CN101768105A - 丁酸氯维地平的晶型 - Google Patents

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CN101768105A CN201010029019A CN201010029019A CN101768105A CN 101768105 A CN101768105 A CN 101768105A CN 201010029019 A CN201010029019 A CN 201010029019A CN 201010029019 A CN201010029019 A CN 201010029019A CN 101768105 A CN101768105 A CN 101768105A
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孙华君
黄璐
耿海明
杨尚金
穆惠芳
朱毅
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沈婕
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化学药物及其制备方法，尤其是丁酸氯维地平的晶型及其制备方法。所述晶体的粉末X-射线衍射图谱峰位置在7.5°、8.5°、10.1°、16.3°、20.3°和24.8°±0.2°2θ，差示扫描量热法图谱中吸收峰在140.5℃，以及红外图谱特征峰位置在3332、1732和1707cm-1。它是向丁酸氯维地平中加入可溶解其固体的溶剂，加热溶解，然后加入活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却以结晶出丁酸氯维地平晶体，过滤，干燥。本发明的物理和化学性能稳定，便于大规模做成稳定的药物制剂。

Description

丁酸氯维地平的晶型
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化学药物及其制备方法，尤其是丁酸氯维地平的晶型及其制备方法。
背景技术：
丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其化学结构式如下：
美国FDA于2008年8月批准The Medicines Company公司的丁酸氯维地平静脉注射用乳剂(商品名Cleviprex)上市，用于不宜口服药物或口服药物无效的高血压患者的治疗，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。丁酸氯维地平能选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，导致细胞内缺乏足够的钙离子，从而松弛血管、降低血压。本品起效及消除均较快，可通过剂量递增精确地控制血压。与目前许多静脉注射、经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，本品在血液和组织中代谢，因而不会在体内蓄积。该药是10年来美国FDA批准的首个新型静脉注射用抗高血压药。
现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平的合成方法，美国专利US6350877对该合成方法进行了改进。但到目前为止尚未有对丁酸氯维地平晶型研究的报道。我们通过对丁酸氯维地平原料药的粉末X-射线衍射图谱和红外图谱的分析和研究，发现丁酸氯维地平的晶体具有突出的多晶型特性。如今，我们将这不同的晶型定义为I晶型、II晶型以及无定形。具有上述晶型的丁酸氯维地平产品性能稳定。我们还发现，以适当的方式将丁酸氯维地平结晶，可制备得到丁酸氯维地平的不同的晶型。
发明内容
本发明的目的就是为了克服目前现有技术存在的缺陷，提供一种丁酸氯维地平的晶型及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供制备I晶型、II晶型以及无定形的丁酸氯维地平的方法。
在本发明中，术语“结晶”用于本申请中时可以指结晶和/或重结晶。
术语“XPRD”是指粉末X-射线衍射。
术语“IR”是指红外光谱法。
术语“DSC”是指差示扫描量热法。
术语“HPLC”是指高效液相色谱法。
术语“纯度”是指按照常规HPLC法测定的丁酸氯维地平的化学纯度。
术语“无定形”用于丁酸氯维地平时指固态，其中该丁酸氯维地平分子以无序排列形式存在，当进行粉末X-射线衍射时，无定形的丁酸氯维地平不产生特征性吸收峰。
术语“反溶剂”是指与溶剂混溶而不能溶解溶质的溶剂。
同种物质可能有多种不同晶型，相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无定形粉末。无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同一物质只有一种无定形存在。但是，无定形与晶型在一定结晶条件下也同样可以转换。多晶型物具有不同于非晶型物料或另一种多晶型物的热力学特征。在实验室，热力学特性可通过例如毛细管熔点、热重分析法
(TGA)和差示扫描量热法(DSC)等技术进行测量，可用于某些多晶型物与其它多晶型物的区分，多晶型物也可通过XPRD图谱和IR图谱来检测。
本发明提供的丁酸氯维地平的I晶型，通过XPRD图谱、IR图谱和DSC图谱来测定。粉末X-射线衍射使用Bruker D8Advance粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα1光源工作电压40KV/40mA，步长0.02，扫描速度0.2秒/步。其XPRD图谱见图1，以度2θ表示的XPRD图谱在7.5°、8.5°、10.1°、10.8°、14.4°、15.0°16.3°、18.7°、19.5°、20.3°、21.3°、22.5°、24.8°、25.4°、25.9°、27.8°和30.3°±0.2°2θ有X-射线衍射峰。表1列出I晶型的根据主要峰的2θ值和强度的重要参数。
表1：丁酸氯维地平I晶型的XPRD数据
  峰序号   角2θ   D间距   强度Cps   强度％
  1   7.508   11.7646   10007   52.0
  2   8.460   10.4430   9271   48.2
  3   10.133   8.7225   10382   54.0
  4   10.861   8.1390   3964   20.6
  5   12.671   6.9802   1212   6.3
  6   13.266   6.6685   1682   8.7
  7   14.373   6.1574   3488   18.1
  8   15.022   5.8926   4618   24.0
  峰序号   角2θ   D间距   强度Cps   强度％
  9   15.696   5.6412   1314   6.8
  10   16.266   5.4448   13467   71.0
  11   17.115   5.1766   1709   8.9
  12   18.162   4.8804   1163   6.0
  13   18.712   4.7383   5125   26.6
  14   19.518   4.5443   5193   27.0
  15   20.309   4.3691   7899   41.1
  16   20.782   4.2707   1855   9.6
  17   21.314   4.1653   4292   22.3
  18   21.610   4.1089   2739   14.2
  19   21.789   4.0755   2964   15.4
  20   22.180   4.0045   3400   17.7
  21   22.514   3.9459   5236   27.2
  22   23.383   3.8012   1834   9.5
  23   24.111   3.6880   2719   14.1
  24   24.446   3.6383   2532   13.2
  25   24.823   3.5839   19233   100.0
  26   25.453   3.4966   3959   20.6
  27   25.867   3.4416   4219   21.9
  28   27.445   3.2472   2284   11.9
  29   27.795   3.2070   4460   23.2
  30   28.053   3.1781   2301   12.0
  峰序号   角2θ   D间距   强度Cps   强度％
  31   28.387   3.1414   1662   8.6
  32   28.962   3.0804   1126   5.9
  33   30.301   2.9473   2894   15.0
  34   31.187   2.8655   1924   10.0
  35   31.794   2.8121   972   5.1
  36   32.392   2.7616   1827   9.5
  37   33.357   2.6839   2620   13.6
  38   34.616   2.5891   2367   12.3
  39   35.289   2.5413   1069   5.6
  40   35.941   2.4966   1861   9.7
  41   36.433   2.4641   1121   5.8
  42   37.219   2.4138   1297   6.7
  43   38.108   2.3595   1108   5.8
  44   40.003   2.2520   1123   5.8
  45   40.531   2.2239   1600   8.3
  46   41.675   2.1654   1065   5.5
  47   44.156   2.0493   1133   5.9
本发明提供的丁酸氯维地平I晶型用KBr压片并从400至4000cm-1扫描测得的IR图谱见图2，红外图谱特征峰位置在3332、2963、1732、1707、1641和1618cm-1。
本发明提供的丁酸氯维地平I晶型的差示扫描量热法(DSC)的工作条件为：参比物为α-Al2O3，氛围为N2，温度基准物为金属铟，升温速率为10℃/min，升温范围40-200℃。DSC图谱见图3，其吸热转变在约140.5℃，熔融焓约为92.6J/g。
目前已发现：丁酸氯维地平在溶剂中结晶，可获得稳定的I晶型。用于制备I晶型的于酸氯维地平原料的HPLC纯度应≥98％。
更进一步的说，通过从各种溶剂中结晶制备得到丁酸氯维地平I晶型的晶体，所述的溶剂包括水、醇类、酮类、醚类、芳香类、酯类、脂肪烃类、卤代烷烃类等，以及它们的不同比例的混合溶剂；析晶温度范围为0℃～60℃；析晶时间为3～26h；析晶方式包括静置析晶和搅拌析晶。
优选的溶剂有：无水乙醇、水、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、甲苯、异丙醇、丙酮、石油醚、正己烷、二氯甲烷。
优选的析晶温度范围为0℃～30℃。
优选的析晶温度范围为50℃～60℃。
优选的析晶时间为4～24h。
制备丁酸氯维地平的I晶型的方法为：
向丁酸氯维地平中加入可溶解其固体的溶剂，加热溶解，活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却，以结晶出丁酸氯维地平晶体，过滤，干燥。用于制备I晶型的丁酸氯维地平原料的HPLC纯度≥98％。
制备丁酸氯维地平的I晶型的方法为：
向丁酸氯维地平中加入可溶解其固体的溶剂，加热溶解，活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入反溶剂，混合，以结晶出丁酸氯维地平晶体，过滤，干燥。用于制备I晶型的丁酸氯维地平原料的HPLC纯度≥98％。
晶体的分离可通过本领域中公知的工艺分离，如过滤，离心。本领域的技术人员也可以理解，有很多方法可用于物料的干燥，并且可通过控制条件，其他的温度、压力和时段也足以进行干燥。
本发明提供的丁酸氯维地平的II晶型，通过XPRD图谱、IR图谱和DSC图谱来测定，粉末X-射线衍射使用Bruker D8Advance粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα1光源
Figure G2010100290190D00061
工作电压40KV/40mA，步长0.02，扫描速度0.2秒/步。其XPRD图谱见图4，以度2θ表示的XPRD图谱在7.2°、9.0°、10.3°、12.6°、13.3°、13.8°、14.5°、17.0°、20.2°、21.9°、22.7°、22.9°、24.2°和25.4°±0.2°2θ有X-射线衍射峰。表2列出II晶型的根据主要峰的2θ值和强度的重要参数。
表2：丁酸氯维地平II晶型的XPRD数据
  峰序号   角2θ   D间距   强度Cps   强度％
  1   7.236   12.2060   6861   62.4
  2   8.995   9.8230   5415   49.3
  3   10.314   8.5700   10988   100.0
  4   12.621   7.0078   2328   21.2
  5   13.252   6.6756   3227   29.4
  6   13.822   6.4014   2322   21.2
  7   14.492   6.1071   2363   21.5
  8   14.907   5.9381   1263   11.5
  9   16.661   5.3165   2087   19.0
  10   17.015   5.2067   3653   33.2
  11   17.805   4.9775   1466   13.3
  12   18.378   4.8236   1624   14.8
  13   19.045   4.6560   1376   12.5
  14   19.795   4.4814   1881   17.1
  15   20.249   4.3820   3810   34.7
  16   21.668   4.0979   3190   29.0
  17   21.905   4.0543   3816   34.7
  18   22.397   3.9662   2653   24.1
  19   22.674   3.9185   3698   33.7
  20   22.892   3.8817   4145   37.7
  21   23.184   3.8333   3174   28.9
  22   24.210   3.6732   10068   91.6
  23   25.413   3.5019   8746   79.6
  24   26.657   3.3413   1632   14.9
  25   27.718   3.2157   1607   14.6
  26   28.921   3.0846   1779   16.2
  27   29.278   3.0479   1650   15.0
  28   30.260   2.9512   1450   13.2
  29   31.010   2.8815   1241   11.3
  30   31.857   2.8067   1216   11.1
  31   32.372   2.7633   945   8.6
  32   33.101   2.7041   946   8.6
  33   34.082   2.6284   1212   11.0
  34   34.794   2.5763   1311   11.9
35 35.308 2.5399 1249 11.4
  36   36.019   2.4914   1104   10.0
  37   36.649   2.4500   962   8.8
  38   38.837   2.3169   986   9.0
  39   39.369   2.2868   980   8.9
  40   40.509   2.2250   968   8.8
  41   40.944   2.2024   929   8.5
  42   42.051   2.1469   920   8.4
  43   43.017   2.1009   1086   9.9
本发明提供的丁酸氯维地平II晶型用KBr压片并从400至4000cm-1扫描测得的IR图谱见图5，红外图谱特征峰位置在3322、2965、1712、1642和1611cm-1。
本发明提供的丁酸氯维地平II晶型的差示扫描量热法(DSC)的工作条件为：参比物为α-Al2O3，氛围为N2，温度基准物为金属铟，升温速率为10℃/min，升温范围40-200℃。DSC图谱见图6，其吸热转变在约146.4℃，熔融焓约为66.3J/g。
丁酸氯维地平II晶型的制备方法为：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平加热至145℃熔融，然后于80-100℃缓慢冷却固化析晶，干燥。用于制备II晶型的丁酸氯维地平原料的HPLC纯度≥98％。
本发明提供的无定形的丁酸氯维地平，通过XPRD图谱、IR图谱和DSC图谱来测定，使用Bruker D8Advance粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα1光源
Figure G2010100290190D00091
工作电压40KV/40mA，步长0.02，扫描速度0.2秒/步，其XPRD图谱见图7。
本发明提供的无定形的丁酸氯维地平用KBr压片并从400至4000cm-1扫描测得的IR光谱见图8，红外图谱特征峰位置在3346、2966、1760、1705、1649和1619cm-1。
本发明提供的无定形的丁酸氯维地平的差示扫描量热法(DSC)的工作条件为：参比物为α-Al2O3，氛围为N2，温度基准物为金属铟，升温速率为10℃/min，升温范围40-200℃。DSC图谱见图9，其吸热转变在约145.1℃，熔融焓约为54.6J/g。
无定形的丁酸氯维地平的制备方法：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平加热至145℃熔融，然后于60℃以下缓慢冷却固化析晶，干燥。用于制备无定形的丁酸氯维地平原料的HPLC纯度≥98％。
根据本发明所得到的丁酸氯维地平I晶型、II晶型以及无定形，其XPRD图谱、红外光谱以及DSC的数据存在的重要差别是明显的，通过研究图1-9可以明显区分。
对于在XPRD图谱中，I晶型和II晶型的X-衍射吸收峰的特征峰比较结果见表3。
表3：XPRD数据
Figure G2010100290190D00101
对于在IR图谱中，I晶型、II晶型以及无定形的IR图谱特征谱线的比较结果见表4。
表4：红外光谱
由表4和图2、图5、图8可见：I晶型表现的特征吸收是3332、1732和1707cm-1，II晶型表现的特征吸收是3322和1712cm-1，无定形表现的特征吸收是3346和1705cm-1。
对于在DSC图谱中，I晶型、II晶型以及无定形的DSC图谱特征的比较结果见表5。
表5：熔点和熔融焓
Figure G2010100290190D00103
对于所有的药用化合物来说，药用化合物的物理和化学稳定性在药物的商业发展的过程中尤为重要。这样的稳定性包括在室温，尤其是在潮湿和贮存条件下的稳定性。稳定的药物可以避免使用特殊的贮存条件。药物化合物在规模化的工业大生产过程中也必须是稳定的。
因此，我们进一步对丁酸氯维地平I晶型、II晶型的晶体以及无定形粉末进行了引湿性和稳定性的研究。
一、引湿性
根据中国药典2005年版附录X IXJ药物引湿性试验指导原则，对090401(I晶型)、090404(II晶型)、090408(无定形)三批样品进行引湿性试验，在相对湿度80％±2％条件下，放置24小时，增重百分率分别为0.07％、0.08％、0.09％。结果显示，本品略有引湿性。
二、稳定性研究
1.强光照射试验
将丁酸氯维地平原料090401(I晶型)、090404(II晶型)、090408(无定形)分别均匀分摊至3个敞口培养皿中，厚度≤5mm，放于光照箱中，使光照强度为4500±500Lx，分别于第5天、第10天取样检测，与0天的结果进行比较，具体结果见表6。
表6：强光照试验(4500±500Lx)
Figure G2010100290190D00111
注：温度变化23-26℃，相对湿度变化56％-63％。
2.高温试验
将丁酸氯维地平原料090401(I晶型)、090404(II晶型)、090408(无定形)分别放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于第5天、第10天取样检测，并与0天的结果进行比较，具体结果见表7。
表7：高温试验(60℃)
Figure G2010100290190D00121
注：相对湿度变化56％-63％。
3.高湿试验
将丁酸氯维地平原料090401(I晶型)、090404(II晶型)、090408(无定形)分别均匀分摊至3个敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，放于盛有KNO3饱和溶液(RH 92.5％)的干燥器中，分别于第5天、第10天取样检测，并与0天的结果进行比较，结果见表8。
表8：高湿试验(室温，RH 92.5％)
Figure G2010100290190D00122
Figure G2010100290190D00131
注：温度变化23-26℃。
4.40℃加速实验：
批号：090501(I晶型)、090504(II晶型)、090506(无定形)
将3批样品按上市包装(用聚乙烯薄膜塑料袋包装，置纸桶中)，置于40±2℃、相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置6个月，分别在试验的第1、2、3、6个月取样检测，并与0月的结果进行比较，结果见表9-表11。
表9：090501(I晶型)样品40℃加速试验(40±2℃、相对湿度75±5％)
  时间(天)   外观性状 含量(％) 有关物质(％)   单个最大杂质(％)
  0   白色结晶性粉末   100.2   0.07   0.02
  1   白色结晶性粉末   100.2   0.09   0.03
  2   白色结晶性粉末   100.1   0.08   0.02
  3   白色结晶性粉末   100.0   0.07   0.02
  6   白色结晶性粉末   100.0   0.07   0.02
表10：090504(II晶型)样品40℃加速试验(40±2℃、相对湿度75±5％)
  时间(天)   外观性状 含量(％) 有关物质(％)   单个最大杂质(％)
  0   白色结晶性粉末   100.1   0.11   0.04
  1   白色结晶性粉末   100.1   0.10   0.02
  2   白色结晶性粉末   100.1   0.15   0.03
  3   白色结晶性粉末   99.8   0.17   0.09
  6   白色结晶性粉末   99.9   0.22   0.07
表11：090506(无定形)样品40℃加速试验(40±2℃、相对湿度75±5％)
  时间(天)   外观性状 含量(％) 有关物质(％)   单个最大杂质(％)
  0   白色结晶性粉末   99.9   0.12   0.03
  1   白色结晶性粉末   99.9   0.10   0.04
  2   白色结晶性粉末   99.7   0.18   0.08
  3   白色结晶性粉末   99.7   0.16   0.09
  6   白色结晶性粉末   99.8   0.26   0.09
本发明得到的丁酸氯维地平I晶型、II晶型的晶体以及无定形粉末在强光照射试验、高温试验(60℃)、高湿试验(室温，RH 92.5％)和40℃加速试验中，外观和含量均无较大改变，说明其性质稳定。命名为丁酸氯维地平I晶型的晶体性质最稳定，其通过重结晶的方式得到，具有易于加工的特性，且在生产过程中的溶剂可以实现回收再利用，完全适用于工业大生产的需要。
附图说明
图1表示的是本发明所述丁酸氯维地平I晶型的XPRD图谱
图2表示的是本发明所述丁酸氯维地平I晶型的IR图谱
图3表示的是本发明所述丁酸氯维地平I晶型的DSC图谱
图4表示的是本发明所述丁酸氯维地平II晶型的XPRD图谱
图5表示的是本发明所述丁酸氯维地平II晶型的IR图谱
图6表示的是本发明所述丁酸氯维地平II晶型的DSC图谱
图7表示的是本发明所述丁酸氯维地平无定形的XPRD图谱
图8表示的是本发明所述丁酸氯维地平无定形的IR图谱
图9表示的是本发明所述丁酸氯维地平无定形的DSC图谱
具体实施方式：
下面通过具体实施例详述本发明，但本发明并不仅限于下述的实施例。
实施例1：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入异丙醇40ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，得滤液。在滤液中加入水60ml，保持温度20-25℃，搅拌6h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例2：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入异丙醇45ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，得滤液。在滤液中加入水70ml，保持温度25～30℃，搅拌12h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例3：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10kg，加入异丙醇32kg，加热溶解，加500g活性炭脱色，趁热过滤，往滤液中加水60kg，加入少量I晶型的丁酸氯维地平晶种，保持温度21-25℃，搅拌9h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例4：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇50ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度25～30℃，搅拌8h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例5：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇40ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度10～15℃，搅拌4h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例6：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇40ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入水30ml，保持温度5～8℃，搅拌12h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例7：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇40ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入水20ml，保持温度0～5℃，静置24h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例8：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇45ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入水45ml，保持温度50～55℃，搅拌12h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例9：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10kg，加入无水乙醇36kg，加热溶解，加500g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度5～10℃，搅拌10h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例10：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇40ml、丙酮10ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入水20ml，保持温度20～25℃，搅拌7h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例11：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10kg，加入无水乙醇32kg、丙酮8kg，加热溶解，加500g活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入水20kg，保持温度20～25℃，搅拌8h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例12：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入乙酸乙酯28ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入石油醚28ml，保持温度10～15℃，搅拌10h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例13：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入乙酸乙酯25ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入石油醚35ml，保持温度15～18℃，搅拌6h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例14：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入乙酸乙酯25ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入石油醚35ml，保持温度55～60℃，搅拌15h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例15：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体20kg，加入乙酸乙酯44kg，加热溶解，加1kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入石油醚36kg，加少量I晶型的丁酸氯维地平晶种，保持温度10～15℃，搅拌10h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例16：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入乙酸乙酯25ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入正己烷25ml，保持温度50～55℃，搅拌18h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例17：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体20kg，加入乙酸乙酯40kg，加热溶解，加1kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入正己烷33kg，加少量I晶型的丁酸氯维地平晶种，保持温度50～55℃，搅拌18h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例18：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入无水乙醇32ml、乙酸乙酯8ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入水20ml，保持温度22～25℃，搅拌9h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例19：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体40kg，加入无水乙醇100kg、乙酸乙酯26kg，加热溶解，加2kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入水80kg，保持温度20～25℃，搅拌10h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例20：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入二氯甲烷35ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液降温，并保持温度0～5℃静置20h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例21：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体12kg，加入二氯甲烷56kg，加热溶解，加600g活性炭脱色，趁热过滤，滤液降温，并保持温度0～5℃，加入少量I晶型的丁酸氯维地平的晶种，静置20h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例22：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入异丙醚50ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度55～60℃，搅拌16h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例23：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入乙醚55ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度50～55℃，搅拌14h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例24：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入甲苯60ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液保持温度20～25℃，搅拌8.5h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例25：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入二氯甲烷40ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入正己烷60ml，搅拌均匀后，保持温度5℃，静置14h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例26：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体10g，加入二氯甲烷30ml，加热溶解，加0.5g活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入甲苯20ml，保持温度20～25℃，搅拌6h，析出白色固体，过滤，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例27：
丁酸氯维地平I晶型的制备：
丁酸氯维地平固体20kg，加入二氯甲烷80kg，加热溶解，加1kg活性炭脱色，趁热过滤，滤液中加入甲苯32kg，保持温度20～25℃，搅拌7h，析出白色固体，离心，干燥，得到I晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例28：
丁酸氯维地平II晶型的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后降温至90℃缓慢冷却固化析晶，80℃干燥，得到II晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例29：
丁酸氯维地平II晶型的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后降温至80℃缓慢冷却固化析晶，80℃干燥，得到II晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例30：
丁酸氯维地平II晶型的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后降温至100℃缓慢冷却固化析晶，85℃干燥，得到II晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例31：
丁酸氯维地平II晶型的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后降温至100℃缓慢冷却固化析晶，85℃干燥，得到II晶型的丁酸氯维地平结晶。
实施例32：
无定形的丁酸氯维地平的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后于30℃缓慢冷却固化析晶，35℃鼓风干燥，得到粉末，其特征数据显示其为无定形。
实施例33：
无定形的丁酸氯维地平的制备：
在N2氛围下，将丁酸氯维地平固体10g加热至145℃熔融，然后于45℃缓慢冷却固化析晶，45℃鼓风干燥，得到粉末，其特征数据显示其为无定形。

Claims (18)

1.一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：所述晶体的粉末X-射线衍射图谱峰位置在7.5°、8.5°、10.1°、16.3°、20.3°和24.8°±0.2°2θ，差示扫描量热法图谱中吸收峰在140.5℃，以及红外图谱特征峰位置在3332、1732和1707cm-1。
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：粉末X-射线衍射图谱峰位置在7.5°、8.5°、10.1°、10.8°、14.4°、15.0°、16.3°、18.7°、19.5°、20.3°、21.3°、22.5°、24.8°、25.4°、25.9°、27.8°和30.3°±0.2°2θ。
3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：红外图谱特征峰位置在3332、2963、1732、1707、1641和1618cm-1。
4.根据权利要求1或2所述的丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：所述晶体的粉末X-射线衍射图谱如图1所示。
5.根据权利要求1或3所述的丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：红外图谱特征峰位置如图2所示。
6.一种丁酸氯维地平的晶型的制备方法，它是向丁酸氯维地平中加入可溶解其固体的溶剂，加热溶解，然后加入活性炭脱色，趁热过滤，将滤液冷却以结晶出丁酸氯维地平晶体，过滤，干燥。
7.一种丁酸氯维地平的晶型的制备方法，它是向丁酸氯维地平中加入可溶解其固体的溶剂，加热溶解，然后加入活性炭脱色，趁热过滤，在滤液中加入反溶剂，混合，以结晶出丁酸氯维地平晶体，过滤，干燥。
8.一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：所述晶体的粉末X-射线衍射图谱峰位置在7.2°、9.0°、10.3°、24.2°和25.4°±0.2°2θ，差示扫描量热法图谱中吸收峰在146.4℃，以及红外图谱特征峰位置在3322和1712cm-1。
9.根据权利要求8所述的一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：粉末X-射线衍射图谱峰位置在7.2°、9.0°、10.3°、12.6°、13.3°、13.8°、14.5°、17.0°、20.2°、21.9°、22.7°、22.9°、24.2°和25.4°±0.2°2θ。
10.根据权利要求8所述的一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：红外图谱特征峰位置在3322、2965、1712、1642和1611cm-1。
11.根据权利要求8或9所述的一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：所述的粉末X-射线衍射图谱如图4所示。
12.根据权利要求8或10所述的一种丁酸氯维地平的晶型，其特征在于：所述的红外图谱如图5所示。
13.一种丁酸氯维地平的晶型的制备方法，它是在N2氛围下，将丁酸氯维地平加热至145℃熔融，然后于80-100℃缓慢冷却固化析晶，干燥。
14.一种无定形的丁酸氯维地平，其特征在于；所述晶体的粉末差示扫描量热法图谱中吸收峰在145.1℃，红外图谱特征峰位置在3346和1705cm-1。
15.根据权利要求14所述的无定形的丁酸氯维地平，其特征在于：所述的红外图谱特征峰位置在3346、2966、1760、1705、1649和1619cm-1。
16.根据权利要求14所述的无定形的丁酸氯维地平，其特征在于：所述晶体的粉末的X-射线衍射图谱如图7所示。
17.根据权利要求14或16所述的无定形的丁酸氯维地平，其特征在于：所述晶体的粉末如图8所示。
18.一种无定形的丁酸氯维地平的制备方法，它是在N2氛围下，将丁酸氯维地平加热至145℃熔融，然后于60℃以下缓慢冷却固化析晶，干燥。
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