JP5828594B2 - 溶融ピロロカルバゾール誘導体を精製するための方法 - Google Patents
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許第7,169,802号明細書
(特許文献2) 国際公開第2005/063763号
(特許文献3) 国際公開第2010/059795号
(非特許文献)
(非特許文献1) Leaving Group,Wikipedia,found at http://en.wikipedia.org/wiki/Leaving_group(05/03/2013)
(非特許文献2) Triethylamine,Wikipedia,found at http://en.wikipedia.org/wiki/Triethylamine
i)溶媒中で塩基の存在下で化学式(III)の化合物と化学式(II)の化合物を接触する工程であって、
ii)得られた化学式(I)の化合物と化学式RCOOHの酸とを接触させる工程と、選択的に、
iii)得られた化学式(Ia)の酸錯体を回収する工程
とを有するものである。
他の態様において、塩基はアミン、特に、第二または第三アミンである。さらに他の態様において、アミンはトリアルキルアミンである。さらに他の態様において、アミンは化学式R1R2R3Nであり、R1はC1〜C6アルキルを示し、R2、R3は、HおよびC1〜C6アルキルからなるリストから独立に選択される。好適には、アミンはトリアルキルアミンであって、R1、R2およびR3はC1〜C6アルキル、特にジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、好適にはトリエチルアミンである。
工程ii)によって、化学式(I)の化合物は化学式RCOOHのカルボン酸と接触される。好適な実施形態において、カルボン酸は、工程i)の最後で得られた反応混合物に加えられる。
さらなる態様において、化学式(Ia)の酸錯体は反応混合物から回収される。
a)化学式(Ia)の得られた酸錯体を結晶化する工程と、
b)化学式(Ia)の結晶化された錯体を回収する工程
とを有する。
i)本明細書で定義された化学式(Ia)の酸錯体を化学式(I)に一致する化合物に転換する工程と、
ii)化学式(I)の得られた化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、
iii)化学式(I)の精製された化合物を回収する工程
とを有する方法を提供する。
i)本明細書で定義された化学式(Ia)の酸錯体を脱色剤と溶媒中で接触させる工程と、
ii)化学式(Ia)の得られた酸錯体を化学式(I)に一致する化合物に転換させる工程と、選択的に、
iii)化学式(I)の精製された化合物を回収する工程
とを有する。
化合物(II)は、Cephalonによって供給される(典型的な純度>92% LCAP)ものであり、WO2005/063763の実施例1〜29の調製によって調製されることができる。
逆相HPLC法は、製剤原料である化学式(I)の化合物の同定、分析および純度の検出のために、開発され、および、上記検出に適している。分析は、XTerra MS C18カラム(150x4.6mm,5μmパッキング)で、55〜85%有機勾配を27分かけて使用し、270nmで吸光度を測定することで行われる。
カラム:Xterra MS C18、150x4.6mm,5μ
カラム温度:30℃
注入量:10μL
検出:UV、270nm
流速:1.0mL/分
実行時間:27分
移動相A:10mM水性酢酸アンモニウム
移動相B:50:50のアセトニトリル/メタノール勾配において10mM酢酸アンモニウム
化学式(I)の化合物の酢酸錯体におけるX線粉末回析(XRPD)パターンは、銅Kα放射線を使用するRigaku Miniflex II解析計を使用して得られる。
NMRスペクトルは、溶媒としてCDCl3を使用する1Hスペクトルにおいて400MHzで作動し、13Cスペクトルにおいて100MHzで作動するBruker Avance AV−400スペクトルメーターで取得される。
反応器(リアクター)は化学式(II)の化合物(12.99kg;1eq)およびブタノール−1(130L、10V)と約20℃で満たされた。混合物は、20℃で5分間撹拌された(80rpm)。トリエチルアミン(6.82L;1.5eq)および2−ブロモピリミジン(7.79kg;1.5eq)が20℃で加えられた。その後、100rpmで撹拌された反応混合物は、少なくとも20時間加熱還流された(TM=117℃)(反応の完了はHPLCによって確認、必要であれば、還流を継続)。混合物を60℃に冷却した後、酢酸(195L)が加えられた。混合物は75℃に加熱され(固体粒子の消失)、および、15分撹拌された。その後、混合物は20℃に冷却され(−0.3℃/分)、2時間撹拌された。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、および、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)によって洗浄された。生成物は、収率92%および純度96.5%の化学式(Ia)の酢酸錯体の収量17.9kgを得るために40℃の真空下で乾燥された。
反応器は、実施例1の酢酸錯体(9.02kg:1eq)および酢酸イソプロピル(390L;40V)と約20℃で満たされた。混合物は20℃で15分間撹拌された(80rpm)。70℃に加熱後、多形相A0の形成を完了するまで、混合物は80rpmで撹拌された(反応の完了はRXによって確認)。その後、反応混合物は10℃まで冷却され、少なくとも2時間撹拌された。沈殿した固体は遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルによって洗浄された。生成物は、形態A0として粗化合物(I)の収量6.11kgを得るために40℃の真空下で乾燥された(収率=85.6%)。
反応器は、化学式(I)の粗化合物形態A0(4.040kg;1eq)、ジクロロメタン(222L;40V)およびエタノール(56L;10V)と20℃で満たされた。完全に透明な溶液を得るため、混合物は15分間20℃で撹拌された(80rpm)。混合物は50%w/w活性炭素レンズ(2x1kg;49.5%w/w)によって精製された。その後当該溶液は、不溶性粒子(活性炭)を除去するために0.3μmCunoフィルターカートリッジを通してろ過される。溶液は、真空下で乾燥するまで蒸発される。酢酸イソプロピル(265L、58V)が混合物に加えられ、共沸混合物の50Lが真空下で蒸発される。混合物を20℃に冷却した後、当該混合物は80rpmで多形相A0の形成を完了するまで撹拌される(反応の完了は、RX/DSCによって確認され、必要であれば、70℃に加熱される)。その後、反応混合物は10℃に冷却される。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルで洗浄される。生成物は、相A0のもとで化合物(I)を収集するために真空下で乾燥される(3.280kg;収率=81.19%、純度=99.2%)。
反応器は化学式(I)の化合物形態A0(6.075kg、1eq)およびジクロロメタン(92L;15V)と約20℃で満たされた。混合物は20℃で15分間かけて撹拌された(80rpm)。混合物を10℃に冷却した後、パラトルエンスルホン酸(PTSA−2.417kg;1eq)が少しずつ加えられた。混合物は、80rpm、10℃で1時間撹拌された。その後、MTBE(122L;15V)が供給器を介して少しずつ加えられた。混合物は少なくとも1時間、45℃で加熱された(反応の完了はRX/DSCによって確認、必要であれば、接触を継続)。混合物を10℃に冷却した後、沈殿した固体はろ過により分離され、MTBEによって洗浄された。生成物は、PTSAによる化学式(I)の化合物の付加塩を得るために40℃の真空下で乾燥された(8.045kg;収率=97.3%、純度=99.1%)。
反応器は化学式(II)の化合物(1eq)およびブタノール−1(10V)と約20℃で満たされた。混合物は20℃で5分撹拌された(80rpm)。トリエチルアミン(1.4えq)および2−ブロモピリミジン(1.4eq)が20℃で加えられた。その後、100rpmで撹拌された反応混合物は、少なくとも20時間加熱還流(TM=117℃)された(HPLCによって反応が完了したことを確認、必要であれば、還流を継続)。75℃に混合物を冷却した後、酢酸(5V)が加えられた。混合物は、固体粒子が消失するまで75℃で撹拌された。その後、混合物は20℃に冷却された(−0.3℃/分)。沈殿した固体(湿った化合物(I)/化学式(Ia)の酢酸錯体は遠心分離によって分離され、メチル−tert−ブチル−エーテル(MTBE)によって洗浄された。生成物は、塩基を含まない化学式(I)の化合物を得るために80℃の真空下で乾燥された。
Claims (18)
- 請求項1記載の方法において、前記溶媒は、100℃以上の沸点を有するアルコールである、方法。
- 請求項2記載の方法において、前記溶媒はn−ブタノールである、方法。
- 請求項1〜3のいずれか1つに記載の方法において、前記塩基は第3級アミンである、方法。
- 請求項4記載の方法において、前記塩基はトリアルキルアミンである、方法。
- 請求項5記載の方法において、前記塩基はトリエチルアミンである、方法。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法において、得られた化学式(Ia)の酸錯体を回収する工程は、
a)化学式(Ia)の前記錯体を結晶化する工程と、
b)化学式(Ia)の前記結晶化した錯体を回収する工程と
を有するものである、方法。 - 化学式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を化学式(Ia)の化合物から調製するための方法であって、
i)化学式(Ia)の酸錯体を化学式(I)に一致する化合物に転換する工程であって、
前記錯体を70℃〜90℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものであり、または
1−ブタノール、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−ブタノール、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、iPrOH、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、n−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、sec−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、6:4のN−メチルピロリドン:水、1:1のN−メチルピロリドン:水、9:1の1−2ジクロロメタン:N−メチルピロリドン、7:3の1−2ジクロロメタン:酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式(Ia)の前記錯体を溶解することによって行われるものである、前記転換する工程と、
ii)得られた化学式(I)の化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、
iii)化学式(I)の精製された化合物を回収する工程と
を有する、方法。 - 化学式(I)の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を化学式(Ia)の化合物から調製するための方法であって、
i)化学式(Ia)の酸錯体を溶媒中で脱色剤に接触させる工程と、
ii)得られた化学式(Ia)の酸錯体を化学式(I)に一致する化合物に転換する工程であって、
前記錯体を70℃〜90℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものであり、または
1−ブタノール、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−ブタノール、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、iPrOH、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、n−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、sec−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、6:4のN−メチルピロリドン:水、1:1のN−メチルピロリドン:水、9:1の1−2ジクロロメタン:N−メチルピロリドン、7:3の1−2ジクロロメタン:酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式(Ia)の前記錯体を溶解することによって行われるものである、前記転換する工程と、選択的に、
iii)化学式(I)の精製された化合物を回収する工程と
を有する、方法。 - 請求項9記載の方法において、化学式(I)の精製された化合物は、98%以上の純度を有するものである、方法。
- 請求項8または9記載の方法において、化学式(I)の精製された化合物は、99%以上の純度を有するものである、方法。
- 請求項8または9記載の方法において、化学式(Ia)の酸錯体を化学式(I)の化合物に転換する工程は、前記錯体を70℃〜90℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものである、方法。
- 請求項8または9記載の方法において、化学式(Ia)の酸錯体を化学式(I)の化合物に転換する工程は、1−ブタノール、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−ブタノール、2−ブタノン、2−ペンタノン、3−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、iPrOH、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、n−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、sec−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、6:4のN−メチルピロリドン:水、1:1のN−メチルピロリドン:水、9:1の1−2ジクロロメタン:N−メチルピロリドン、7:3の1−2ジクロロメタン:酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式(Ia)の前記錯体を溶解することによって行われるものである、方法。
- 請求項8または9記載の方法において、化学式(I)の化合物または化学式(Ia)の酸錯体と脱色剤とを接触させる工程は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または化学式(I)を溶解できる任意の溶媒もしくはそれらの二成分または三成分混合物からなる群から選択される溶媒中で行われるものである、方法。
- 請求項8〜14のいずれか1つに記載の方法において、前記脱色剤は活性炭である、方法。
- 請求項9または15記載の方法において、さらに、
i)化学式(I)の化合物の酸付加塩を得るために、化学式(I)の精製された化合物を酸と反応させる工程を有するものである、方法。 - 請求項16記載の方法において、化学式(I)の化合物の前記酸付加塩は一酸化付加塩である、方法。
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