CN103420899B - 一种丁酸氯维地平的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丁酸氯维地平纯化方法。其主要步骤为：A.制备丁酸氯维地平的乙醇溶液，结晶纯化除去有机杂质；B.乙醇纯化的结晶物加入乙腈溶解后加入水析出，除去大量的无机杂质；C.用50~90%的乙醇完全溶解乙腈纯化的结晶，除去微量的无机杂质。本纯化方法将不良溶剂和良溶剂混合将产品完全溶解，以达到完全的纯化，丁酸氯维地平纯度达到99.5%，砷、铅、氯化物指标均远远小于标准。
Description
技术领域
本发明涉及化学分离和纯化方法，特别涉及一种丁酸氯维地平的纯化方法。
背景技术
丁酸氯维地平，化学名为4-（2,3-二氯苯甲基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲酯，是一种超短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,用于降低不宜口服或口服治疗无效患者的血压。在急性高血压期,氯维地平能快速、安全地降低血压,维持血压控制目标范围。
已经公开的丁酸氯维地平合成方法很多，如一种丁酸氯维地平的制备方法（中国专利CN200910214376.1）、Manufaturingprocess(美国专利US6,350,877)、Short-actiongdihydropyridines(美国专利5,856,346)、1,4-Dihydropyridinederivatives(EP0106275A2)等。在多种合成方法中，均涉及到有机杂质和大量的无机杂质，使用了碳酸氢钾这样的无机化合物做催化剂，而丁酸氯维地平不溶于水，在重结晶过程中容易产生结晶产品将无机杂质包裹的现象，因此采用乙醇-水溶液对产品进行全溶解，以此除去微量的无机杂质以及高极性杂质。而文献中前未有对纯化提出有效的方法，仅仅依靠普通溶剂的重结晶，没有解决丁酸氯维地平的无机杂质超标的问题。因此需要一种采用杂质的良溶剂、产品的不良溶剂，通过乙醇做介质，达到全溶解的过程，彻底除去无机杂质以及高极性杂质。
发明内容
本发明目的在于提供一种丁酸氯维地平的纯化方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明丁酸氯维地平纯化方法，其特征在于该方法通过以下步骤实现：
A.乙醇重结晶：将反应的丁酸氯维地平粗品（纯度98.24%（纯度不低于98%），最大单一杂质0.18%，砷盐10ppm，铅盐20ppm，氯化物20ppm），加入乙醇加热回流溶解，冷却后结晶，过滤乙醇纯化品；除去有机杂质；
B.乙腈重结晶：乙醇纯化的结晶物加入乙腈，加热溶解，再缓慢加入不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；
C.50%～90%的乙醇纯化：用50%～90%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙醇重结晶品，乙醇加入量为丁酸氯维地平的3～10倍；加热温度为50～78℃，所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%。
上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙腈重结晶品，乙腈的加入量为乙醇纯化的结晶物的3～8倍；加热温度为50～81℃，加入的不良溶剂水的量为乙腈量的0.5～2倍；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm。
上述丁酸氯维地平的纯化方法中乙醇水重结晶品，乙醇的浓度为50%～90%，加入量为乙腈纯化品的3～12倍；加热温度为80～100℃；所得结晶品达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入3.7倍量的乙醇加热到75℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物3.1倍量的乙腈，加热到75℃溶解，再缓慢加入乙腈量1倍的不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.85%的乙醇纯化品：用6倍85%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到90℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入6倍量的乙醇加热到65℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物6倍量的乙腈，加热到65℃溶解，再缓慢加入乙腈量的1.3倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.70%的乙醇纯化品：用7倍70%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到90℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入4倍量的乙醇加热到75℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物7倍量的乙腈，加热到55℃溶解，再缓慢加入乙腈量的1.8倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.55%的乙醇纯化品：用11倍55%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到95℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
本发明丁酸氯维地平优选纯化方法如下：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入9倍量的乙醇加热到55℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物4倍量的乙腈，加热到80℃溶解，再缓慢加入乙腈量的0.6倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.85%的乙醇纯化品：用4倍85%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到85℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
本发明丁酸氯维地平纯化方法，建立了丁酸氯维地平纯化的新方法，将纯化不仅仅限于有机杂质而对无机和有机杂质进行全面的纯化，以达到完全的纯化。经过乙醇、乙腈重结晶、50%～90%的乙醇纯化，使丁酸氯维地平质量达到纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。解决了所忽略的无机杂质的问题。同时所用的溶剂均为三类溶剂，易于工业化。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1
常规方法反应得到的丁酸氯维地平粗品，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-水（25:48:27）为流动相；检测波长为238nm，测得纯度为98.24%；最大单一杂质为0.18%；砷盐采用砷斑比色法，测得砷盐为10ppm；铅盐采用重金属比色检查法，测得铅盐为20ppm；采用标准溶液比色法，测得氯化物20ppm。实验结果见表1：
表1
实验结果表明：本发明使用的丁酸氯维地平粗品，经检测测得纯度为98.24%，总杂质为1.76%，纯度低于99.5%；最大单一杂质为0.18%，超过要求的0.1%；砷盐为10ppm，大于针剂要求的2ppm；铅盐为20ppm，远大于5ppm；测得氯化物20ppm，大于10ppm。因此需要对各项指标进行纯化，得到合格产品。
实验例2
丁酸氯维地平粗品以及经过实施例1的方法精制后的产品纯度、最大单一杂质、砷盐、铅盐、氯化物测定结果见表2：
表2
实验结果表明：经过上述实验，可以看出在经过乙醇和乙腈精制后得到纯度大于99.5%的产品；经过85%的乙醇精制后，砷盐、铅盐、氯化物等得到明显下降。得到丁酸氯维地平产品纯度为99.92%，最大单一杂质为0.02%；采用原子吸收测得砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实验例3
丁酸氯维地平粗品以及经过实施例2的方法精制后的产品纯度、最大单一杂质、砷盐、铅盐、氯化物测定结果见表3：
表3
实验结果表明：经过上述实验，可以看出在经过乙醇和乙腈精制后得到纯度大于99.5%的产品；经过85%的乙醇精制后，砷盐、铅盐、氯化物等得到明显下降。得到丁酸氯维地平产品纯度为99.95%，最大单一杂质为0.02%；采用原子吸收测得砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实验例4
丁酸氯维地平粗品以及经过实施例3的方法精制后的产品纯度、最大单一杂质、砷盐、铅盐、氯化物测定结果见表4：
表4
实验结果表明：经过上述实验，可以看出在经过乙醇和乙腈精制后得到纯度大于99.5%的产品；经过85%的乙醇精制后，砷盐、铅盐、氯化物等得到明显下降。得到丁酸氯维地平产品纯度为99.92%，最大单一杂质为0.02%；采用原子吸收测得砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实验例5
丁酸氯维地平粗品以及经过实施例4的方法精制后的产品纯度、最大单一杂质、砷盐、铅盐、氯化物测定结果见表5：
表5
实验结果表明：经过上述实验，可以看出在经过乙醇和乙腈精制后得到纯度大于99.5%的产品；经过85%的乙醇精制后，砷盐、铅盐、氯化物等得到明显下降。得到丁酸氯维地平产品纯度为99.96%，最大单一杂质为0.02%；采用原子吸收测得砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1
A.乙醇重结晶：在反应瓶中加入丁酸氯维地平粗品1.76kg和6.5kg乙醇，搅拌加热到75℃回流，固体溶解。冷却过夜结晶；抽滤槽过滤结晶物，得到结晶物1.62kg；纯度为99.86%，最大单一杂质为0.02%；砷盐为10ppm；铅盐为20ppm；氯化物20ppm。
B.乙腈重结晶：将1.62kg结晶产物，加至反应瓶中，再加入5kg乙腈，搅拌加热到75℃溶解；缓慢加入5kg水，搅拌析晶；抽滤，得到结晶物1.5kg；砷盐为4ppm；铅盐为10ppm；氯化物10ppm。
C.85%的乙醇纯化：将1.5kg结晶产物，加至反应瓶中，用9kg85%的乙醇加热至90℃回流完全溶解乙腈结晶物，加热到90℃；冷却结晶，过滤后得到纯化产品1.45kg；质量达到纯度（HPLC）为99.92%，最大单一杂质为0.02%；采用原子吸收测得砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实施例2
A.乙醇重结晶：在反应瓶中加入丁酸氯维地平粗品1.76kg和10.56kg乙醇，搅拌加热到65℃回流，固体溶解；冷却过夜结晶；抽滤槽过滤结晶物，除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶：将结晶产物，加至反应瓶中，再加入9.72kg乙腈，搅拌加热到65℃溶解；缓慢加入12.64kg水，出现沉淀后，搅拌析晶；过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.70%的乙醇纯化：将结晶产物，加至反应瓶中，用10.5kg70%的乙醇加热至90℃回流完全溶解乙腈结晶物；冷却结晶，过滤后得到纯化品；将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；质量达到纯度（HPLC）为99.95%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实施例3
A.乙醇重结晶：在反应瓶中加入丁酸氯维地平粗品1.76kg和7.04kg乙醇，搅拌加热到75℃回流，固体溶解；冷却过夜结晶；抽滤槽过滤结晶物，除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶：将结晶产物，加至反应瓶中，再加入11.34kg乙腈，搅拌加热到55℃溶解；缓慢加入20.41kg水，出现沉淀后，搅拌析晶；过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.55%的乙醇纯化：将结晶产物，加至反应瓶中，用16.5kg55%的乙醇加热至95℃回流完全溶解乙腈结晶物；冷却结晶，过滤后得到纯化品；将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；质量达到纯度（HPLC）为99.92%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
实施例4
A.乙醇重结晶：在反应瓶中加入丁酸氯维地平粗品1.76kg和15.84kg乙醇，搅拌加热到55℃回流，固体溶解；冷却过夜结晶；抽滤槽过滤结晶物，除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶：将结晶产物，加至反应瓶中，再加入6.48kg乙腈，搅拌加热到80℃溶解；缓慢加入3.89kg水，出现沉淀后，搅拌析晶；过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.85%的乙醇纯化：将结晶产物，加至反应瓶中，用6kg85%的乙醇加热至85℃回流完全溶解乙腈结晶物；冷却结晶，过滤后得到纯化品；将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；质量达到纯度（HPLC）为99.96%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
Claims (6)
1.一种丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
A.乙醇重结晶：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入乙醇加热回流溶解，所述乙醇加入量为丁酸氯维地平的3～10倍，加热温度为50～78℃，冷却后结晶，过滤乙醇纯化品；除去有机杂质；
B.乙腈重结晶：乙醇纯化的结晶物加入乙腈，所述乙腈的加入量为乙醇纯化的结晶物的3～8倍，加热溶解，加热温度为50～81℃，再缓慢加入不良溶剂水，所加入的不良溶剂水的量为乙腈量的0.5～2倍，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；
C.50%～90%的乙醇纯化：用50%～90%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，所述乙醇加入量为乙腈纯化品的3～12倍，加热温度为80～100℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
2.如权利要求1所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
乙醇重结晶，乙醇加入量为丁酸氯维地平的3～10倍，加热温度为50～78℃，所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；乙腈重结晶，乙腈的加入量为乙醇纯化的结晶物的3～8倍，加热温度为50～81℃，加入的不良溶剂水的量为乙腈量的0.5～2倍，所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；乙醇水重结晶，乙醇的浓度为50%～90%，加入量为乙腈纯化品的3～12倍，加热温度为80～100℃，所得结晶品达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
3.如权利要求1或2所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
A.乙醇重结晶：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入3.7倍量的乙醇加热到75℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物3.1倍量的乙腈，加热到75℃溶解，再缓慢加入乙腈量1倍的不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；所得结晶品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.85%的乙醇纯化：用6倍85%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到90℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
4.如权利要求1或2所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入6倍量的乙醇加热到65℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物6倍量的乙腈，加热到65℃溶解，再缓慢加入乙腈量的1.3倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.70%的乙醇纯化品：用7倍70%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到90℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
5.如权利要求1或2所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入4倍量的乙醇加热到75℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物7倍量的乙腈，加热到55℃溶解，再缓慢加入乙腈量的1.8倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.55%的乙醇纯化品：用11倍55%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到95℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
6.如权利要求1或2所述的丁酸氯维地平的纯化方法，其特征在于该方法为：
A.乙醇重结晶品：将反应的丁酸氯维地平粗品，加入9倍量的乙醇加热到55℃，搅拌回流溶解，冷却过夜，结晶，过滤得到乙醇纯化品；除去有机杂质；所得结晶品纯度大于99.5%，单个杂质小于0.05%；
B.乙腈重结晶品：乙醇纯化的结晶物加入乙醇纯化的结晶物4倍量的乙腈，加热到80℃溶解，再缓慢加入乙腈量的0.6倍不良溶剂水，出现沉淀后，搅拌析晶，过滤乙腈纯化品；除去大量无机杂质；所得结晶产品砷盐小于2ppm，铅盐小于10ppm，氯化物小于10ppm；
C.85%的乙醇纯化品：用4倍85%的乙醇加热回流完全溶解乙腈纯化品，加热到85℃，让乙腈纯化品完全溶解在含有不良溶剂水的乙醇溶液中，将包裹在乙腈纯化品中的微量的砷、铅、氯化物除去；冷却结晶，过滤后得到纯化品；质量达到纯度为99.5%，砷盐为0.2ppm，铅盐小于2ppm，氯化物小于5ppm。
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