PT1403266E - Novo processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio e dos seus hidratos - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "NOVO PROCESSO DE SÍNTESE INDUSTRIAL DO RANELATO DE ESTRÔNCIO E DOS SEUS HIDRATOS" A invenção presente diz respeito a um processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I) : 03c~~\ ii \\ 2 Sr* J b \ (I) K ca ou sal diestrôncico do ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico, e dos seus hidratos, por reacção do tetraéster correspondente com o hidróxido de estrôncio ao refluxo em água, de acordo com a reivindicação 1. 0 ranelato de estrôncio possui propriedades farmacológicas e terapêuticas muito interessantes, nomeadamente propriedades anti-osteoporósicas notáveis, que tornam este composto útil no tratamento das doenças ósseas. 2 0 ranelato de estrôncio, a sua preparação e a sua utilização em terapêutica foram descritos na patente europeia EP 04 15.850.
No entanto, a preparação industrial de um derivado tal como o ranelato de estrôncio necessita de um estudo aprofundado de todos os passos reaccionais, da selecção das matérias-primas, dos reagentes, e dos solventes, permitindo obter rendimentos optimizados. A Requerente aprontou um processo de síntese do ranelato de estrôncio com a fórmula (I), no qual todas estas condições estão presentes através da utilização de um conjunto de técnicas e de processos especialmente interessantes. A patente EP 0 415850 descreve o aceso ao ranelato de estrôncio a partir do tetraéster etílico com a fórmula (lia):
(Sa), ele próprio acessível a partir do diéster etílico com a fórmula (Illa):
3h5W
* I ΰΠβ) A obtenção do intermediário com a fórmula (Illa) foi descrita na publicação Buli. Soc. Chim. France 1975, págs. 1786-1792 e na publicação J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, págs. 39-46, por reacção entre o 3-oxoglutarato de dietilo, o malononitrilo e o enxofre, em etanol, na presença de morfolina ou de dietilamina.
Este processo apresenta a vantagem de partir de matérias-primas facilmente acessíveis, e de ser simples de utilizar, mas, transposto à escala de algumas centenas de kg, ele não permite obter o composto com a fórmula (Illa) com um rendimento superior a 70 %. A requerente, para sintetizar industrialmente o ranelato de estrôncio com a fórmula (I), desenvolveu um processo de síntese industrial com bom desempenho que permite obter o intermediário com a fórmula (III):
Na qual R representa um grupo alquilo (Ci-Cç) linear ou ramificado, com uma pureza superior a 97 % e com 4 um rendimento maior ou igual a 77 %, reprodutível à escala industrial.
Mais especificamente, a síntese industrial do diéster com a fórmula (III), desenvolvida pela requerente para a síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I), utiliza como matéria-prima o composto com a fórmula (IV):
O na qual R é tal como foi definido acima, que se faz reagir com o malononitrilo com a fórmula (V): NC^^GN (V) em metanol, na presença de morfolina em quantidade superior a 0,95 mole por mole de composto com a fórmula (IV), para se obter o composto com a fórmula (VI): 5
na qual R é tal como se definiu acima, que em seguida se faz reagir com enxofre, em quantidade superior a 0,95 mole por mole de composto com a fórmula (IV), aquecendo-se em seguida a mistura reaccional ao refluxo, e isolando-se em seguida o composto com a fórmula (III) obtido deste modo, por precipitação na presença de água, seguindo-se uma filtração. O processo, melhorado deste modo através da utilização destas condições muito especificas, e nomeadamente pela formação do composto intermediário com a fórmula (VI), eventualmente isolável, permite obter os compostos com a fórmula (III) com uma pureza excelente e um rendimento reprodutível à escala de algumas centenas de kg e pelo menos igual a 7 7 %, o que representa um aumento de rendimento capital, atentas as tonelagens importantes de ranelato de estrôncio que são produzidas. 6
De um modo preferido, a quantidade de metanol está compreendida entre 1 e 3 mL por grama de composto com a fórmula (IV). A temperatura reaccional entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) é de preferência inferir a 50°C. 0 período de tempo de aquecimento da mistura reaccional ao refluxo depois da adição do enxofre é de preferência de entre 1 h 30 e 3 h. O segundo passo do processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I) desenvolvido pela Requerente consiste na transformação do composto com a fórmula (III) no composto com a fórmula (II):
m na qual R seja tal como se definiu acima, e R' represente um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado. O periódico Buli. Soc. Chim. France 1975, págs. 1786-1792, descreve a obtenção do derivado com a fórmula (lia), caso particular dos compostos com a fórmula (II) para o qual R = R' = etilo, por reacção do ácido 5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofenocarboxílico com o 7 bromoacetato de etilo, em presença de carbonato de potássio, seguida por um isolamento em meio hidro-orgânico muito diluído.
No entanto, o baixo rendimento desta reacção (65 %), a grande quantidade de efluentes aquosos salinos gerada por esta reacção, e sobretudo o período reaccional muito importante (5 dias), eram completamente dissuasores quanto à utilização desta reacção à escala industrial. A Requerente, para sintetizar industrialmente o ranelato de estrôncio com a fórmula (I), desenvolveu um processo de síntese industrial simples, que permite obter o composto com a fórmula (II) com um rendimento muito bom, com um período reaccional consideravelmente mais curto e com uma pureza excelente, e no qual são completamente suprimidos os efluentes aquosos salinos.
Mais especificamente, a síntese industrial do tetraéster com a fórmula (II), desenvolvida pela Requerente para a síntese do ranelato de estrôncio com a fórmula (I), recorre ao composto com a fórmula (III) :
na qual R representa um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado (VII): 8 que se faz reagir com um composto com a fórmula (VII): 8
0 na qual R' represente um grupo alquilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, na presença de uma quantidade catalítica de um amónio quaternário do tipo Cs-Cio, e de carbonato de potássio, ao refluxo de um solvente orgânico, filtrando-se em seguida a mistura reaccional, concentrando-se em seguida a mistura por destilação, adicionando-se em seguida um co-solvente, arrefecendo-se e filtrando-se a mistura reaccional, para se obter, após uma secagem do pó que deste modo se obtém, o composto com a fórmula (II). 9
Por amónio quaternário do tipo Cg-Cio, entende-se um composto com a fórmula (A) ou uma mistura de compostos com a fórmula (A): R1R2R3R4-N X (A) na qual Ri represente um grupo alquilo (Ci-Cê) , R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representem cada um deles um grupo alquilo (Cs-Cio) , e X represente um átomo de halogéneo.
Os amónios quaternários do tipo Cg-Cio preferidos são os catalisadores Adogen 464® e Aliquat 336®.
De um modo surpreendente, só a utilização de um amónio quaternário do tipo Cg-Cio permite a obtenção do composto com a fórmula (II) tanto ao fim de um período reaccional relativamente curto como com uma selectividade muito boa, em contraste com o que acontece com outros tipos de amónio quaternário, como o ilustra a tabela que se segue:
Catalisador Duração da reacção Título da mistura reaccional Hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (TBAHS) 12 h 92% | Brometo de N,N-bis(2-hidroxietill)-N-metil-1-dodecanamínio 18 h 82% I Adogen 464® 5 h 96% | Aliquat 336® 4 h 95% | 10
Além disto, O isolamento, embora simplificado (o passo da precipitação seguido por uma filtração foi substituido por uma simples filtração da mistura reaccional) permite, graças às condições especificas que foram desenvolvidas, obter o composto com a fórmula (II), não apenas com um rendimento muito bem (89 %) , mas também com uma pureza excelente (superior a 98 %), enquanto é suprimida a carga ambiental que representavam os efluentes aquosos salinos. • A quantidade de carbonato de potássio é preferivelmente de entre 2 e 3 moles por mole de composto com a fórmula (III). • A quantidade de composto com a fórmula (VII) está preferivelmente compreendida entre 2 e 3 moles por mole de composto com a fórmula (III) . • 0 volume inicial de solvente orgânico está preferivelmente compreendido entre 6 e 12 mL por grama de composto com a fórmula (III) . • Os solventes orgânicos preferidos para a reacção são a acetona e o acetonitrilo. • O co-solvente preferido para o isolamento é o metanol. 11 0 terceiro e último passo do processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I) desenvolvido pela Requerente consiste em transformar o tetraéster com a fórmula (II) no sal diestrôncico do tetra-ácido correspondente.
Este último passo é o objecto principal de invenção presente. A patente EP 0 415.850 descreve três métodos para esta transformação. O terceiro destes métodos descritos, que consiste no aquecimento do composto com a fórmula (lia), caso particular dos compostos com a fórmula (II), em meio hidroalcoólico, com o hidróxido de estrôncio, e em seguida destilar o etanol e isolar o composto com a fórmula (I) por precipitação, apresenta a vantagem de ser extremamente simples de levar a cabo.
No entanto, operando nas condições descritas para este terceiro método, a Requerente apenas logrou obter o ranelato de estrôncio com um rendimento de 80 % e com uma pureza de 87 %.
Ora, uma vez que o ranelato de estrôncio é insolúvel na maior parte dos solventes, a sua purificação ulterior é extremamente laboriosa. Um método com este era portanto incompatível com a utilização do ranelato de estrôncio a título de princípio activo farmacêutico, que necessita de uma pureza maior ou igual a 98 %. 12 A requerente desenvolveu um processo de síntese industrial que permite obter o ranelato de estrôncio, não apenas com um grau de pureza química excelente, não necessitando de nenhum tratamento adicional antes da sua utilização como princípio activo farmacêutico, mas igualmente com um rendimento excelente.
Mais especificamente, o passo final do processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I) que foi desenvolvido pela Requerente recorre ao composto com a fórmula (II):
na qual R e R', iguais ou diferentes, representam cada um deles um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, representando R preferivelmente o grupo metilo, e representando R' de preferência um grupo metilo ou etilo, que se faz reagir com o hidróxido de estrôncio numa quantidade maior ou igual a 2 moles por mole de composto com a fórmula (II), ao refluxo da água, durante pelo menos 5 horas, 13 separando-se em seguida o precipitado obtido a quente por filtração, lavando-se o bolo de filtração obtido com água em ebulição, para se obter, depois de se secar o pó que deste modo se obteve, o composto com a fórmula (I) e os seus hidratos. • De um modo surpreendente, a substituição da mistura etanol/água por água apenas melhora de um modo drástico, não apenas a pureza do ranelato de estrôncio obtido, mas também o rendimento. • Por outro lado, a supressão do passo de destilação do etanol simplifica ainda mais o processo. A quantidade de água na mistura reaccional é preferivelmente maior ou igual a 8 mL por grama de composto com a fórmula (II). A quantidade de hidróxido de estrôncio está preferivelmente compreendida entre 2 e 2,5 moles por mole de composto com a fórmula (II). 14
Os exemplos adiante ilustram a invenção, mas não a limitam de modo nenhum.
Os exemplos IA e 1B ilustram o primeiro passo do processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio pela Requerente; os exemplos 2A, 2B, 2C e 2D, o segundo passo deste processo; por último, o exemplo 3 ilustra o terceiro e último passo deste processo. EXEMPLO_IA: 5-Amino-4-ciano-3-(2-metoxi-2- oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Colocam-se num reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo e 560 L de metanol, e em seguida, mantendo a temperatura da mistura reaccional inferior a 40°C, 199,6 kg de morfolina.
Colocam-se em seguida 73,6 kg de enxofre, e leva-se a mistura ao refluxo.
Passadas 2 h de reacção, interrompe-se o refluxo, adiciona-se água até precipitar. Separa-se o precipitado obtido por filtração, lava-se e seca-se.
Obtém-se deste modo o 5-amino-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo com um rendimento de 77 % e uma pureza química de 98 %. 15 EXEMPLO_1B: 5-Amino-4-ciano-3- (2-metoxi-2- oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Colocam-se num reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo e 560 L de metanol, em seguida, mantendo a temperatura da mistura reaccional inferior a 40°C, 199,6 kg de morfolina. O composto com a fórmula (VI) que deste modo se obtém, ou sal de adição do 3-(dicianometileno)-5-hidroxi-5-metoxi-4-pentenoato de metilo com a morfolina, é isolado por filtração da mistura reaccional, depois de fria, e faz-se reagir em metanol com 73,6 kg de enxofre.
Em seguida aquece-se a mistura ao refluxo.
Ao fim de 2 h de reacção, interrompe-se o refluxo, adiciona-se água até começar a precipitação. Filtra-se o precipitado obtido, lava-se e seca-se. EXEMPLO 2A: 5-[Bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4- ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Colocam-se num reactor 400 kg do éster dimetilico do ácido 5-amino-3-(carboximetil)-4-ciano-2-tiofenocarboxílico, 478 kg de carbonato de potássio, 2.810 L de acetona, 16 kg de Adogen 464® e 529,6 kg de bromoacetato de metilo. 16
Aquece-se a mistura até uma temperatura de 60°C. Ao fim de 5 h de refluxo, arrefece-se a mistura reaccional, e depois filtra-se. Concentra-se o filtrado que se obtém.
Adiciona-se metanol, arrefece-se e filtra-se a suspensão obtida, e em sequida seca-se o pó.
Obtém-se deste modo o 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofeno-carboxilato de metilo com um rendimento superior a 85 % e com uma pureza química superior a 98 %. EXEMPLO 2B: 5-[Bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Obtém-se o 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo do mesmo modo que no exemplo 2A, substituindo o Adogen 464® pelo Aliquat 336®. EXEMPLO 2C: 5-[Bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Obtém-se o 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo 17 do mesmo modo que no exemplo 2A, substituindo a acetona por acetonitrilo. EXEMPLO 2D: 5-[Bis(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-4- ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo.
Obtém-se o 5-[bis(2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo do mesmo modo que no exemplo 2A, substituindo os 529,6 kg de bromoacetato de metilo por 578,1 kg de bromoacetato de etilo. EXEMPLO 3: Sal diestrôncico do ácido 5- [bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxilico, octahidrato.
Colocam-se num reactor 770 kg de hidróxido de estrôncio e 5.500 L de água, e depois 550 kg de 5-[bis (2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofenocarboxilato de metilo. Aquece-se ao refluxo e mantém-se o refluxo durante 5 horas ou mais, e depois filtra-se a mistura reaccional a quente, lava-se o bolo de filtração com água ebuliente, e seca-se o pó obtido. O octahidrato do sal diestrôncico do ácido 5-[bis(carboximetil)amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofenocarboxílico é obtido deste modo com um rendimento de 96 % e uma pureza química de 98 %.
Lisboa, 28 de Abril de 2014.
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. de estrôncio Processo de síntese com a fórmula (I): industrial do ranelato
t Sr** m e dos seus hidratos, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (II):
na qual R e R', iguais ou diferentes, representem cada um deles um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, com o hidróxido de estrôncio, em quantidade maior ou igual a 2 moles por mole de composto com a fórmula (II), ao refluxo da água 2 durante pelo menos 5 horas, filtrando-se em seguida o precipitado obtido a quente, lavando-se o bolo de filtração obtido com água ebuliente, para se obter, após secagem do pó obtido desta forma, o composto com a fórmula (I) e os seus hidratos.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade de água utilizada para a reacção do composto com a fórmula (II) com o hidróxido de estrôncio ser maior ou igual a 8 mL por grama de composto com a fórmula (II).
3. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a quantidade de hidróxido de estrôncio estar compreendida entre 2 e 2,5 moles, por mole de composto com a fórmula (II) .
4. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R representar o grupo metilo e R' representar um grupo metilo ou etilo. 3 Processo de síntese industrial do ranelato de estrôncio com a fórmula (I) : .CM .... JT' { /"''CO,'' Ϊ í l rí :R / 2 S#*' e dos seus hidratos, caracterizado por se fazer reagir o composto com a fórmula (IV): ROjC” y^ COjR {{V) O na qual R represente um grupo alquilo (Ci-Cê) linear ou ramificado, com o malononitrilo com a fórmula (V) : NC CM (V) em metanol, na presença de morfolina numa quantidade maior do que 0,95 mole por mole do composto com a fórmula (IV), para se obter o composto com a fórmula (VI): (VI) 4
na qual R seja tal como se definiu acima, que em seguida se faz reagir com enxofre numa quantidade maior do que 0,95 mole por mole do composto com a fórmula (IV) , aquecendo-se em seguida a mistura reaccional ao refluxo, e isolando-se o composto que deste modo se obtém por precipitação na presença de água, seguindo-se uma filtração, para se obter o composto com a fórmula (III):
na qual R seja tal como se definiu acima, que se faz reagir com um composto com a fórmula (VII): 5 5
Br na qual R' represente um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, na presença de uma quantidade catalítica de um amónio quaternário do tipo Cs-Cio, e de carbonato de potássio, ao refluxo de um solvente orgânico, e em seguida filtrando-se a mistura reaccional, concentrando-se em seguida a mistura por destilação, e adicionando-se em seguida um co-solvente, arrefecendo-se e filtrando-se a mistura reaccional, para se obter, após secagem do pó obtido deste modo, o composto com a fórmula (II):
na qual R e R' sejam tais coo se definiram acima 6 que se transforma no composto com a fórmula (I) ou num dos seus hidratos seguindo o processo de uma qualquer das reivindicações 1 a 4, entendendo-se que por amónio quaternário do tipo Os-Cio, se entende um composto com a fórmula (A) ou uma mistura de compostos com a fórmula (A): RiR2R3R4-N+“X (A) na qual Ri represente um grupo alquilo (Ci-Cõ) , R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representem cada um deles um grupo alquilo (Cg-Cio) , e X represente um átomo de halogéneo.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a quantidade de metanol utilizada na síntese do composto com a fórmula (III) estar compreendida entre 1 e 3 mL por grama de composto com a fórmula (IV).
7. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, caracterizado por a temperatura reaccional entre os compostos com as fórmulas (IV) e (V) ser inferior a 50°C.
8. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por o período 7 de tempo reaccional ao refluxo, entre o composto com a fórmula (VI) e o enxofre, estar compreendido entre 1 h 30 e 3 h.
9. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado por a quantidade de carbonato de potássio utilizada na síntese do composto com a fórmula (II) estar compreendida entre 2 e 3 moles por mole de composto com a fórmula (III).
10. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizado por a quantidade de composto com a fórmula (VII) estar compreendida entre 2 e 3 moles por mole de composto com a fórmula (III) .
11. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 10, caracterizado por o volume inicial de solvente orgânico utilizado para a reacção do composto com a fórmula (III) com o composto com a fórmula (VII) estar compreendida entre 6 e 12 mL por grama de composto com a fórmula (III) .
12. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 11, caracterizado por o solvente orgânico utilizado para a reacção do composto com a fórmula (III) com o composto com a fórmula (VII) ser a acetona ou o acetonitrilo. - 8 -
13. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 12, caracterizado por o co-solvente utilizado para o isolamento do composto com a fórmula (II) ser o metanol.
14. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 13, caracterizado por o composto com a fórmula (II) obtido possuir uma pureza química maior do que 98 %. Lisboa, 28 de Abril de 2014.
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