PL214400B1 - Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego - Google Patents

Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego

Info

Publication number
PL214400B1
PL214400B1 PL362365A PL36236503A PL214400B1 PL 214400 B1 PL214400 B1 PL 214400B1 PL 362365 A PL362365 A PL 362365A PL 36236503 A PL36236503 A PL 36236503A PL 214400 B1 PL214400 B1 PL 214400B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
iii
amount
reflux
Prior art date
Application number
PL362365A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362365A1 (pl
Inventor
Lucile Vaysse-Ludot
Jean-Pierre Lecouve
Pascal Langlois
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL362365A1 publication Critical patent/PL362365A1/pl
Publication of PL214400B1 publication Critical patent/PL214400B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214400 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 362365 (51) Int.Cl.
C07D 333/38 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 23.09.2003
Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR
24.09.2002, FR, 02.11763 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.04.2004 BUP 07/04 LUCILE VAYSSE-LUDOT, Saint-Wandrille-Rancon, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: PASCAL LANGLOIS, Saint Jean de la Neuville, FR
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Krzysztof Kiciak
PL 214 400 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
(sól distrontu kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego), oraz sposobu syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego, półproduktów do syntezy ranelinianu strontu.
Ranelinian strontu ma bardzo cenne własności farmakologiczne i terapeutyczne, a zwłaszcza wyraźne właściwości przeciwosteoporozowe, co powoduje, że związek ten jest użyteczny w leczeniu chorób kości.
Ranelinian strontu oraz jego wytwarzanie i zastosowanie terapeutyczne opisano w opisie patentowym patentu europejskiego nr EP 0 415 850.
Jednak, produkcja przemysłowa związku takiego jak ranelinian strontu wymaga szczegółowego badania wszystkich etapów reakcji i doboru substratów, odczynników i rozpuszczalników w celu uzyskania najlepszych wydajności.
Zgłaszający opracował sposób syntezy ranelinianu strontu o wzorze (I), w którym takie warunki zostały połączone, skutkując zastosowaniem całej grupy szczególnie cennych metod i procedur.
Opis patentowy patentu europejskiego nr EP 0 415 850 opisuje syntezę ranelinianu strontu z tetraestru etylowego o wzorze (IIa):
który z kolei otrzymuje się z diestru etylowego o wzorze (IIIa):
Syntezę związku pośredniego o wzorze (IIIa) opisano w publikacji Bull. Soc. Chim. France
1975, strony 1786-1792 i w publikacji J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, strony 39-46, przez reakcję między 3-oksoglutaranem dietylu, malononitrylem i siarką w etanolu, w obecności morfoliny lub dietyloaminy.
Zaletą tego sposobu jest zastosowanie łatwo dostępnych substratów i prostota w zastosowaniu w praktyce; jednak, po przeniesieniu do skali kilkuset kilogramów, nie można otrzymać związku o wzorze (IIIa) z wydajnością większą niż 70%.
W celu rozwiązania powyższych wad związanych z przeniesieniem skali, Zgłaszający opracował sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I),
PL 214 400 B1
charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (IV):
κολ'^Υ'Υοχ (IV).
ο w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V):
w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV);
po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
w którym R' oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu,
PL 214 400 B1 w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia;
następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się;
po czym mieszaninę zatęża się przez destylację;
następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (II):
w którym R i R' są zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), w wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I), przy czym przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):
R1R2R3R4-N+ -X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę (C8-C10)alkilową, a X oznacza atom fluorowca.
Korzystnie, w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
Korzystnie temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
Czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi korzystnie między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
W syntezie związku o wzorze (II) stosuje się korzystnie od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
Korzystnie w sposobie stosuje się od 2 do 3 moli związku o wzorze (VII) na mol związku o wzorze (III).
Początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) wynosi korzystnie od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
W sposobie jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) korzystnie stosuje się aceton lub acetonitryl.
Jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania związku o wzorze (II) w sposobie stosuje się korzystnie metanol.
W sposobie otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej korzystnie powyżej 98%.
W reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu korzystnie stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
Korzystnie ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
Sposób, ulepszony zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie tych bardzo specyficznych warunków, a zwłaszcza przez pośrednie tworzenie związku o wzorze (VI), który może, jeśli jest to pożądane, być wyodrębniony, pozwala otrzymać związek o wzorze (III) o doskonałej czystości i z wydajnością wynoszącą co najmniej 77%. Sposób ten jest powtarzalny na skalę kilkuset kilogramów, co przy dużych tonażach wytwarzanego ranelinianu strontu stanowi znaczący przyrost wydajności.
W czasopiśmie Bull. Soc. Chim. France 1975, strony 1786-1792, opisano otrzymywanie związku o wzorze (IIa), szczególnego przypadku związków o wzorze (II), (kiedy R = R' = etyl) w reakcji
PL 214 400 B1 kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego z bromooctanem etylu w obecności węglanu potasu, a następnie wyodrębnianie w silnie rozcieńczonym środowisku wodno-organicznym.
Jednak, niska wydajność tej reakcji (65%), duża ilość odpadowej solanki wodnej wytworzonej w tej reakcji i ponad wszystko bardzo długi czas reakcji (5 dni) całkowicie wykluczają zastosowanie tej reakcji na skalę przemysłową.
Zatem, aby rozwiązać przedstawiony powyżej problem, Zgłaszający opracował kolejny sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I) przemysłowo, pozwalający otrzymać związek o wzorze (II) z bardzo dobrą wydajnością, w znacznie krótszym czasie reakcji i o doskonałej czystości i w którym całkowicie unika się odpadowej solanki wodnej.
W sposobie tym drugi etap stosuje się diestry kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III), otrzymane sposobem według wynalazku.
Według wynalazku, sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III):
w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze (IV):
(IV), w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V)
(V) w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia;
i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (III) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
W syntezie związku o wzorze (III) korzystnie stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
Temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi korzystnie poniżej 50°C. Korzystnie w sposobie czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
Ilość wodorotlenku strontu w sposobie korzystnie wynosi od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
1
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R1 oznacza grupę metylową lub etylową.
PL 214 400 B1
Nieoczekiwanie, tylko zastosowanie czwartorzędowych związków amoniowych typu C8-C10 pozwala otrzymać związek o wzorze (I) zarówno w dużo krótszym czasie reakcji jak i z bardzo dobrą selektywnością, w przeciwieństwie do innych typów czwartorzędowych związków amoniowych, jak pokazuje poniższa tabela:
T a b e l a
Katalizator Czas trwania reakcji Zawartość mieszaniny reakcyjnej
Wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (TBAHS) 12 godzin 92%
Bromek N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N-metylo-1-dodekanaminiowy 18 godzin 82%
Adogen 464® 5 godzin 96%
Aliquat 336® 4 godziny 95%
Ponadto, dość uproszczone wyodrębnianie (etap wytrącania i następująca po nim filtracja zastąpiono przez prostą filtrację mieszaniny reakcyjnej) umożliwia otrzymanie, przy pomocy opracowanych szczególnych warunków, związku o wzorze (II) nie tylko z bardzo dobrą wydajnością (89%), ale również z doskonałą czystością (więcej niż 98%), pozwalając jednocześnie uniknąć zanieczyszczenia środowiska, które może spowodować odpadowa solanka wodna.
Trzeci i ostatni etap sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I) obejmuje przekształcenie tetraestru o wzorze (II) w sól distrontu odpowiadającego tetrakwasu.
Opis patentowy EP 0 415 850 opisuje trzy sposoby takiego przekształcania. Trzeci z opisanych tam sposobów, który obejmuje ogrzewanie związku o wzorze (IIa), szczególnego przypadku związku o wzorze (II), w środowisku wodno-alkoholowym, z wodorotlenkiem strontu, a następnie oddestylowanie etanolu i wyodrębnienie związku o wzorze (I) przez wytrącanie, ma tę zaletę, że jest niezwykle prosty do wykonania.
Jednak, podczas działania w warunkach opisanych dla tego trzeciego sposobu, Zgłaszający otrzymał ranelinian strontu z wydajnością jedynie 80% i czystością 87%.
W związku z tym, że ranelinian strontu jest nierozpuszczalny w większości rozpuszczalników, jego późniejsze oczyszczenie jest niezwykle pracochłonne. Sposób taki jest zatem niezgodny z zastosowaniem ranelinianu strontu jako składnika aktywnego farmaceutycznie, który wymaga czystości większej niż lub równej 98%.
Zgłaszający opracował sposób syntezy przemysłowej pozwalający otrzymać ranelinian strontu nie tylko o doskonałej czystości chemicznej, takiej, że nie wymaga on dalszej obróbki zanim zostanie zastosowany jako składnik aktywny farmaceutycznie, ale również z doskonałą wydajnością.
Kolejny sposób według wynalazku syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
charakteryzuje się, że związek o wzorze (II):
PL 214 400 B1 w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową, poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), we wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I).
W reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się korzystnie ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
W sposobie ilość wodorotlenku strontu wynosi korzystnie od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
Poniższe Przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając go w żaden sposób.
Przykłady 1A i 1B ilustrują pierwszy etap sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu opracowanego przez Zgłaszającego. Przykłady 2A, 2B, 2C i 2D ilustrują drugi etap tego sposobu, a przykład 3 ilustruje trzeci i ostatni etap tego sposobu.
PRZYKŁAD 1A: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadzono 199,6 kg morfoliny.
Następnie wprowadzono 73,6 kg siarki, a następnie mieszaninę doprowadzono się do wrzenia.
Po reakcji przez 2 godziny, utrzymano ogrzewanie w temperaturze wrzenia i dodano wodę aż zajścia wytrącenia się osadu. Otrzymany osad przefiltrowano, przemyto i suszono.
W ten sposób otrzymano 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością 77% i o czystości wynoszącej 98%.
PRZYKŁAD 1B: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadzono 199,6 kg morfoliny.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze (VI) lub sól addycjną 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną wyodrębniono przez filtrację po ochłodzeniu mieszaniny, a następnie poddano reakcji z 73,6 kg siarki w metanolu.
Następnie mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia.
Po prowadzeniu reakcji przez 2 godziny, zatrzymano ogrzewanie w temperaturze wrzenia i dodano wodę aż do zajścia wytrącenia się osadu. Otrzymany osad przefiltrowano, przemyto i suszono.
PRZYKŁAD 2A: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg estru dimetylowego kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 478 kg węglanu potasu, 2810 litrów acetonu, 16 kg Adogen 464® i 529,6 kg bromooctanu metylu.
Temperaturę doprowadzono do 60°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przefiltrowano. Otrzymany filtrat zatężono.
Dodano metanol; schłodzono i otrzymaną zawiesinę odsączono, a następnie proszek suszono.
W ten sposób otrzymano 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością większą niż 85% i czystością chemiczną większą niż 98%.
PRZYKŁAD 2B: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując Adogen 464® przez Aliquat 336®.
PRZYKŁAD 2C: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując aceton przez acetonitryl.
PL 214 400 B1
PRZYKŁAD 2D: 5-[Bis(2-etoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując 529,6 kg bromooctanu metylu przez 578,1 kg bromooctanu etylu.
PRZYKŁAD 3: Oktahydrat soli distrontu kwasu 5-[bis(karboksy-metylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego
Do reaktora wprowadzono 770 kg wodorotlenku strontu i 5500 litrów wody, a następnie 550 kg 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu. Ogrzano do temperatury wrzenia i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze wrzenia przez minimum 5 godzin; następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano na gorąco, placek filtracyjny przemyto wrzącą wodą, a otrzymany proszek suszono.
W ten sposób otrzymano oktahydrat soli distrontu kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego z wydajnością 96% i czystością chemiczną 98%.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
    znamienny tym, że związek o wzorze (IV):
    RO2C'^YX^'CO2R (IV), o
    w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V):
    w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
    w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
    PL 214 400 B1 w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
    w którym R' oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia;
    następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się;
    po czym mieszaninę zatęża się przez destylację;
    następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (II):
    1 w którym R i R1 są zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), w wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
    następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I), przy czym przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):
    R1R2R3R4-N+ -X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę (C8-C10)alkilową, a X oznacza atom fluorowca.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (II) stosuje się od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się od 2 do 3 moli związku o wzorze (VII) na mol związku o wzorze (III).
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) wynosi od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) stosuje się aceton lub acetonitryl.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania związku o wzorze (II) stosuje się metanol.
    PL 214 400 B1
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej powyżej 98%.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do
    2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
  14. 14. Sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III):
    w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze (IV):
    (IV), w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V) (V) w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
    w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia;
    i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (III) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
  16. 16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
  17. 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
  18. 18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do
    2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
  20. 20. Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
    PL 214 400 B1 znamienny tym, że związek o wzorze (II):
    w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), we wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
    następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I).
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do
    2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
  23. 23. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
PL362365A 2002-09-24 2003-09-23 Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego PL214400B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0211763A FR2844795B1 (fr) 2002-09-24 2002-09-24 Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362365A1 PL362365A1 (pl) 2004-04-05
PL214400B1 true PL214400B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=29415189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362365A PL214400B1 (pl) 2002-09-24 2003-09-23 Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7214805B2 (pl)
EP (1) EP1403266B1 (pl)
JP (1) JP4136867B2 (pl)
KR (1) KR100551501B1 (pl)
CN (1) CN1212321C (pl)
AP (1) AP1910A (pl)
AR (1) AR041355A1 (pl)
AU (2) AU2003282179A1 (pl)
BR (1) BR0304213A (pl)
CA (1) CA2442878C (pl)
CR (1) CR7764A (pl)
CY (1) CY1115162T1 (pl)
DK (1) DK1403266T3 (pl)
EA (1) EA007489B1 (pl)
EC (1) ECSP055741A (pl)
ES (1) ES2478620T3 (pl)
FR (1) FR2844795B1 (pl)
GE (1) GEP20074215B (pl)
HK (1) HK1065791A1 (pl)
HR (1) HRP20050359B1 (pl)
IL (1) IL167316A (pl)
IS (1) IS7807A (pl)
MA (1) MA26102A1 (pl)
ME (1) ME00455B (pl)
MX (1) MXPA03008643A (pl)
MY (1) MY134921A (pl)
NO (1) NO328638B1 (pl)
NZ (1) NZ528402A (pl)
OA (1) OA12934A (pl)
PL (1) PL214400B1 (pl)
PT (1) PT1403266E (pl)
RS (2) RS20050240A (pl)
SG (1) SG110071A1 (pl)
SI (1) SI1403266T1 (pl)
TN (1) TNSN05087A1 (pl)
UA (1) UA79156C2 (pl)
WO (1) WO2004029036A1 (pl)
ZA (1) ZA200307409B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1534305T3 (pl) * 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
PL2266584T3 (pl) * 2003-05-07 2013-02-28 Osteologix As Kompozycja ze strontem i witaminą D do profilaktyki i/lub leczenia chorób chrząstki i/lub kości
AU2005216596B2 (en) * 2004-02-26 2011-03-24 Osteologix A/S Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions
EP1744770A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Osteologix A/S High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts
ATE443541T1 (de) 2004-06-25 2009-10-15 Strontin Aps Zusammensetzungen mit strontium und vitamin d und ihre verwendungen
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN100538672C (zh) * 2005-04-18 2009-09-09 索尼株式会社 控制设备和方法
CN100391955C (zh) * 2005-04-30 2008-06-04 河北医科大学 一种雷尼酸锶中间体的合成方法
WO2007020527A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of strontium ranelate
US20070292535A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions
US20070292529A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions
FR2921367B1 (fr) 2007-09-26 2009-10-30 Servier Lab Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates
US20120123131A1 (en) * 2008-08-22 2012-05-17 Koilpillai Joseph Prabahar Process for the preparation of strontium ranelate
HU228820B1 (en) 2010-01-14 2013-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of distrontium ranelate
WO2011110597A1 (de) 2010-03-11 2011-09-15 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Verfahren zur herstellung von strontiumranelat
WO2011124992A1 (en) * 2010-03-24 2011-10-13 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure strontium ranelate
US9301945B2 (en) 2011-07-21 2016-04-05 Emory University Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation
CN102321068B (zh) * 2011-08-01 2013-01-23 山东铂源药业有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法
WO2013175270A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Fleming Laboratories Limited Improved process for the preparation of strontium ranelate hydrates and new polymorphic form of monohydrate
ES2505716T3 (es) 2013-01-21 2015-09-04 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido
CN103319454B (zh) * 2013-06-14 2014-06-18 广东众生药业股份有限公司 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2651497B1 (fr) * 1989-09-01 1991-10-25 Adir Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2749759B1 (fr) * 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
FR2844797B1 (fr) * 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
FR2844796A1 (fr) * 2002-09-24 2004-03-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040026625A (ko) 2004-03-31
SI1403266T1 (sl) 2014-06-30
EA200300925A1 (ru) 2004-04-29
MA26102A1 (fr) 2004-04-01
NZ528402A (en) 2004-07-30
HRP20050359B1 (hr) 2014-09-26
ES2478620T3 (es) 2014-07-22
EP1403266A1 (fr) 2004-03-31
GEP20074215B (en) 2007-10-10
IL167316A (en) 2008-08-07
JP2004149516A (ja) 2004-05-27
AU2003282179A1 (en) 2004-04-19
ECSP055741A (es) 2005-07-06
AR041355A1 (es) 2005-05-11
AP2005003256A0 (en) 2005-03-31
RS20050240A (en) 2007-06-04
US20040063972A1 (en) 2004-04-01
CA2442878C (fr) 2009-03-03
CN1212321C (zh) 2005-07-27
AP1910A (en) 2008-10-30
DK1403266T3 (da) 2014-07-07
UA79156C2 (en) 2007-05-25
NO328638B1 (no) 2010-04-12
ME00455B (me) 2011-10-10
BR0304213A (pt) 2004-08-31
EA007489B1 (ru) 2006-10-27
TNSN05087A1 (fr) 2007-05-14
MY134921A (en) 2008-01-31
IS7807A (is) 2005-04-19
EP1403266B1 (fr) 2014-04-09
HK1065791A1 (en) 2005-03-04
US7214805B2 (en) 2007-05-08
ZA200307409B (en) 2004-07-07
CY1115162T1 (el) 2016-12-14
AU2003248281B2 (en) 2009-08-06
FR2844795A1 (fr) 2004-03-26
WO2004029036A1 (fr) 2004-04-08
JP4136867B2 (ja) 2008-08-20
PL362365A1 (pl) 2004-04-05
SG110071A1 (en) 2005-04-28
KR100551501B1 (ko) 2006-02-13
FR2844795B1 (fr) 2004-10-22
RS53509B1 (en) 2015-02-27
MXPA03008643A (es) 2005-04-19
CN1496986A (zh) 2004-05-19
OA12934A (en) 2006-10-13
HRP20050359A2 (en) 2005-06-30
NO20034235D0 (no) 2003-09-23
CA2442878A1 (fr) 2004-03-24
AU2003248281A1 (en) 2004-04-08
PT1403266E (pt) 2014-05-06
NO20034235L (no) 2004-03-25
CR7764A (es) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214400B1 (pl) Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego
SU537625A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена
IL167315A (en) Synthesis of esters of carboxylic acid thiophene to make salts of ranylic acid
JP5016575B2 (ja) ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法
KR20040030660A (ko) 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법
PL214414B1 (pl) Sposób syntezy przemyslowej diestru metylowego kwasu 5-amino-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu oraz sól addycyjna 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfina
CA2368815A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
CZ294957B6 (cs) Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny
JP4004082B2 (ja) 環状ニトログアニジン誘導体の製造法
JP4213244B2 (ja) ケト酸の精製方法
WO2009080469A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
JPH08503939A (ja) α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.
RU2032681C1 (ru) Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена
JPH1180132A (ja) ２−ピペラジンカルボン酸塩の製造方法
JP2003192634A (ja) アクリル酸誘導体の製造方法
CA2056665A1 (en) Process for the preparation of 2-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan
JPH02221266A (ja) Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法