H）, 7.57（m, 2H）, 7.60（m, 1H）, 7.71（m, 1H）, 7.92（m, 2H）, 8.01（m, 2H）, 8.01（d, J=7.8Hz, 1H）, 11.40（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -167.8（s）, -172.2（s）ppm； MS: 487（MH
+
）。
实施例4 2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的制备
称取实施例2制得的3’,5’-O-二苯甲酰基-2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷70g，将其置入1L 25%氨甲醇溶液中，0℃条件下，搅拌3h后，15℃下搅拌24h，TLC检测至反应完全后，硅藻土减压抽滤，滤液减压旋蒸去除溶剂和挥发物后，加入60ml乙酸乙酯，于室温下搅拌3h，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷33g ，呈类白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.35（d, J=22.4Hz, 3H）, 3.71（m, 1H）, 3.98（m, 1H）, 4.13（m, 1H）, 4.93（m, 1H）, 5.72（m, 1H）, 6.05（d, J=20.4Hz, 1H）, 7.76（d, J= 6.8Hz, 1H）, 11.88（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -168.06（s），-176.03（s）ppm； MS: 279（MH
+
）。
实施例5 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯的制备
1）无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取实施例4制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）四氢呋喃溶液160ml，在1h内滴完，滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加40g化合物Ⅺ（纯的S
p
）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下，搅拌20h，TLC检测至反应完全后；
2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，继续搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去四氢呋喃后，用400ml甲苯将蒸馏残留物转移至分液漏斗，取有机层；
3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂；
4）在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，制得2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯粗品；
5）将2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下，搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得其纯品25g，呈白色固体。
δ（
1
HNMR,DMSO-d
6
）: 1.13（d, J=6.0Hz, 6H）, 1.22（d, J=6.4Hz, 3H）, 1.25（d, J=22.3Hz, 3H）, 3.80-4.00（m, 3H）, 4.11（m, 1H）, 4.42（m, 1H）, 4.52（m, 1H）, 5.00（m, 1H）, 6.20（m, 1H）, 7.10-7.30（m, 3H）, 7.30-7.35（m, 2H）, 7.46（d, J=8.1Hz, 1H）, 11.50（s, 1H）ppm；δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -161.68（s）, -167.58（s）ppm；δ（
31
PNMR,DMSO-d
6
）: 3.35（s）ppm； MS: 548（MH
+
）。
实施例6 2-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯的制备
1）在无水、无氧、-5℃、搅拌条件下，称取实施例4制得的2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷20g，将其悬浮于300ml无水四氢呋喃中，制得2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-5-氟尿苷的悬浮液，再滴加1M叔丁基氯化镁（
t
BuMgCl）四氢呋喃溶液160ml，1h内滴完；滴加完毕后，于-5℃下搅拌0.5h，升温至20℃，保温搅拌0.5h，将反应混合物冷却至5℃，滴加40g化合物Ⅻ（S
p
：R
p
为1:1）溶于200ml四氢呋喃的溶液，1h内滴完，在5℃条件下，搅拌20h，TLC检测至反应完全后；
2）将反应混合物冷却至-5℃，滴加2N盐酸水溶液80ml，继续搅拌下，升温至室温；减压旋蒸除去四氢呋喃后，用400ml甲苯将残留物转移至分液漏斗，取有机层；
3）将有机层依次用1N盐酸水溶液（2x40ml），水（40ml），5%碳酸钠水溶液（4x40ml），水（40ml）和饱和食盐水（40ml）洗涤，再经无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸去除溶剂；
4）在旋蒸残留物中加入80ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用叔丁基甲基醚与二氯甲烷的混合物（1:1，v/v）洗涤（2x40ml），干燥，制得2-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯（S
p
/R
p
为1:1）粗品；
5）将2-((S/R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二羰基-5-氟-3,4-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰胺)-(S)-丙酸异丙酯（S
p
/R
p
为1:1）粗品热溶于200ml二氯甲烷，室温下搅拌20h，减压抽滤，滤饼用20ml冷二氯甲烷洗涤，干燥，得其纯品26g，呈白色固体。
δ（
19
FNMR,DMSO-d
6
）: -161.60（s）, -167.52（s）ppm；δ（
31
PNMR,DMSO-d
6
）: 3.38（s）, 4.01（s）ppm； MS: 548（MH
+
）。
实施例7 实施例5-6化合物的抗病毒作用研究
（一）材料
细胞：HCV亚基因复制子细胞（上海复旦悦达生物技术有限公司提供）。
构建基本过程为:
（l）从丙型肝炎病毒感染者的肝脏组织分离出HCV基因组（HCVlb），并对其进行克隆重建；删除HCV部分核心基因至NJISZ区，插入新霉素磷酸转移酶基因（noeR），使亚基因组获得抗磷酸新霉素（G418）的基因；插入鼠脑心肌炎病毒基因的IRES。
（2）用合成的HCV亚基因组复制子转染人肝癌细胞H-hu7，用含G418的培养基培养人肝癌细胞H-hu7，以获得抗磷酸新霉素的克隆，这些克隆可以表达复制子RNA[4I]。
（二）方法
以GS7851、GS7977为阳性对照，并设置病毒对照组（只加病毒，不加药物）、细胞对照组（不加病毒、药物），比较研究实施例5化合物（纯S
p
）和实施例6化合物（S
p
/R
p
约为1:1的混合物）的抗病毒作用。
将GS7851、GS7977、实施例5化合物、实施例6化合物用二甲基亚砜溶解后，用磷酸缓冲液将其稀释至表1记载浓度。
离心收集病毒细胞液，在96孔板的每个孔中加入所需浓度的细胞悬浮液100μl。按照表1记载，各试验组中加入GS7851、GS7977、实施例5化合物、实施例6化合物的溶液，并设置病毒对照组（只加病毒，不加药物）、细胞对照组（不加病毒、药物），每组设置4个重复孔。加完后，将96孔板置于37℃、5%CO
2
孵育培养5天。取上清液，上清液经高速离心后，再取上清液。以测定p24抗原的方法，检测上清液p24抗原的含量。
比较研究给药组、阳性对照组、病毒对照组和细胞对照组的病毒抑制率，结果见表1。
表1
由表1可见，与阳性对照药物GS7977、GS7851相比，实施例5化合物（纯S
p
）和实施例6化合物（S
p
/R
p
约1:1的混合物）对丙型肝炎病毒(HCV)具有更好的抑制作用。
Claims (31)
1.一种式Ⅰ结构所示的化合物，
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
2.一种式Ⅱ结构所示的化合物，
（式Ⅱ）,
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
3.一种式Ⅲ结构所示的化合物，
其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C1~C4烷基、苯基、对甲苯基的任一种或其组合。
4.一种式IV结构所示的化合物，
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
5.一种式V结构所示的化合物，
其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
6.一种化合物Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：
1）在不高于-5℃的条件下，将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.5；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:1~4，优选为1:3；
2）在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅲ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤1）中所述方案技术，上引入一个氟原子就变成了的还原剂选自四氢铝锂（LiAlH4）、三叔丁氧基氢化铝锂（LiAlH（OBut）3）、二异丁基氢化铝（Dibal-H）、还原铝（Red-Al）、用三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH2CF3））、用C1~C5小分子醇（ROH）改良的还原铝（Red-Al（OR））的任一种或其组合。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，步骤1）中所述的氯化剂选自氯化亚砜(SOCl2)、磺酰氯(SO2Cl2)、草酰氯的任一种或其组合。
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，步骤1）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，步骤1）中的反应温度为-40℃~-10℃,优选为-30℃~-20℃。
11.根据权利要求6-10任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的路易斯酸选自SnCl4，TiCl4，三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf），三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。
12.根据权利要求6-11任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的路易斯碱选自三乙胺（Et3N）、二异丙基乙基胺（iPr2NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。
13.根据权利要求6-12任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
14.根据权利要求6-13任一项所述的制备方法，步骤2）中的反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。
15.一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在酸性水溶液中，化合物Ⅲ发生水解反应，制得化合物Ⅳ，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。
16.根据权利要求15所述的制备方法，组成所述的酸性水溶液的酸选自浓度为50~80%的有机酸、浓度为2~20%的无机酸的任一种或其组合，优选为浓度为60~70%的有机酸、浓度为5~10%的无机酸的任一种或其组合，更优选组成酸性水溶液的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、醋酸、C1~C5的小分子脂肪酸的任一种或其组合。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，化合物Ⅲ的水解温度为30℃~90℃，优选为60℃~80℃。
18.一种化合物Ⅳ的另一制备方法，包括下述步骤：在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅸ与化合物Ⅹ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅳ，其中，化合物Ⅸ: 化合物Ⅹ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅹ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4，化合物X:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种，Y选自Cl、Br、乙酰氧基（OAc）、苯甲酰氧基（OCOPh）、对甲苯甲酰氧基（OCOPhMe）的任一种。
19.根据权利要求18所述的制备方法，所述的路易斯酸选自四氯化锡（SnCl4）、四氯化钛（TiCl4）、三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf）、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。
20.根据权利要求18或19所述的制备方法，所述的路易斯碱选自三乙胺（Et3N）、二异丙基乙基胺（iPr2NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。
21.根据权利要求18-20任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
22.根据权利要求18-21任一项所述的制备方法，偶联反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。
23.一种化合物Ⅴ的制备方法，包括下述步骤：在碱性溶液存在条件下，化合物Ⅳ发生去保护反应，制得化合物Ⅴ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种。
24.根据权利要求23所述的制备方法，组成碱性溶液的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨的任一种或其组合，优选所述的碱性溶液选自碱性物质的水溶液、碱性物质的甲醇溶液或碱性物质的乙醇溶液的任一种或其组合。
25.根据权利要求23或24所述的制备方法，去保护反应温度为-10°C ~80°C。
26.一种化合物Ⅰ的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅺ（纯的Sp）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅰ(纯的Sp），其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅺ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。
27.一种化合物II的制备方法，包括下述步骤：在碱存在条件下，化合物Ⅴ与化合物Ⅻ（S p/R p为1:1）在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅱ（S p/R p为1:1）；其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅴ：碱的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2；化合物Ⅴ：化合物Ⅻ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2。
28.根据权利要求26或27所述的制备方法，所述的碱选自氢化钠（NaH）、二异丙基氨基锂（LDA） 、叔丁醇钠（NaOBut）、叔丁醇钾（KOBut）、叔丁醇镁（（tBuO）2Mg）、叔丁基氯化镁（tBuMgCl）、苯基氯化镁（PhMgCl）、苄基氯化镁（BnMgCl）的任一种或其组合。
29.根据权利要求26-28任一项所述的制备方法，所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。
30.根据权利要求26-29任一项所述的制备方法，偶联反应温度为-10℃ ~10℃，优选为-5℃ ~5℃。
31.权利要求1或2所述的化合物Ⅰ或化合物Ⅱ用于制备抗病毒药物中的应用，优选所述病毒为丙型肝炎病毒。
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