CN103382175B - 一种丁酸氯维地平晶型ⅱ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，所述的方法包括步骤：（1）将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；和（2）将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶型，尤其涉及一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法。
背景技术
氯维地平(clevidipinebutyrate)，化学名为(±)-4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，结构式如下：
丁酸氯维地平是由美国Medicines公司研制的一种新型短效的二氢吡啶类钙拮抗剂，于2008年8月1日经美国FDA批准上市,商品名为Cleviprex。本品为注射乳剂，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压患者，也可用于外科手术后急性血压升高的治疗。氯维地平选择性地抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流,导致细胞内缺乏足够的钙离子,从而使血管松弛,血压降低。本品起效快,作用消除也快,可通过剂量递增精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同,本品在血液和组织中代谢,因而不在体内蓄积。
现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平的合成方法，中国专利CN101768105A公开了制备丁酸氯维地平晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及无定形的制备方法，该专利用熔融方法制备丁酸氯维地平晶型Ⅱ,操作复杂，并且由于使用高温使药物的纯度受到很大影响。
因此本领域迫切需要对丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法进行研究，使晶型Ⅱ的制备更加简单，更易于工业化生产，同时能够获得纯度高的药物。
发明内容
本发明旨在提供一种简单有效的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法。
在本发明提供了一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，所述的方法包括步骤：
（1）将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；
（2）将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
在另一优选例中，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为70－134℃，更佳地，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为80－100℃。
在另一优选例中，丁酸氯维地平和乙二醇以0.2-0.4∶1的重量体积比混合，更佳地，丁酸氯维地平和乙二醇以0.3-0.35∶1的重量体积比混合。
在另一优选例中，步骤（2）中将溶液1冷却至0-40℃，更佳地，步骤（2）中将溶液1冷却至0-25℃。
在另一优选例中，步骤（2）中在冷却的同时静置，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
在另一优选例中，步骤（2）中在冷却的同时进行搅拌，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
据此，本发明提供了一种新的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，使晶型Ⅱ的制备更加简单，更易于工业化生产，同时能够获得纯度高的药物。
附图说明
图1显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的XPRD图谱。
图2显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的DSC图谱。
图3显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的IR图谱。
图4显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅰ的XPRD图谱。
具体实施方式
发明人在深入探究更好的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法的过程中，意外地发现用乙二醇溶解丁酸氯维地平获得的溶液，经过冷却、析晶，便能获得丁酸氯维地平晶型Ⅱ。在此基础上，完成了本发明。
具体地，本发明提供的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法包括步骤：
（1）将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；
（2）将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
步骤（1）中的丁酸氯维地平可以是使用本领域了解的方法得到的丁酸氯维地平粗品，纯度（HPLC纯度）不高（大于等于98％）的丁酸氯维地平晶型Ⅰ、Ⅱ、无定形物。例如但不限于，丁酸氯维地平粗品可以使用美国专利US5856346公开的方法获得；纯度不高的丁酸氯维地平晶型Ⅰ、Ⅱ、无定形物可以使用中国专利CN101768105A公开的方法获得。优选使用US5856346方法得到的粗品。
步骤（1）中丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度以能使丁酸氯维地平完全溶解在乙二醇中并且不破坏丁酸氯维地平的结构为宜，例如在70－134℃；优选80－100℃，最高不超过乙二醇的回流温度。
步骤（1）中丁酸氯维地平和乙二醇混合的重量体积比以获得均匀、稳定的溶液1为宜，其中丁酸氯维地平的浓度不要超过其饱和溶液的浓度，例如以0.2-0.4∶1的重量体积比混合；优选0.3-0.35∶1。
步骤通常将溶液1缓慢冷却，例如每分钟下降1-5℃，优选每分钟下降2-4℃。步骤（2）中优选将溶液1冷却至0-40℃；更佳地，冷却至0-25℃。
在本发明的步骤（2）中，可以采用静置析晶，也可以采用搅拌析晶的方式。搅拌析晶可以采用本领域常规的搅拌速率，例如100-1000rpm。
在本发明的一个实例中，丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法包括下述步骤：
（i）将丁酸氯维地平在加热条件下溶解在乙二醇中得到溶液1；
（ii）将溶液1冷却析晶；和
（iii）过滤，干燥得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
本发明中，术语“XPRD”是指粉末X-射线衍射。
术语“IR”是指红外光谱法。
术语“DSC”是指差示扫描量热法。
本发明中的纯度是指HPLC归一化法纯度。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、使用一种廉价易得的溶剂，通过简单的溶解－冷却析晶步骤得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
2、本发明提供的制备方法避免药物在高温条件下产生有关物质，影响药物的纯度。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ通过XPRD图谱、DSC图谱和IR图谱来测定。
粉末X-射线衍射使用BrukerD8ADVANCE粉末X-射线衍射仪，测试条件为：CuKα光源，工作电压40kv/40mA，步长0.02，扫描速度8°/min。其XPRD图谱其XPRD图谱见图1，以度2θ表示的XPRD图谱在7.2°、9.0°、10.3°、12.6°13.3°、13.8°、14.5°、17.0°、20.2°、21.9°、22.9°、24.2°、25.4°±0.2°处有X-射线衍射峰。表1列出实施例中获得的晶型X-射线衍射主要峰中的2θ、面间距和强度等主要参数。
表1丁酸氯维地平晶型Ⅱ的XPRD数据
| 峰序号 | 2θ角 | D间距 | Height | 强度% |
| 1 | 7.262 | 12.1632 | 4403 | 48.75 |
| 2 | 8.503 | 10.3898 | 988 | 10.94 |
| 3 | 9.037 | 9.7770 | 4341 | 48.07 |
| 4 | 10.339 | 8.5489 | 9031 | 100.00 |
| 5 | 10.876 | 8.1279 | 906 | 10.03 |
| 6 | 12.668 | 6.9819 | 1514 | 16.76 |
| 7 | 13.282 | 6.6606 | 3293 | 36.46 |
| 8 | 13.835 | 6.3955 | 1661 | 18.39 |
| 9 | 14.505 | 6.1016 | 1768 | 19.58 |
| 10 | 14.919 | 5.9333 | 1301 | 14.41 |
| 11 | 16.226 | 5.4579 | 983 | 10.88 |
| 12 | 16.695 | 5.3058 | 1641 | 18.17 |
| 13 | 17.011 | 5.2079 | 3238 | 35.85 |
| 14 | 17.820 | 4.9732 | 1136 | 12.58 |
| 15 | 18.411 | 4.8150 | 924 | 10.23 |
| 16 | 19.081 | 4.6475 | 1121 | 12.41 |
| 17 | 19.556 | 4.5356 | 1064 | 11.78 |
| 18 | 19.814 | 4.4771 | 1441 | 15.96 |
| 19 | 20.228 | 4.3863 | 2917 | 32.30 |
| 20 | 21.943 | 4.0473 | 3408 | 37.74 |
| 21 | 22.893 | 3.8814 | 3828 | 42.39 |
| 22 | 23.188 | 3.8327 | 2650 | 29.34 |
| 23 | 24.214 | 3.6726 | 7271 | 80.51 |
| 24 | 25.419 | 3.5012 | 8335 | 92.29 |
| 25 | 26.662 | 3.3407 | 1319 | 14.61 |
| 26 | 26.991 | 3.3007 | 1126 | 12.47 |
| 27 | 27.651 | 3.2234 | 1379 | 15.27 |
| 28 | 28.894 | 3.0875 | 1381 | 15.29 |
| 29 | 29.267 | 3.0490 | 1418 | 15.70 |
| 30 | 30.232 | 2.9538 | 1314 | 14.55 |
| 31 | 31.002 | 2.8822 | 1019 | 11.28 |
| 32 | 31.831 | 2.8090 | 1064 | 11.78 |
| 33 | 32.417 | 2.7595 | 872 | 9.66 |
| 34 | 33.214 | 2.6951 | 881 | 9.76 |
| 35 | 33.861 | 2.6451 | 1019 | 11.28 |
| 36 | 34.732 | 2.5807 | 1109 | 12.28 |
| 37 | 35.343 | 2.5375 | 1140 | 12.62 |
| 38 | 36.649 | 2.4500 | 840 | 9.30 |
| 39 | 39.371 | 2.2867 | 842 | 9.32 |
| 40 | 40.474 | 2.2269 | 878 | 9.72 |
| 41 | 43.041 | 2.0998 | 997 | 11.04 |
本发明实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ差示扫描量热法（DSC）的工作条件为：参比物为Al2O3，氛围为N2，温度基准物为金属铟，升温速度为10℃/min,升温范围：30-300℃。DSC图谱见图2，其吸收热变在约143.1℃，熔融焓约为88.3J/g。
本发明实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ用KBr压片并从400-4000cm-1扫描得的IR图谱见图3，红外图谱特征峰为3324.1cm-1,2963.8cm-1,1712.6cm-1。
本发明实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ纯度的测定方法为：
流动相：乙腈：甲醇：NaH2PO4溶液（1mol/L,H3PO4调pH=3）=2.2：1：1.2，流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl；检测波长：220nm；色谱柱：迪马250mm╳4.6mm，5μm，钻石一代柱。
实施例1
将丁酸氯维地平（10g）在加热条件下溶解在乙二醇（30ml）中，缓慢冷却至25℃，搅拌析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品9.1g，收率91%，纯度99.41%。
实施例2
将丁酸氯维地平（10g）在加热条件下溶解在乙二醇（30ml）中，缓慢冷却至0℃，搅拌析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品9.4g，收率94%，纯度99.50%。
实施例3
将丁酸氯维地平（10g）在加热下溶解在乙二醇（30ml）中，缓慢冷却至25℃，静置析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品9.0g，收率90%，纯度99.61%。
实施例4
将丁酸氯维地平（10g）在加热条件下溶解在乙二醇（30ml）中，缓慢冷却至40℃，搅拌析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品7.5g，收率75%，纯度99.85%。
实施例5
将丁酸氯维地平（100g）在加热条件下溶解在乙二醇（320ml）中，缓慢冷却至25℃，搅拌析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品9.2g，收率92%，纯度99.74%。
实施例6
将丁酸氯维地平（15g）在加热条件下溶解在乙二醇（100ml）中，缓慢冷却至40℃，搅拌析晶过夜，无晶体析出。
实施例7
将丁酸氯维地平（10g）在加热条件下溶解在乙二醇（30ml）中，缓慢冷却至50℃，搅拌析晶，过滤，60℃真空干燥24h得到产品3.5g，收率35%，纯度99.88%。
实施例8
将丁酸氯维地平（10g）在加热条件下溶解在30ml醇类溶剂中（甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇），缓慢冷却至25℃，搅拌析晶，过滤，40℃真空干燥24h得到产品，甲醇（8.1g，81%，99.91%），乙醇（9.0g，90%，99.88%），异丙醇（8.7g，87%，99.85%），叔丁醇（9.0g，90%，99.83%），正丁醇（9.2g，92%，99.78%）。得到晶型Ⅰ（见附图4）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (9)
1.一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；
(2)将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ；
所述丁酸氯维地平晶型以2θ衍射角表示的XPRD图谱在7.2°±0.2°、9.0°±0.2°、10.3°±0.2°、12.6°±0.2°、13.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、17.0°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.4°±0.2°处有X-射线衍射峰。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为70－134℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为80－100℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，丁酸氯维地平和乙二醇以0.2-0.4∶1的重量体积比混合。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，丁酸氯维地平和乙二醇以0.3-0.35∶1的重量体积比混合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将溶液1冷却至0-40℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将溶液1冷却至0-25℃。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在冷却的同时静置，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在冷却的同时进行搅拌，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160224 Termination date: 20210504 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |