PL214400B1 - Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego - Google Patents
Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL214400B1 PL214400B1 PL362365A PL36236503A PL214400B1 PL 214400 B1 PL214400 B1 PL 214400B1 PL 362365 A PL362365 A PL 362365A PL 36236503 A PL36236503 A PL 36236503A PL 214400 B1 PL214400 B1 PL 214400B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- amount
- reflux
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J distrontium;5-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylate;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N ZHEZAQJNZMLYBA-UHFFFAOYSA-J 0.000 title abstract description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 title 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 alkyl 5-amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-thiophene-carboxylate Chemical compound 0.000 claims abstract description 18
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLYLWUDQKYBGJD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CC1=C(C(=O)OC)SC(N)=C1C#N BLYLWUDQKYBGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N KNPBNTMMZCNVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N ranelic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N DJSXNILVACEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BPSPPXHCOJFVGG-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N BPSPPXHCOJFVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGJWBFWUITOJD-UHFFFAOYSA-M dodecyl-bis(2-hydroxyethyl)-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCO)CCO QZGJWBFWUITOJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dicyanomethylidene)-5-hydroxy-5-methoxypent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=C(C#N)C#N)C=C(O)OC IXLRCPSVPMSMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-4-cyano-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C=1SC(C(=O)OC)=C(CC(=O)OC)C=1C#N AYCCQDIBOMUCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214400 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 362365 (51) Int.Cl.
C07D 333/38 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 23.09.2003
Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie, FR |
| 24.09.2002, FR, 02.11763 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 05.04.2004 BUP 07/04 | LUCILE VAYSSE-LUDOT, Saint-Wandrille-Rancon, FR JEAN-PIERRE LECOUVE, Le Havre, FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | PASCAL LANGLOIS, Saint Jean de la Neuville, FR |
| 31.07.2013 WUP 07/13 | (74) Pełnomocnik: |
| rzecz. pat. Krzysztof Kiciak |
PL 214 400 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
(sól distrontu kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego), oraz sposobu syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego, półproduktów do syntezy ranelinianu strontu.
Ranelinian strontu ma bardzo cenne własności farmakologiczne i terapeutyczne, a zwłaszcza wyraźne właściwości przeciwosteoporozowe, co powoduje, że związek ten jest użyteczny w leczeniu chorób kości.
Ranelinian strontu oraz jego wytwarzanie i zastosowanie terapeutyczne opisano w opisie patentowym patentu europejskiego nr EP 0 415 850.
Jednak, produkcja przemysłowa związku takiego jak ranelinian strontu wymaga szczegółowego badania wszystkich etapów reakcji i doboru substratów, odczynników i rozpuszczalników w celu uzyskania najlepszych wydajności.
Zgłaszający opracował sposób syntezy ranelinianu strontu o wzorze (I), w którym takie warunki zostały połączone, skutkując zastosowaniem całej grupy szczególnie cennych metod i procedur.
Opis patentowy patentu europejskiego nr EP 0 415 850 opisuje syntezę ranelinianu strontu z tetraestru etylowego o wzorze (IIa):
który z kolei otrzymuje się z diestru etylowego o wzorze (IIIa):
Syntezę związku pośredniego o wzorze (IIIa) opisano w publikacji Bull. Soc. Chim. France
1975, strony 1786-1792 i w publikacji J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, strony 39-46, przez reakcję między 3-oksoglutaranem dietylu, malononitrylem i siarką w etanolu, w obecności morfoliny lub dietyloaminy.
Zaletą tego sposobu jest zastosowanie łatwo dostępnych substratów i prostota w zastosowaniu w praktyce; jednak, po przeniesieniu do skali kilkuset kilogramów, nie można otrzymać związku o wzorze (IIIa) z wydajnością większą niż 70%.
W celu rozwiązania powyższych wad związanych z przeniesieniem skali, Zgłaszający opracował sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I),
PL 214 400 B1
charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (IV):
κολ'^Υ'Υοχ (IV).
ο w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V):
w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV);
po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
w którym R' oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu,
PL 214 400 B1 w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia;
następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się;
po czym mieszaninę zatęża się przez destylację;
następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (II):
w którym R i R' są zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), w wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I), przy czym przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):
R1R2R3R4-N+ -X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę (C8-C10)alkilową, a X oznacza atom fluorowca.
Korzystnie, w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
Korzystnie temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
Czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi korzystnie między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
W syntezie związku o wzorze (II) stosuje się korzystnie od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
Korzystnie w sposobie stosuje się od 2 do 3 moli związku o wzorze (VII) na mol związku o wzorze (III).
Początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) wynosi korzystnie od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
W sposobie jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) korzystnie stosuje się aceton lub acetonitryl.
Jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania związku o wzorze (II) w sposobie stosuje się korzystnie metanol.
W sposobie otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej korzystnie powyżej 98%.
W reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu korzystnie stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
Korzystnie ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
Sposób, ulepszony zgodnie z wynalazkiem przez zastosowanie tych bardzo specyficznych warunków, a zwłaszcza przez pośrednie tworzenie związku o wzorze (VI), który może, jeśli jest to pożądane, być wyodrębniony, pozwala otrzymać związek o wzorze (III) o doskonałej czystości i z wydajnością wynoszącą co najmniej 77%. Sposób ten jest powtarzalny na skalę kilkuset kilogramów, co przy dużych tonażach wytwarzanego ranelinianu strontu stanowi znaczący przyrost wydajności.
W czasopiśmie Bull. Soc. Chim. France 1975, strony 1786-1792, opisano otrzymywanie związku o wzorze (IIa), szczególnego przypadku związków o wzorze (II), (kiedy R = R' = etyl) w reakcji
PL 214 400 B1 kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego z bromooctanem etylu w obecności węglanu potasu, a następnie wyodrębnianie w silnie rozcieńczonym środowisku wodno-organicznym.
Jednak, niska wydajność tej reakcji (65%), duża ilość odpadowej solanki wodnej wytworzonej w tej reakcji i ponad wszystko bardzo długi czas reakcji (5 dni) całkowicie wykluczają zastosowanie tej reakcji na skalę przemysłową.
Zatem, aby rozwiązać przedstawiony powyżej problem, Zgłaszający opracował kolejny sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I) przemysłowo, pozwalający otrzymać związek o wzorze (II) z bardzo dobrą wydajnością, w znacznie krótszym czasie reakcji i o doskonałej czystości i w którym całkowicie unika się odpadowej solanki wodnej.
W sposobie tym drugi etap stosuje się diestry kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III), otrzymane sposobem według wynalazku.
Według wynalazku, sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III):
w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, charakteryzuje się tym, że związek o wzorze (IV):
(IV), w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V)
(V) w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):
w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia;
i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (III) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
W syntezie związku o wzorze (III) korzystnie stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
Temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi korzystnie poniżej 50°C. Korzystnie w sposobie czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
Ilość wodorotlenku strontu w sposobie korzystnie wynosi od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
1
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R1 oznacza grupę metylową lub etylową.
PL 214 400 B1
Nieoczekiwanie, tylko zastosowanie czwartorzędowych związków amoniowych typu C8-C10 pozwala otrzymać związek o wzorze (I) zarówno w dużo krótszym czasie reakcji jak i z bardzo dobrą selektywnością, w przeciwieństwie do innych typów czwartorzędowych związków amoniowych, jak pokazuje poniższa tabela:
T a b e l a
| Katalizator | Czas trwania reakcji | Zawartość mieszaniny reakcyjnej |
| Wodorosiarczan tetrabutyloamoniowy (TBAHS) | 12 godzin | 92% |
| Bromek N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N-metylo-1-dodekanaminiowy | 18 godzin | 82% |
| Adogen 464® | 5 godzin | 96% |
| Aliquat 336® | 4 godziny | 95% |
Ponadto, dość uproszczone wyodrębnianie (etap wytrącania i następująca po nim filtracja zastąpiono przez prostą filtrację mieszaniny reakcyjnej) umożliwia otrzymanie, przy pomocy opracowanych szczególnych warunków, związku o wzorze (II) nie tylko z bardzo dobrą wydajnością (89%), ale również z doskonałą czystością (więcej niż 98%), pozwalając jednocześnie uniknąć zanieczyszczenia środowiska, które może spowodować odpadowa solanka wodna.
Trzeci i ostatni etap sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I) obejmuje przekształcenie tetraestru o wzorze (II) w sól distrontu odpowiadającego tetrakwasu.
Opis patentowy EP 0 415 850 opisuje trzy sposoby takiego przekształcania. Trzeci z opisanych tam sposobów, który obejmuje ogrzewanie związku o wzorze (IIa), szczególnego przypadku związku o wzorze (II), w środowisku wodno-alkoholowym, z wodorotlenkiem strontu, a następnie oddestylowanie etanolu i wyodrębnienie związku o wzorze (I) przez wytrącanie, ma tę zaletę, że jest niezwykle prosty do wykonania.
Jednak, podczas działania w warunkach opisanych dla tego trzeciego sposobu, Zgłaszający otrzymał ranelinian strontu z wydajnością jedynie 80% i czystością 87%.
W związku z tym, że ranelinian strontu jest nierozpuszczalny w większości rozpuszczalników, jego późniejsze oczyszczenie jest niezwykle pracochłonne. Sposób taki jest zatem niezgodny z zastosowaniem ranelinianu strontu jako składnika aktywnego farmaceutycznie, który wymaga czystości większej niż lub równej 98%.
Zgłaszający opracował sposób syntezy przemysłowej pozwalający otrzymać ranelinian strontu nie tylko o doskonałej czystości chemicznej, takiej, że nie wymaga on dalszej obróbki zanim zostanie zastosowany jako składnik aktywny farmaceutycznie, ale również z doskonałą wydajnością.
Kolejny sposób według wynalazku syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):
charakteryzuje się, że związek o wzorze (II):
PL 214 400 B1 w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową, poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), we wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;
następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I).
W reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się korzystnie ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
W sposobie ilość wodorotlenku strontu wynosi korzystnie od 2 do 2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
Korzystnie R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
Poniższe Przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając go w żaden sposób.
Przykłady 1A i 1B ilustrują pierwszy etap sposobu syntezy przemysłowej ranelinianu strontu opracowanego przez Zgłaszającego. Przykłady 2A, 2B, 2C i 2D ilustrują drugi etap tego sposobu, a przykład 3 ilustruje trzeci i ostatni etap tego sposobu.
PRZYKŁAD 1A: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadzono 199,6 kg morfoliny.
Następnie wprowadzono 73,6 kg siarki, a następnie mieszaninę doprowadzono się do wrzenia.
Po reakcji przez 2 godziny, utrzymano ogrzewanie w temperaturze wrzenia i dodano wodę aż zajścia wytrącenia się osadu. Otrzymany osad przefiltrowano, przemyto i suszono.
W ten sposób otrzymano 5-amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością 77% i o czystości wynoszącej 98%.
PRZYKŁAD 1B: 5-Amino-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg 3-oksoglutaranu dimetylu, 158 kg malononitrylu i 560 litrów metanolu, a następnie, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 40°C, wprowadzono 199,6 kg morfoliny.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze (VI) lub sól addycjną 3-(dicyjanometyleno)-5-hydroksy-5-metoksy-4-pentenianu metylu z morfoliną wyodrębniono przez filtrację po ochłodzeniu mieszaniny, a następnie poddano reakcji z 73,6 kg siarki w metanolu.
Następnie mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia.
Po prowadzeniu reakcji przez 2 godziny, zatrzymano ogrzewanie w temperaturze wrzenia i dodano wodę aż do zajścia wytrącenia się osadu. Otrzymany osad przefiltrowano, przemyto i suszono.
PRZYKŁAD 2A: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
Do reaktora wprowadzono 400 kg estru dimetylowego kwasu 5-amino-3-(karboksymetylo)-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego, 478 kg węglanu potasu, 2810 litrów acetonu, 16 kg Adogen 464® i 529,6 kg bromooctanu metylu.
Temperaturę doprowadzono do 60°C. Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przefiltrowano. Otrzymany filtrat zatężono.
Dodano metanol; schłodzono i otrzymaną zawiesinę odsączono, a następnie proszek suszono.
W ten sposób otrzymano 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu z wydajnością większą niż 85% i czystością chemiczną większą niż 98%.
PRZYKŁAD 2B: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując Adogen 464® przez Aliquat 336®.
PRZYKŁAD 2C: 5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując aceton przez acetonitryl.
PL 214 400 B1
PRZYKŁAD 2D: 5-[Bis(2-etoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
5-[Bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksometylo)-2-tiofenokarboksylan metylu otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 2A, zastępując 529,6 kg bromooctanu metylu przez 578,1 kg bromooctanu etylu.
PRZYKŁAD 3: Oktahydrat soli distrontu kwasu 5-[bis(karboksy-metylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego
Do reaktora wprowadzono 770 kg wodorotlenku strontu i 5500 litrów wody, a następnie 550 kg 5-[bis(2-metoksy-2-oksoetylo)amino]-4-cyjano-3-(2-metoksy-2-oksoetylo)-2-tiofenokarboksylanu metylu. Ogrzano do temperatury wrzenia i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze wrzenia przez minimum 5 godzin; następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano na gorąco, placek filtracyjny przemyto wrzącą wodą, a otrzymany proszek suszono.
W ten sposób otrzymano oktahydrat soli distrontu kwasu 5-[bis(karboksymetylo)amino]-3-karboksymetylo-4-cyjano-2-tiofenokarboksylowego z wydajnością 96% i czystością chemiczną 98%.
Claims (23)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):znamienny tym, że związek o wzorze (IV):RO2C'^YX^'CO2R (IV), ow którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V):w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia; i otrzymany w ten sposób związek wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację, z wytworzeniem związku o wzorze (III):PL 214 400 B1 w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VII):w którym R' oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowego związku amoniowego typu C8-C10, i w obecności węglanu potasu, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze wrzenia;następnie mieszaninę reakcyjną filtruje się;po czym mieszaninę zatęża się przez destylację;następnie dodaje się współrozpuszczalnik, i mieszaninę reakcyjną chłodzi się i filtruje z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (II):1 w którym R i R1 są zdefiniowane jak powyżej, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), w wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I), przy czym przez czwartorzędowy związek amoniowy typu C8-C10 rozumie się związek o wzorze (A) lub mieszaninę związków o wzorze (A):R1R2R3R4-N+ -X (A) w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R2, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę (C8-C10)alkilową, a X oznacza atom fluorowca.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (II) stosuje się od 2 do 3 moli węglanu potasu na mol związku o wzorze (III).
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się od 2 do 3 moli związku o wzorze (VII) na mol związku o wzorze (III).
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że początkowa objętość rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) wynosi od 6 do 12 ml na gram związku o wzorze (III).
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (VII) stosuje się aceton lub acetonitryl.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik podczas wyodrębniania związku o wzorze (II) stosuje się metanol.PL 214 400 B1
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się związek o wzorze (I) o czystości chemicznej powyżej 98%.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
- 14. Sposób syntezy przemysłowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego o wzorze (III):w którym R oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze (IV):(IV), w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się reakcji z malononitrylem o wzorze (V) (V) w metanolu, w obecności morfoliny w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV), i tak wytworzony związek o wzorze (VI):w którym R jest zdefiniowane jak powyżej, poddaje się następnie reakcji z siarką w ilości większej niż 0,95 mola na mol związku o wzorze (IV); po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia;i otrzymany w ten sposób związek o wzorze (III) wyodrębnia się przez wytrącenie osadu w obecności wody, a następnie filtrację.
- 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w syntezie związku o wzorze (III) stosuje się od 1 do 3 ml metanolu na gram związku o wzorze (IV).
- 16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że temperatura reakcji między związkami o wzorze (IV) i (V) wynosi poniżej 50°C.
- 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że czas reakcji w temperaturze wrzenia między związkiem o wzorze (VI) i siarką wynosi między 1 godzina 30 minut a 3 godziny.
- 18. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
- 20. Sposób syntezy przemysłowej ranelinianu strontu o wzorze (I):PL 214 400 B1 znamienny tym, że związek o wzorze (II):w którym R i R' są takie same lub różne i oznaczają liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową, który poddaje się reakcji z wodorotlenkiem strontu w ilości większej niż lub równej 2 mole na mol związku o wzorze (II), we wodzie w temperaturze wrzenia, przez co najmniej 5 godzin;następnie otrzymany osad filtruje się na gorąco, otrzymany placek filtracyjny przemywa się wrzącą wodą, z wytworzeniem, po wysuszeniu otrzymanego w ten sposób proszku, związku o wzorze (I).
- 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że w reakcji związku o wzorze (II) z wodorotlenkiem strontu stosuje się ilość wody większą lub równą 8 ml na gram związku o wzorze (II).
- 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że ilość wodorotlenku strontu wynosi od 2 do2,5 moli na mol związku o wzorze (II).
- 23. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że R oznacza grupę metylową, a R' oznacza grupę metylową lub etylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211763A FR2844795B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362365A1 PL362365A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL214400B1 true PL214400B1 (pl) | 2013-07-31 |
Family
ID=29415189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362365A PL214400B1 (pl) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214805B2 (pl) |
| EP (1) | EP1403266B1 (pl) |
| JP (1) | JP4136867B2 (pl) |
| KR (1) | KR100551501B1 (pl) |
| CN (1) | CN1212321C (pl) |
| AP (1) | AP1910A (pl) |
| AR (1) | AR041355A1 (pl) |
| AU (2) | AU2003248281B2 (pl) |
| BR (1) | BR0304213A (pl) |
| CA (1) | CA2442878C (pl) |
| CR (1) | CR7764A (pl) |
| CY (1) | CY1115162T1 (pl) |
| DK (1) | DK1403266T3 (pl) |
| EA (1) | EA007489B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055741A (pl) |
| ES (1) | ES2478620T3 (pl) |
| FR (1) | FR2844795B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20074215B (pl) |
| HR (1) | HRP20050359B1 (pl) |
| IL (1) | IL167316A (pl) |
| IS (1) | IS7807A (pl) |
| MA (1) | MA26102A1 (pl) |
| ME (1) | ME00455B (pl) |
| MX (1) | MXPA03008643A (pl) |
| MY (1) | MY134921A (pl) |
| NO (1) | NO328638B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ528402A (pl) |
| OA (1) | OA12934A (pl) |
| PL (1) | PL214400B1 (pl) |
| PT (1) | PT1403266E (pl) |
| RS (2) | RS20050240A (pl) |
| SG (1) | SG110071A1 (pl) |
| SI (1) | SI1403266T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN05087A1 (pl) |
| UA (1) | UA79156C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004029036A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307409B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE342722T1 (de) * | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
| DK1622630T3 (da) * | 2003-05-07 | 2012-12-17 | Osteologix As | P009368epdk1 |
| PL1732575T3 (pl) | 2004-02-26 | 2011-05-31 | Osteologix As | Związki zawierające stron do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu stanów nekrotycznych kości |
| CN101010087B (zh) | 2004-05-06 | 2012-06-27 | 奥斯泰奥洛吉斯公司 | 用于制备金属有机盐的高收率和快速的合成方法 |
| US8658206B2 (en) | 2004-06-25 | 2014-02-25 | Mokwalo SA | Compositions comprising strontium and vitamin D and uses thereof |
| FR2875807B1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100538672C (zh) * | 2005-04-18 | 2009-09-09 | 索尼株式会社 | 控制设备和方法 |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| US8624041B2 (en) | 2005-08-19 | 2014-01-07 | Glenmark Generics Ltd. | Process for the preparation of strontium ranelate |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| FR2921367B1 (fr) * | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| WO2013013003A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Emory University | Methods for treating inflamatory conditions and states, and cancers by antagonizing nf-kb activation |
| CN102321068B (zh) * | 2011-08-01 | 2013-01-23 | 山东铂源药业有限公司 | 一种雷奈酸锶的制备方法 |
| WO2013175270A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Fleming Laboratories Limited | Improved process for the preparation of strontium ranelate hydrates and new polymorphic form of monohydrate |
| ES2505716T3 (es) | 2013-01-21 | 2015-09-04 | Galenicum Health S.L. | Composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido |
| CN103319454B (zh) * | 2013-06-14 | 2014-06-18 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| FR2844797B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211763A patent/FR2844795B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033542A patent/MY134921A/en unknown
- 2003-09-22 ME MEP-2008-689A patent/ME00455B/me unknown
- 2003-09-22 EP EP03292319.5A patent/EP1403266B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 OA OA1200500083A patent/OA12934A/en unknown
- 2003-09-22 GE GEAP20048761A patent/GEP20074215B/en unknown
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002777 patent/WO2004029036A1/fr not_active Ceased
- 2003-09-22 AU AU2003248281A patent/AU2003248281B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0240A patent/RS20050240A/sr unknown
- 2003-09-22 JP JP2003330440A patent/JP4136867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 ES ES03292319.5T patent/ES2478620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 AU AU2003282179A patent/AU2003282179A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 HR HRP20050359AA patent/HRP20050359B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 UA UAA200503858A patent/UA79156C2/uk unknown
- 2003-09-22 PT PT3292319T patent/PT1403266E/pt unknown
- 2003-09-22 SI SI200332352T patent/SI1403266T1/sl unknown
- 2003-09-22 AP AP2005003256A patent/AP1910A/xx active
- 2003-09-22 DK DK03292319.5T patent/DK1403266T3/da active
- 2003-09-22 RS RSP20050240 patent/RS53509B1/sr unknown
- 2003-09-23 EA EA200300925A patent/EA007489B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 BR BR0304213-8A patent/BR0304213A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 CA CA002442878A patent/CA2442878C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 NZ NZ528402A patent/NZ528402A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 MX MXPA03008643A patent/MXPA03008643A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 PL PL362365A patent/PL214400B1/pl unknown
- 2003-09-23 AR ARP030103453A patent/AR041355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 NO NO20034235A patent/NO328638B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 KR KR1020030065783A patent/KR100551501B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 ZA ZA200307409A patent/ZA200307409B/xx unknown
- 2003-09-24 MA MA27321A patent/MA26102A1/fr unknown
- 2003-09-24 SG SG200305555A patent/SG110071A1/en unknown
- 2003-09-24 CN CNB031348130A patent/CN1212321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 US US10/669,301 patent/US7214805B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167316A patent/IL167316A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 CR CR7764A patent/CR7764A/es unknown
- 2005-03-23 TN TNP2005000087A patent/TNSN05087A1/fr unknown
- 2005-04-19 IS IS7807A patent/IS7807A/is unknown
- 2005-04-22 EC EC2005005741A patent/ECSP055741A/es unknown
-
2014
- 2014-06-05 CY CY20141100397T patent/CY1115162T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL214400B1 (pl) | Sposób syntezy przemyslowej ranelinianu strontu oraz sposób syntezy przemyslowej diestrów kwasu 5-amino-4-cyjano-3-karboksymetylo-2-tiofenokarboksylowego | |
| SU537625A3 (ru) | Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена | |
| JP5016575B2 (ja) | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 | |
| JP4136866B2 (ja) | ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| KR20040030660A (ko) | 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법 | |
| JP4136865B2 (ja) | ５−アミノ−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のメチルジエステルの新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| JP2001521498A (ja) | Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| CN113087649B (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物的制备方法 | |
| JP4004082B2 (ja) | 環状ニトログアニジン誘導体の製造法 | |
| CN120943782A (zh) | 一种吡唑醚类化合物的制备方法 | |
| JPH08503939A (ja) | α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| HK1129378A (en) | New process for the synthesis of strontium ranelate and its hydrates | |
| JPH1180132A (ja) | ２−ピペラジンカルボン酸塩の製造方法 |