JP5828594B2 - 溶融ピロロカルバゾール誘導体を精製するための方法 - Google Patents

Description

本発明は、ピロロカルバゾール誘導体（化学式（Ｉ）の化合物または化合物（Ｉ））を、それらの酸錯体を使用して精製するための方法に関するものである。本発明はまた化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態に関するものである。

１１−イソブチル−２−メチル−８−（２−ピリミジニルアミノ）−２，５，６，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−４Ｈインダゾロ［５，４−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−４−オンとして知られている特定の溶融ピロロカルバゾール化合物は強力であり、抗腫瘍および抗血管新生活性を有する経口で有効なＴＩＥ−２／ＶＥＧＦ−Ｒ ４０阻害剤であり、以下の化学式（Ｉ）によって示される。

この化合物は、本明細書において、化合物（Ｉ）という。米国特許第７，１６９，８０２号は化合物（Ｉ）およびその有用性について記載している。特に、図式１に記載のこの化合物の調製方法について開示している。

しかしながら、本発明は、化合物（Ｉ）は約３８％の低収率で得られること、および、このような手順によって低純度となることを示している。特に、このようにして得られた化学式（Ｉ）の化合物は化学式（ＩＶ）の副生成物を高濃度で含むことを示している。

化学式（Ｉ）の化合物のインダゾリル部分中の２つの水素原子の除去、したがって、環系の芳香族化によって得られたこの副生成物は、化学式（Ｉ）の化合物から分離することが特に困難なものとなる。

したがって、薬学的に許容な純度、特に９５％以上の純度の化合物（Ｉ）を得るためには、いくつかの精製工程、特にカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であり、したがって、さらに収率が低下する。

したがって、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）の製造における、先行技術の難点を克服し、特に満足な収率および純度を得ることが可能な改善された手順が必要である。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献1） 米国特許第７，１６９，８０２号明細書
（特許文献２） 国際公開第２００５／０６３７６３号
（特許文献３） 国際公開第２０１０／０５９７９５号
（非特許文献）
（非特許文献１） Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ，ｆｏｕｎｄ ａｔ ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｌｅａｖｉｎｇ＿ｇｒｏｕｐ（０５／０３／２０１３）
（非特許文献２） Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ，ｆｏｕｎｄ ａｔ ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ

一態様における本発明は化合物（Ｉ）の酸錯体を提供する。予想外に、発明者は、このような錯体の結晶化が、特にクロマトグラフィーのような従来技術では除去が困難であった不純物の多くを除去することができること、したがって、高純度を得ることができることを発見した。

したがって、本発明に関する化合物（Ｉ）の錯体は、化合物（Ｉ）の精製を容易にし、したがって、工業的規模で実行可能な手順を提供する。特に、クロマトグラフィーによる精製において一般的に必要とされる大量の溶媒の必要性を減少する。

本発明の他の目的は、化合物（ＩＩ）から化学式（Ｉ）の化合物の酸錯体を調製するための方法を提供することである。有利には、求核置換工程における塩基の使用が酸錯体の収率を上げることを可能にし、したがって、化学式（Ｉ）の化合物の収率を上げることを可能にし、同様に、結果として生じる不純物を減らせることが証明された。特に、塩基の存在が化合物（ＩＩ）の分解を増加させないことが示された。

本発明の他の目的は、化合物（Ｉ）の精製のためにこのような酸錯体の使用を提供し、特に、９５％以上の純度に達することにある。

本発明の他の目的は、化合物（Ｉ）の精製のための方法、特に、副生成物である化学式（ＩＶ）の化合物を除去するため、酸錯体を脱色剤と処理することを有する方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態を提供することである。

これらおよび他の目的、本発明の特徴と利点は、以下の詳細な説明にて開示する。

図１は、化合物（Ｉ）のＡ０からのＸ線粉末ディフラクトグラムを示すものである。 図２は、化学式（Ｉ）の化合物の酢酸錯体のＸ線粉末ディフラクトグラムを示すものである。 図３は、化学式（Ｉ）の化合物の酢酸錯体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示すものである。

したがって、一態様において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の酸錯体を提供する。

前記酸錯体は以下の化学式（Ｉａ）を有するものであり、

ここにおいて、ＲはＣ_１〜Ｃ_８アルキルを示す。

カルボン酸ＲＣＯＯＨは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリアン酸、ヘプタン酸またはオクタン酸からなるリストの中から選択されることができる。

特定の態様において、ＲＣＯＯＨは酢酸を示す。当然のことながら、化合物（Ｉ）の酢酸錯体は、ＲがＣ_１アルキルである化学式（Ｉａ）の酸錯体といえる。

さらなる態様において、ＲはＣ_２〜Ｃ_８アルキルを示す。

さらなる態様において、本発明は、化学式（Ｉａ）の酸錯体の調製における方法を提供し、この方法は本明細書に定義するように、
ｉ）溶媒中で塩基の存在下で化学式（ＩＩＩ）の化合物と化学式（ＩＩ）の化合物を接触する工程であって、

ＨａｌはＢｒ、Ｃｌ、またはＩを示すものである工程と、
ｉｉ）得られた化学式（Ｉ）の化合物と化学式ＲＣＯＯＨの酸とを接触させる工程と、選択的に、
ｉｉｉ）得られた化学式（Ｉａ）の酸錯体を回収する工程
とを有するものである。

工程ｉ）
他の態様において、塩基はアミン、特に、第二または第三アミンである。さらに他の態様において、アミンはトリアルキルアミンである。さらに他の態様において、アミンは化学式Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３Ｎであり、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルを示し、Ｒ_２、Ｒ_３は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなるリストから独立に選択される。好適には、アミンはトリアルキルアミンであって、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はＣ_１〜Ｃ_６アルキル、特にジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、好適にはトリエチルアミンである。

有利には、塩基の存在は反応速度を速め、特に、化学式（ＩＩ）の化合物の分解に関係する副生成物の量を減らすことによって、反応の収率および純度の増大の両方を可能にしている。さらに、当該塩基は化学式（ＩＶ）の副生成物の量を増加させないことが観察された。

さらなる態様において、化学式（ＩＩ）の化合物に対する塩基のモル比は、１〜２の範囲であり、特に、約１．５当量である。

さらなる態様において、化学式（ＩＩ）の化合物に対する化学式（ＩＩＩ）の化合物のモル比は１〜２の範囲であり、特に、約１．５当量である。

反応上、または関与する試薬において副作用を有しないのであれば、使用される溶媒の性質に特定の制限はない。使用される溶媒の適当な溶媒の例は、極性溶媒、特にアルコール、とりわけｎ−ブタノールのような１００℃以上の沸点を有するアルコールである。

当該反応は幅広い温度範囲で行うことができ、正確な反応温度は本発明において必須ではない。一般的に、反応混合物は加熱還流され、特に、１００〜１２０℃の範囲の温度で加熱還流される。

当該反応において必要とされる時間は、非常に幅広いものであり、様々な要因、特に、試薬の反応温度や性質による。反応の経過はＨＰＬＣによって測定されることができ、１８〜２２時間の期間で通常十分である。

工程ｉｉ）
工程ｉｉ）によって、化学式（Ｉ）の化合物は化学式ＲＣＯＯＨのカルボン酸と接触される。好適な実施形態において、カルボン酸は、工程ｉ）の最後で得られた反応混合物に加えられる。

好適には、反応混合物に加えられるＲＣＯＯＨの体積は、化学式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物に対して１〜２０倍、特に５〜１５倍の範囲である。

反応混合物への酸ＲＣＯＯＨの付加の温度は重要ではない。温度は酸ＲＣＯＯＨの沸点および融点の間からとりわけ選択され、特に、６０〜１２０℃の範囲において選択されることができる。好適には、当該酸ＲＣＯＯＨが加えられる前に、工程ｉ）の反応混合物は約７５℃に冷却される。

反応混合物は、その後、一般的に６０℃〜８０℃の範囲で、特に、７５℃で、約１０〜３０分間以上加熱される。

工程ｉｉｉ）
さらなる態様において、化学式（Ｉａ）の酸錯体は反応混合物から回収される。

特定の実施形態において、工程ｉｉｉ）は、
ａ）化学式（Ｉａ）の得られた酸錯体を結晶化する工程と、
ｂ）化学式（Ｉａ）の結晶化された錯体を回収する工程
とを有する。

化学式（Ｉａ）の錯体は、特に、冷却またはチルリング、結晶シーディング、溶液の一部の溶媒蒸発、または、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような逆溶剤を加えることによる沈殿を含む従来の方法によって反応混合物から結晶化させることができる。

好適な実施形態は、反応混合物を約２０℃に冷却することを有する。特に、反応混合物は、標準的な冷却方法によって迅速に冷却されることができ、典型的には、−０．１℃／分〜−１０℃／分の範囲の温度冷却割合で冷却される。

化学式（Ｉａ）の結晶化した錯体は、ろ過および遠心分離を含む任意の従来の方法によって分離されることができる。酸錯体の回収された結晶は、その後、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような溶媒によって洗浄される。

さらなる態様において、本発明は化学式（Ｉａ）の酸錯体からの結晶形態を提供するものであり、

ここにおいて、ＲはＣ_１アルキルであり、銅−Ｋα放射線を使用して計測すると、以下に記載のピーク：５，１９±０．２ °２シータ；６，１７±０．２ °２シータ；６，４４±０．２ °２シータ；１４，３６±０．２ °２シータ；および２６，０９±０．２ °２シータの１以上を有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる。一態様において、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、６，４４±０．２ °２シータにピークを有し、および、銅−Ｋα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク：５，１９±０．２ °２シータ；６，１７±０．２ °２シータ；１４，３６±０．２ °２シータ；および２６，０９±０．２ °２シータの１以上を有する。他の態様において、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、６，４４±０．２ °２シータおよび６，１７ ± ０．２ °２シータにピークを有し、および、銅−Ｋα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク：５，１９±０．２ °２シータ；１４，３６±０．２ °２シータ；および２６，０９±０．２ °２シータの１以上を有する。さらなる態様において、６，４４±０．２ °２シータ、６，１７±０．２ °２シータおよび２６，０９±０．２ °２シータにピークを有し、および、銅−Ｋα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク：５，１９±０．２ °２シータおよび１４，３６±０．２ °２シータの１以上を有する。よりさらなる態様において、Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、５，１９±０．２ °２シータ；６，１７±０．２ °２シータ；６，４４±０．２ °２シータ；１４，３６±０．２ °２シータおよび２６，０９±０．２ °２シータにピークを有し、および、銅−Ｋα放射線を使用して測定すると、以下に記載のピーク：１０，５１±０．２ °２シータ；１５，８４±０．２ °２シータ；１８，３３±０．２ °２シータ；２０，６９±０．２ °２シータ；および２３，７１±０．２ °２シータの１以上を有する。さらなる態様において、化学式（Ｉａ）の結晶性の酢酸錯体は、図２に概ね示されたようなＸ線粉末ディフラクトグラムを有する。

好適な実施形態において、ＲがＣ_１アルキルである化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態は少なくとも約９２％の純度を有する。さらに好適な実施形態において、ＲがＣ_１アルキルである化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態は少なくとも約９７％の純度を有する。よりさらに好適な実施形態において、ＲがＣ_１アルキルである化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態は少なくとも約９９．５％の純度を有する。

有利には、化学式（Ｉａ）の錯体の結晶化は、化学式（Ｉ）の化合物の調製工程から生じる不純物の多くを除去することが可能である。したがって、結晶化の後、通常、結果として生じる錯体は９２〜９９．５％またはそれ以上が回収される。特に、不純物の多くを除去することは９２〜９７％の純度を一般的に可能にする。残留不純物は、そのほとんどが、化学式（Ｉ）の酸錯体と結晶化する傾向にある化学式（ＩＶ）の副生成物である。さらに化学式（ＩＶ）の化合物の除去は、したがって、９９．５％、またはそれ以上の純度を可能とする。

さらなる態様において、本発明は、本明細書で開示された方法によって得られる化学式（Ｉａ）の酸錯体を提供する。

よりさらなる態様において、本発明は、精製における化学式（Ｉａ）の酸錯体の使用、または化学式（Ｉ）に一致する化合物または薬学的に許容なそれらの塩を精製するための方法における化学式（Ｉａ）の酸錯体の使用を提供する。

好適な実施形態において、化学式（Ｉ）の精製された化合物は、９８％以上、好適には９９％以上の純度を有する。

さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義された化学式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、
ｉ）本明細書で定義された化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）に一致する化合物に転換する工程と、
ｉｉ）化学式（Ｉ）の得られた化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、
ｉｉｉ）化学式（Ｉ）の精製された化合物を回収する工程
とを有する方法を提供する。

他の態様において、化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）の化合物に転換する工程は、７０℃〜９０℃の範囲を有する温度、特に約８０℃で当該錯体を乾燥させることにより実行される。

あるいは、化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）の化合物に転換する工程は、例えば多形相Ａ_０のもとで、化学式（Ｉａ）の錯体を溶媒、特に、化学式（Ｉ）の化合物を結晶化させるために適当な溶媒に溶かすことによって行われる。化学式（Ｉ）の多形相Ａ_０は国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５０９９に開示されており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。

図１は化合物（Ｉ）のＡ_０形態のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。それは、表１に記載の代表的なピークを示すものである。

多形相Ａ_０のもとでの化学式（Ｉ）の化合物の結晶化における適当な溶媒は、特に、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−ブタノール、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、ＥＧＤＥ、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、ｉＰｒＯＨ、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、ｓｅｃ−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、Ｎ−メチルピロリドン：水が６：４、Ｎ−メチルピロリドン：水が１：１、１−２ジクロロメタン：Ｎ−メチルピロリドンが９：１、１−２ジクロロメタン：酢酸イソプロピルが７：３を含むそれらの混合物からなるリストから選択されることができる。

錯体の溶解は、６０℃〜８０℃の範囲、特に約７０℃で撹拌しながら行われることができる。

酸錯体の化学式（Ｉ）の化合物への転換反応の経過は、ＲＸ回析によって測定されることができる。したがって、転換反応は、化学式（Ｉａ）の酸錯体全部を化学式（Ｉ）の化合物に転換するための十分な期間にわたって実行されることができる。

好適な実施形態において、化学式（Ｉ）の得られた化合物は、脱色剤で処理する工程の前に、特に、化学式（Ｉ）の化合物の結晶化および結晶を分離することによって、反応混合物から回収される。

結晶化は、特に、冷却またはチルリング、結晶シーディング、溶液の一部の溶媒蒸発、または逆溶剤を加えることによる沈殿を含む任意の従来の方法によって行われることができる。

好適な実施形態は、反応混合物を約１０℃に冷却する工程、特に、標準的な冷却方法によって冷却する工程、典型的には、−０．１〜−１０℃／分の範囲の冷却率温度で冷却する工程を有する。

化学式（Ｉ）の結晶化した化合物は、ろ過および遠心分離を含む任意の従来の方法によって分離されることができる。化学式（Ｉ）の化合物の回収された結晶は、その後、溶媒、例えば酢酸イソプロピルで洗浄されることがある。分離した生成物はその後、真空下で乾燥されることがある。

特定の態様において、化学式（Ｉ）の化合物と脱色剤とを接触させる工程は、ジクロロメタン、メタノール、エタノールまたは化合物（Ｉ）を溶解できる任意の溶媒またはそれらの任意の二成分または三成分混合物からなるリストから選択された溶媒中で実施される。

さらなる態様において、脱色剤は活性炭、特に、蒸気活性炭または化学的活性炭である。適当な活性炭の例は、典型的にはＣｅｃａまたはＮｏｒｉｔというメーカーから、蒸気活性炭においては、ＬＳＭ（商標）、Ｌ３Ｓ（商標）、３Ｓ（商標）、ＤＡＲＣＯ Ｇ６０（商標）の商標名で、化学的活性炭においては、ＣＰＬ（商標）、ＥＮＯ ＰＣ（商標）、ＣＡＰ ＳＵＰＥＲ（商標）の商標名で提供される。好適な炭は、ＥＮＯ ＰＣ（商標）炭である。

有利には、脱色剤は、化学式（Ｉ）の化合物とともに（または化学式（Ｉａ）の酸錯体とともに）反応混合物内に存在することができる任意の残留副生成物、特に、化学式（ＩＶ）の副生成物を吸着によって実質的に除去することができると示された。

化学式（Ｉ）の精製された化合物は、その後、混合物をろ過する工程、および、真空下で溶媒を蒸発させる工程によって回収されることができる。

化学式（Ｉ）の回収された化合物は、その後、特に多形相Ａ_０において選択的に再結晶化されることができる。特定の態様において、化学式（Ｉ）の化合物は、酢酸イソプロピルに溶解されることができ、その後、多形相Ａ０の形成を完了するまで約１０℃〜２０℃の温度で冷却されることができる。

化学式（Ｉ）の精製された化合物の結晶は、任意の従来の方法、特に遠心分離によって回収され、酢酸イソプロピルのような溶媒と洗浄される。

他の態様において、本発明は本明細書で定義された化学式（Ｉ）の化合物の精製のための方法を提供する。前記方法は、
ｉ）本明細書で定義された化学式（Ｉａ）の酸錯体を脱色剤と溶媒中で接触させる工程と、
ｉｉ）化学式（Ｉａ）の得られた酸錯体を化学式（Ｉ）に一致する化合物に転換させる工程と、選択的に、
ｉｉｉ）化学式（Ｉ）の精製された化合物を回収する工程
とを有する。

脱色剤で処理する工程（工程ｉ）および化学式（Ｉａ）の酸錯体の化学式（Ｉ）の化合物への転換の工程（工程ｉｉ）は、本明細書に開示されたものと同じ手順によって実行されることができる。

さらなる態様において、化学式（Ｉ）の得られた精製された化合物は、酸化付加塩、好適には一酸化付加塩を得るために、さらに酸と反応される。

他の態様において、当該酸はパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。

本明細書で使用される用語および説明の意味を以下に示す。

本明細書で使用される用語「約」は、特定の体積の±１０％の範囲の体積を意味する。例えば、語句「約５０ｍｇ」は、５０の±１０％、または４５〜５５ｍｇを含む。

本明細書で使用される用語「錯体」は、化学式（Ｉ）の化合物の１つの分子と酸ＲＣＯＯＨの２つの分子の非共有結合された会合を意味する。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどのような１から８の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。低アルキル基は、好適には、１から４の炭素を含む上記に定義されたようなアルキル基である。「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」のような指定は、１から４の炭素原子を含むアルキル・ラジカルを意味するものである。

本明細書で使用される用語「溶媒」は、他の物質、典型的には固体を完全にまたは部分的に溶解することのできる物質、典型的には液体を意味し、考慮された反応温度において、開始剤、中間体または生成物と反応しない。反応温度は溶媒の凝固点から溶媒の沸点まで様々である。

本明細書で使用される用語「逆溶剤」は、その溶媒において化合物が実質的に不溶性である溶媒を意味する。

本明細書で使用される用語「脱色剤」は、多孔質または細かく分割された炭素、特に、活性化され、大きな表面積を有し、液体の反応混合物から着色された不純物、特に芳香族不純物を吸着することができるものである。

本明細書で使用される用語「体積」または「Ｖ」は、割合に言及する場合、（リットル／キログラム）（Ｌ／ｋｇ）の比を意味する。

本発明の他の特徴は、以下の例示的実施形態の記載の進行において明らかになる。これらの実施例は、本発明の例証において与えられるものであり、本発明の限定を意図するものではない。

材料および方法
化合物（ＩＩ）は、Ｃｅｐｈａｌｏｎによって供給される（典型的な純度>９２％ ＬＣＡＰ）ものであり、ＷＯ２００５／０６３７６３の実施例１〜２９の調製によって調製されることができる。

トリエチルアミンは、ＳＡＦＣから購入される（典型的な純度>９９％）。２−ブロモピリミジンはＡｃｒｏｓから購入される（典型的な純度>９８％）。溶媒はＳＤＳ Ｃａｒｌｏ Ｅｒｂａから購入される（典型的な純度：ＰＰＳグレード）。

ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ法は、製剤原料である化学式（Ｉ）の化合物の同定、分析および純度の検出のために、開発され、および、上記検出に適している。分析は、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍパッキング）で、５５〜８５％有機勾配を２７分かけて使用し、２７０ｎｍで吸光度を測定することで行われる。

分析パラメーター
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、１５０ｘ４．６ｍｍ，５μ
カラム温度：３０℃
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ、２７０ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：２７分
移動相Ａ：１０ｍＭ水性酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：５０：５０のアセトニトリル／メタノール勾配において１０ｍＭ酢酸アンモニウム

Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）
化学式（Ｉ）の化合物の酢酸錯体におけるＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、銅Ｋα放射線を使用するＲｉｇａｋｕ Ｍｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ解析計を使用して得られる。

図２は化学式（Ｉ）の化合物の酢酸錯体のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＣＤＣｌ_３を使用する^１Ｈスペクトルにおいて４００ＭＨｚで作動し、^１３Ｃスペクトルにおいて１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ−４００スペクトルメーターで取得される。

図３は、化学式（Ｉ）の化合物の酢酸錯体の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。それは表３記載の代表的なピークを示す。０．８８におけるピーク（化合物（Ｉ）に対応）および２．１３におけるピーク（酢酸に対応）は、化学式（Ｉ）の化合物の一分子における酢酸二分子の存在を確認するものである。

化学式（Ｉａ）の酢酸錯体の調製
反応器（リアクター）は化学式（ＩＩ）の化合物（１２．９９ｋｇ；１ｅｑ）およびブタノール−１（１３０Ｌ、１０Ｖ）と約２０℃で満たされた。混合物は、２０℃で５分間撹拌された（８０ｒｐｍ）。トリエチルアミン（６．８２Ｌ；１．５ｅｑ）および２−ブロモピリミジン（７．７９ｋｇ；１．５ｅｑ）が２０℃で加えられた。その後、１００ｒｐｍで撹拌された反応混合物は、少なくとも２０時間加熱還流された（ＴＭ＝１１７℃）（反応の完了はＨＰＬＣによって確認、必要であれば、還流を継続）。混合物を６０℃に冷却した後、酢酸（１９５Ｌ）が加えられた。混合物は７５℃に加熱され（固体粒子の消失）、および、１５分撹拌された。その後、混合物は２０℃に冷却され（−０．３℃／分）、２時間撹拌された。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、および、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）によって洗浄された。生成物は、収率９２％および純度９６．５％の化学式（Ｉａ）の酢酸錯体の収量１７．９ｋｇを得るために４０℃の真空下で乾燥された。

酢酸錯体を多形転移を介して化学式（Ｉ）の化合物に転換
反応器は、実施例１の酢酸錯体（９．０２ｋｇ：１ｅｑ）および酢酸イソプロピル（３９０Ｌ；４０Ｖ）と約２０℃で満たされた。混合物は２０℃で１５分間撹拌された（８０ｒｐｍ）。７０℃に加熱後、多形相Ａ_０の形成を完了するまで、混合物は８０ｒｐｍで撹拌された（反応の完了はＲＸによって確認）。その後、反応混合物は１０℃まで冷却され、少なくとも２時間撹拌された。沈殿した固体は遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルによって洗浄された。生成物は、形態Ａ_０として粗化合物（Ｉ）の収量６．１１ｋｇを得るために４０℃の真空下で乾燥された（収率＝８５．６％）。

活性炭処理および化学式（Ｉ）の精製された化合物への多形転移
反応器は、化学式（Ｉ）の粗化合物形態Ａ_０（４．０４０ｋｇ；１ｅｑ）、ジクロロメタン（２２２Ｌ；４０Ｖ）およびエタノール（５６Ｌ；１０Ｖ）と２０℃で満たされた。完全に透明な溶液を得るため、混合物は１５分間２０℃で撹拌された（８０ｒｐｍ）。混合物は５０％ｗ／ｗ活性炭素レンズ（２ｘ１ｋｇ；４９．５％ｗ／ｗ）によって精製された。その後当該溶液は、不溶性粒子（活性炭）を除去するために０．３μｍＣｕｎｏフィルターカートリッジを通してろ過される。溶液は、真空下で乾燥するまで蒸発される。酢酸イソプロピル（２６５Ｌ、５８Ｖ）が混合物に加えられ、共沸混合物の５０Ｌが真空下で蒸発される。混合物を２０℃に冷却した後、当該混合物は８０ｒｐｍで多形相Ａ_０の形成を完了するまで撹拌される（反応の完了は、ＲＸ／ＤＳＣによって確認され、必要であれば、７０℃に加熱される）。その後、反応混合物は１０℃に冷却される。沈殿した固体は、遠心分離によって分離され、酢酸イソプロピルで洗浄される。生成物は、相Ａ０のもとで化合物（Ｉ）を収集するために真空下で乾燥される（３．２８０ｋｇ；収率＝８１．１９％、純度＝９９．２％）。

ＰＴＳＡ（モノトシラート）による化学式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の調製
反応器は化学式（Ｉ）の化合物形態Ａ_０（６．０７５ｋｇ、１ｅｑ）およびジクロロメタン（９２Ｌ；１５Ｖ）と約２０℃で満たされた。混合物は２０℃で１５分間かけて撹拌された（８０ｒｐｍ）。混合物を１０℃に冷却した後、パラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ−２．４１７ｋｇ；１ｅｑ）が少しずつ加えられた。混合物は、８０ｒｐｍ、１０℃で１時間撹拌された。その後、ＭＴＢＥ（１２２Ｌ；１５Ｖ）が供給器を介して少しずつ加えられた。混合物は少なくとも１時間、４５℃で加熱された（反応の完了はＲＸ／ＤＳＣによって確認、必要であれば、接触を継続）。混合物を１０℃に冷却した後、沈殿した固体はろ過により分離され、ＭＴＢＥによって洗浄された。生成物は、ＰＴＳＡによる化学式（Ｉ）の化合物の付加塩を得るために４０℃の真空下で乾燥された（８．０４５ｋｇ；収率＝９７．３％、純度＝９９．１％）。

化学式（ＩＩ）の化合物からの遊離塩基の化学式（Ｉ）の化合物の調製
反応器は化学式（ＩＩ）の化合物（１ｅｑ）およびブタノール−１（１０Ｖ）と約２０℃で満たされた。混合物は２０℃で５分撹拌された（８０ｒｐｍ）。トリエチルアミン（１．４えｑ）および２−ブロモピリミジン（１．４ｅｑ）が２０℃で加えられた。その後、１００ｒｐｍで撹拌された反応混合物は、少なくとも２０時間加熱還流（ＴＭ＝１１７℃）された（ＨＰＬＣによって反応が完了したことを確認、必要であれば、還流を継続）。７５℃に混合物を冷却した後、酢酸（５Ｖ）が加えられた。混合物は、固体粒子が消失するまで７５℃で撹拌された。その後、混合物は２０℃に冷却された（−０．３℃／分）。沈殿した固体（湿った化合物（Ｉ）／化学式（Ｉａ）の酢酸錯体は遠心分離によって分離され、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（ＭＴＢＥ）によって洗浄された。生成物は、塩基を含まない化学式（Ｉ）の化合物を得るために８０℃の真空下で乾燥された。

Claims (18)

1. 化学式（Ｉａ）の酸錯体を調製するための方法であって、
   

   

   式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、この方法は、
   ｉ）塩基の存在下および溶媒中で、化学式（ＩＩ）の化合物と化学式（ＩＩＩ）の化合物とを接触させる工程であって、
   

   

   ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩから選択されるものである、前記接触させる工程と、
   ｉｉ）得られた化学式（Ｉ）の化合物と酸ＲＣＯＯＨとを接触させる工程と、
   

   

   選択的に、
   ｉｉｉ）得られた化学式（Ｉａ）の酸錯体を回収する工程と
   を有する、方法。
2. 請求項１記載の方法において、前記溶媒は、１００℃以上の沸点を有するアルコールである、方法。
3. 請求項２記載の方法において、前記溶媒はｎ−ブタノールである、方法。
4. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法において、前記塩基は第３級アミンである、方法。
5. 請求項４記載の方法において、前記塩基はトリアルキルアミンである、方法。
6. 請求項５記載の方法において、前記塩基はトリエチルアミンである、方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法において、得られた化学式（Ｉａ）の酸錯体を回収する工程は、
   ａ）化学式（Ｉａ）の前記錯体を結晶化する工程と、
   ｂ）化学式（Ｉａ）の前記結晶化した錯体を回収する工程と
   を有するものである、方法。
8. 化学式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を化学式（Ｉａ）の化合物から調製するための方法であって、
   

   

   

   式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、この方法は、
   ｉ）化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）に一致する化合物に転換する工程であって、
   前記錯体を７０℃〜９０℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものであり、または
   １−ブタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−ブタノール、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、ｉＰｒＯＨ、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、ｓｅｃ−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、６：４のＮ−メチルピロリドン：水、１：１のＮ−メチルピロリドン：水、９：１の１−２ジクロロメタン：Ｎ−メチルピロリドン、７：３の１−２ジクロロメタン：酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式（Ｉａ）の前記錯体を溶解することによって行われるものである、前記転換する工程と、
   ｉｉ）得られた化学式（Ｉ）の化合物と脱色剤とを接触させる工程と、選択的に、
   ｉｉｉ）化学式（Ｉ）の精製された化合物を回収する工程と
   を有する、方法。
9. 化学式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を化学式（Ｉａ）の化合物から調製するための方法であって、
   

   

   

   式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、この方法は、
   ｉ）化学式（Ｉａ）の酸錯体を溶媒中で脱色剤に接触させる工程と、
   ｉｉ）得られた化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）に一致する化合物に転換する工程であって、
   前記錯体を７０℃〜９０℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものであり、または
   １−ブタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−ブタノール、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、ｉＰｒＯＨ、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、ｓｅｃ−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、６：４のＮ−メチルピロリドン：水、１：１のＮ−メチルピロリドン：水、９：１の１−２ジクロロメタン：Ｎ−メチルピロリドン、７：３の１−２ジクロロメタン：酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式（Ｉａ）の前記錯体を溶解することによって行われるものである、前記転換する工程と、選択的に、
   ｉｉｉ）化学式（Ｉ）の精製された化合物を回収する工程と
   を有する、方法。
10. 請求項９記載の方法において、化学式（Ｉ）の精製された化合物は、９８％以上の純度を有するものである、方法。
11. 請求項８または９記載の方法において、化学式（Ｉ）の精製された化合物は、９９％以上の純度を有するものである、方法。
12. 請求項８または９記載の方法において、化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）の化合物に転換する工程は、前記錯体を７０℃〜９０℃の範囲の温度で乾燥させることによって行われるものである、方法。
13. 請求項８または９記載の方法において、化学式（Ｉａ）の酸錯体を化学式（Ｉ）の化合物に転換する工程は、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−ブタノール、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、アセトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジイソプロピルアミン、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ヘプタン、ｉＰｒＯＨ、酢酸イソプロピル、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−酢酸ブチル、ペンタノール、プロパニトリル、ピリジン、ｓｅｃ−ブタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トルエン、トリエチルアミン、水、キシレン、および、６：４のＮ−メチルピロリドン：水、１：１のＮ−メチルピロリドン：水、９：１の１−２ジクロロメタン：Ｎ−メチルピロリドン、７：３の１−２ジクロロメタン：酢酸イソプロピルを含むそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に化学式（Ｉａ）の前記錯体を溶解することによって行われるものである、方法。
14. 請求項８または９記載の方法において、化学式（Ｉ）の化合物または化学式（Ｉａ）の酸錯体と脱色剤とを接触させる工程は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、または化学式（Ｉ）を溶解できる任意の溶媒もしくはそれらの二成分または三成分混合物からなる群から選択される溶媒中で行われるものである、方法。
15. 請求項８〜１４のいずれか１つに記載の方法において、前記脱色剤は活性炭である、方法。
16. 請求項９または１５記載の方法において、さらに、
    ｉ）化学式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を得るために、化学式（Ｉ）の精製された化合物を酸と反応させる工程を有するものである、方法。
17. 請求項１６記載の方法において、化学式（Ｉ）の化合物の前記酸付加塩は一酸化付加塩である、方法。
18. 化学式（Ｉａ）の酸錯体の結晶形態であって、
    

    

    Ｒはメチルを示し、銅−Ｋα放射線を使用して測定した場合に以下のピーク：５．１９±０．２° ２−シータ；６．１７±０．２° ２−シータ；６．４４±０．２° ２−シータ；１４．３６±０．２° ２−シータ；および２６．０９±０．２° ２−シータを有するＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられるものである、酸錯体の結晶形態。

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