JP2010531354A - カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法 - Google Patents
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Abstract
(式中、XおよびR1は、明細書中に定義した通りである)の化合物またはその塩を、その化合物自体、ならびに対応する二酸誘導体および二水酸基誘導体を含む混合物から単離する方法であって、
この方法は、
(i)これらの化合物を含む有機溶液に、水および1種または2種以上の塩(すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基)を加えること、
(ii)式(I)および式(III)の化合物を含む有機相から、式(II)の化合物を含む水相を分離すること、次いで
(iii)残留有機相から式(I)の化合物を回収すること、
を含む。この方法により、大規模な製造においても、目的化合物を効果的に単離できる。
Description
たとえば循環器疾患の治療のための化合物および抗炎症化合物として、プロブコールとして知られる化合物、ならびにモノエーテルおよびモノエステルを含むプロブコールの一置換誘導体がある。プロブコールは次式Aを有する。
WO2006/116038には、「部分中和(partial neutralisation)」と称される手順により、式(II)の化合物から式(I)の化合物を単離する方法が記載されている:
この参照文献に記載されている方法の多くにおいて、存在している式(III):
本発明は、式(I):
R1は、直鎖状または分枝状のC1−10アルキレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルケニレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルキニレン基、アリール基、あるいはヘテロシクリル基で、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい)の化合物またはその塩を、その化合物自体、式(II):
(i)これらの化合物を含む有機溶液に、水および1種または2種以上の塩(すべて炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基)を加えること、
(ii)式(I)および式(III)の化合物を含む有機相から、式(II)の化合物を含む水相を分離すること、次いで
(iii)残留有機相から式(I)の化合物を回収すること、
を含む方法を提供する。
他の塩、特に塩化ナトリウムなどの塩化物には、イオン強度を高める効果があり、有機相中に式(II)の化合物を保持するため、これら塩化物等の他の塩が存在しないときに炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基を加える。[たとえば、WO2006/116038の79Bの例で記載されている通り、塩化ナトリウムと炭酸水素ナトリウムの組み合わせは、これらの化合物、特に式(II)の化合物をナトリウム塩に転換させるため、式(I)、(II)、および(III)の化合物の混合物を処理するのに用いられる。ただし、この手順の間、有機相中の化合物(II)の相対的な割合は比較的一定に保たれる。続いて溶媒を交換し、溶媒中の有機相を別の有機相に交換した後であっても、ケーキ状物質は依然としてかなりの量の式(II)の化合物を含んでいる。]
特に、式(I)、(II)、および(III)の化合物において、Xは直接結合またはC(O)基である。特定の態様において、XはC(O)基である。
たとえば、R1は、直鎖状または分枝状のC1−6アルキレン基で、具体的には、メチレン、エチレン、またはn−プロピレンなどの直鎖C1−6アルキレン基である。
これらの条件のもと、本発明者らは、式(II)の化合物の少なくとも大部分を水相に抽出し、この水相から上記(ii)の工程を通じて式(II)の化合物を回収できることを見出した。
工程(iii)は様々な方法で達成することができる。すなわち、式(I)および式(III)の化合物の正確な性質、純度要求、時間、ならびに達成のために利用可能な資産などの要因により方法が変化する。
必要な場合、式(I)の化合物のいずれの塩も遊離酸の形態になるように、酸性化した後に有機相に移行させることが好ましい。
実施例1
MSP(酸型)の単離
窒素置換した1Lの反応器で、プロブコール(40g)のテトラヒドロフラン(THF)(62ml)溶液を調製した。ベンジルマグネシウムクロリド(23.8g)のTHF(131ml)溶液を、25分以上かけて滴下して加えた。2mlのTHFによるライン洗浄後、混合物の温度を50℃に上げて、無水コハク酸(8.3g)のTHF(100ml)溶液をゆっくり加えた。混合物を15分間撹拌し、次いでHPLCでサンプル採取し、混合物はDSPが12.6%、MSPが62.1%、およびプロブコールが22.5%の組成を有していることがわかった。
反応混合物を撹拌し、20℃に冷却して、1.0MのHCl(20ml)を10分間撹拌しながら加えた。2層が落ち着くまで静置した後、下層の水相を棄てた。
実施例2
酸型MSPの別の調製方法
HPLCの評価によると10.8%のDSP、58.5%のMSP、28.8%のプロブコールを含む反応混合物(60ml)を反応容器に入れ、ヘプタン(409.3ミリモル、60.0mL、41.0g)を撹拌しながら加えた。水(1.7モル、30.0mL)および炭酸水素ナトリウム溶液(14.4ミリモル、12.0mL、13.2g)をこの反応器に充填して、350rpmで30分間撹拌した後に静置した。次いで、下層(53ml)を棄てた。
20分後、固体生成物が結晶化した。これを20℃に冷却し、小型焼結ガラス漏斗で濾別した。母液を反応器に再循環させて、容器の壁からの残留生成物の回収を促進した。固形生成物を脱液後、反応器で、ヘプタン(2回、各15ml)で洗浄した。脱液後の固体を焼結体上から取り、真空炉で、50℃で乾燥させた。この固体は、0.04%のDSP、99.9%のMSP、0.00%のプロブコールを含むことがわかった。
MSPナトリウム塩の単離
1Lの反応器を窒素で置換し、プロブコール(77.39ミリモル、40.00g)、次いでテトラヒドロフラン(62.00mL)を充填して、この溶液を25℃で撹拌した(250rpm)。ベンジルマグネシウムクロリド(158.00ミリモル、81.45g)を、窒素雰囲気中で滴下漏斗に移し、55℃未満の温度を維持する速度で滴下して加えた。テトラヒドロフラン(221.20ミリモル、18.00ml)によるライン洗浄を行った。
焼結体を通して液体を濾別し、生成物を脱液した。
Claims (21)
- 式(I):
R1は、直鎖状または分枝状のC1−10アルキレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルケニレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルキニレン基、アリール基、またはヘテロシクリル基であり、これらはいずれも置換されていてもよく、そして、アリール基またはヘテロシクリル基が、いずれのアルキレン基、アルケニレン基、またはアルキニレン基の間に挿入されていてもよい)の化合物またはその塩を、その化合物自体、式(II):
(i)式(I)の化合物、式(II)の化合物、および式(III)の化合物を含む有機溶液に、水および1種または2種以上の塩(すべて、炭酸塩塩基または炭酸水素塩塩基から選ばれる塩基)を加えること、
(ii)式(I)および式(III)の化合物を含む有機相から、式(II)の化合物を含む水相を分離すること、次いで
(iii)残留有機相から式(I)の化合物を回収すること、
を含む、方法。 - XがC(O)基である、請求項1に記載の方法。
- R1が、直鎖状または分枝状のC1−10アルキレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルケニレン基、直鎖状または分枝状のC2−10アルキニレン基である、請求項1または2に記載の方法。
- R1が、メチレン、エチレン、またはn−プロピレンである、請求項3に記載の方法。
- 前記工程(i)で用いる有機溶液が、式(III)の化合物を反応させて式(I)の化合物を形成した溶液である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶液がテトラヒドロフランを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記工程(i)で用いる有機溶液が、非極性有機溶媒を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非極性有機溶媒が、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、デカン、ベンゼン、キシレン、またはヘプタン異性体混合物である、請求項7に記載の方法。
- 前記工程(i)で単一の塩基塩を加える、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(i)で用いる塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭化水素塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項10に記載の方法。
- 前記混合物から式(II)の化合物を除去する追加抽出工程を、少なくとも1回、工程(ii)の前または後、かつ工程(iii)の前に行う、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加抽出工程が、水とともに水酸化ナトリウムを加えて、式(II)の化合物のナトリウム塩を形成し、これを優先的に水相に抽出することを含む、請求項12に記載の方法。
- 極性有機溶媒を加える、請求項13に記載の方法。
- 工程(iii)が、式(I)の化合物またはその塩を沈殿させ、式(III)の化合物を溶液に残すような方法で、残留有機相を処理することを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 極性共溶媒を含む有機相を、蒸留により除去し、式(I)の化合物を沈殿させる、請求項15に記載の方法。
- 非極性溶媒を加えて、式(I)の化合物の結晶化を促進する、請求項15または16に記載の方法。
- 工程(iii)において、工程(ii)の終わりに有機相に残っている式(I)の化合物を水相に抽出し、式(III)の化合物を有機相に残し、式(I)の化合物またはその塩を新たな有機層に再抽出して、該有機相から式(I)の化合物またはその塩を回収する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 式(I)の化合物を酸の形態で回収する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 生成物をアルカリ金属塩の形態で得て、続いて、得られた該塩を酸型に転換する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 得られた生成物を再結晶化する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
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