UA79156C2

UA79156C2 - Method for the industrial synthesis of strontium renalate and hydrates thereof

Info

Publication number: UA79156C2
Application number: UAA200503858A
Authority: UA
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2007-05-25
Also published as: KR20040026625A; SI1403266T1; EA200300925A1; MA26102A1; NZ528402A; HRP20050359B1; ES2478620T3; EP1403266A1; GEP20074215B; IL167316A; JP2004149516A; AU2003282179A1; ECSP055741A; AR041355A1; AP2005003256A0; RS20050240A; US20040063972A1; CA2442878C; CN1212321C; AP1910A

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу ранелату стронцію формули (1): 0, аби . - тео оте й сх со, (сіль дистронцію 5-І(біс(карбоксиметил)аміно|-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти) і його гідратів.

Ранелат стронцію має дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо ярко виражені 12 протиостеопорозні властивості, які роблять цю сполуку корисною у лікуванні захворювань кісток.

Ранелат стронцію, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті |в описі Європейської

Патентної Заявки ЕР 0 415 850).

Однак, промислове одержання сполуки, такої як ранелат стронцію, вимагає детального дослідження всіх стадій реакції і вибору вихідних матеріалів, реактивів і розчинників для того, щоб одержати оптимальні виходи.

Заявник в даний момент розробив спосіб синтезу ранелату стронцію формули (І), в якому такі умови були об'єднані, приводячи до застосування всієї групи особливо цінних методик і процедур.

Опис (патентної заявки ЕР 0 415 850) розкриває синтез ранелату стронцію, починаючи з етил тетраефіру формули (Іа): с пу (па) Го)

УМ и нусице й сохеун, со, с

М ди який одержують, починаючи з етил діефіру формули (Ша): ів) «- нед (Ша) г Ф

Наст и МВ, м

Синтез проміжної сполуки формули (Ша) був |описаний в публікації Ви. бос. СПпіт. Егапсе 1975, рр.1786-1792 і в публікації У. Спет. Теспи. ВіоїесппоЇ. 1990, 47, рр.39-46), шляхом реакції між діетил

З-оксоглутаратом, малононітрилом і сіркою в етанолі, у присутності морфоліну або діетиламіну. « 20 Цей спосіб має перевагу застосування легко доступних вихідних матеріалів, і він є легко втілюваним на -о с практиці; однак, при здійсненні в об'ємі декількох сотень кілограмів, він не дозволяє одержати сполуку формули (ІПШа) з виходом, більшим, ніж 70905. и . - . и» Для того, щоб промислово синтезувати ранелат стронцію формули (І), Заявник розробив ефективний спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати проміжну сполуку формули (ІІІ): к см (1) -1 ца ісе) ве, Мн, - де К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, 1 з чистотою, більшою, ніж 9795, і з виходом щонайменше 7795, який є відтворюваним у промислових

Ф масштабах.

Більш конкретно, промисловий синтез діефіру формули (І), який був розроблений Заявником для промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), використовує як вихідний матеріал сполуку формули (ІМ): вер (М)

Ф) іме) де К є таким, як визначено вище, яку піддають реакції з малононітрилом формули (М): 60 ясно МО в метанолі, ве у присутності морфоліну в кількості, більшій, ніж 0,95 мол на мол сполуки формули (ІМ), з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ):

Ка м т (МІ) те ил мостом І, де К є таким, як визначено вище, яку потім піддають реакції з сіркою в кількості, більшій, ніж О0,95мол на мол сполуки формули (ІМ); реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником; то і сполуку формули (ІІ), одержану таким чином, виділяють шляхом осаджування у присутності води, з наступним фільтруванням.

Спосіб, який відповідно вдосконалений за допомогою використання них дужі специфічних умов, і особливо за допомогою утворення проміжної сполуки формули (МІ), яка, за бажанням, може бути виділена, дозволяє одержати сполуку формули (ІІ) з відмінною чистого і з виходом щонайменше 7795, який є відтворюваним в т об'ємах декількох сотень кілограмів, що являє собою головний приріст у виході, беручи до уваги великі кількості ранелату стронцію, які виробляються.

Кількість метанолу переважно складає від 1 де Змл на грам сполуки формули (ІМ).

Температура реакції між сполуками формул (ІМ) і (М) переважно складає менше ніж 5020. 720 Час реакції при кип'ятінні зі зворотним холодильником після додавання сірки переважно складає від 1 години 30 хвилин до З годин.

Друга стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), розробленому Заявником, включає перетворення сполуки формули (ІІ;) у сполуку формули (І): сч тю-х Й (0 Го)

Р ля ше чно песо со де К є таким, як визначено вище, і КЕ! являє собою лінійну або розгалужену (С4-Сев)алкільну групу. о

ЇЖурнал Ви. Зос. СПпіт. Егапсе 1975, рр.1786-1792), розкриває одержання сполуки формули (а), -- конкретного випадку сполук формули (І), де Б-К'-етил, за допомогою піддавання реакції ФУ 5-аміно-3-(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти з етил бромацетатом, у присутності карбонату калію, з наступним виділенням у високо розрідженому водно-органічному середовищі. -

Однак, низький вихід цієї реакції (6595), велика кількість водної солевмісної забруднювальної речовини, що генерується такою реакцією, і, головним чином, дуже тривалий час реакції (5 днів) цілююом виключили використання такої реакції у промислових масштабах. «

Для того, щоб синтезувати ранелат стронцію формули (І) промислово, Заявник розробив простий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати сполуку формули (І) з дуже хорошим виходом, зі значно - с меншим часом реакції і відмінною чистотою і в якому повністю уникають водної солевмісної забруднювальної в речовини. -» Більш конкретно, промисловий синтез тетраефіру формули (Ії), який був розроблений Заявником для синтезу ранелату стронцію формули (І) використовує як вихідний матеріал сполуку формули (ПП): -і кож см (1) о Ж, ко, 7 КН, - сл 50 де К являє собою лінійну або розгалужену (С 1-Св)алкільну групу, яку піддають реакції зі сполукою формули (МІ): 42) ов (МІ) тр

ГФ) де К являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, у присутності каталітичної кількості

Ге сполуки четвертинного амонію Св-С:іо-типу, і у присутності карбонату калію, во при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; реакційну суміш згодом фільтрують; потім суміш концентрують дистиляцією; потім додають співрозчинник, і реакційну суміш охолоджують і фільтрують з тим, щоб одержати, після висушування порошку, одержаного таким чином, сполуку формули (І). б5 Сполука четвертинного амонію Св-Сіо-типу, як повинно бути зрозумілим, являє собою сполуку формули (А)

або суміш сполук формули (А):

В,ВовВавА-МАХ (А)

Я Я Я о. - де К/ являє собою (С 41-Св)алкільну групу, Ко, Кз і Ку, які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою (Св-Сд)алкільну групу, і Х являє собою атом галогену.

Сполуки четвертинного амонію Св-Сіо-типу, яким віддається перевага, являють собою каталізатори Адодеп 46409 і АІїдчаї 3369). 70 Несподівано, тільки застосування сполуки четвертинного амонію С 8-С4о-типу дозволяє одержати сполуку формули (Ії) як з дуже зменшеним часом реакції, так і з дуже хорошою селективністю, на відміну від інших типів сполук четвертних амоніїв, як показано у наступній Таблиці: 5 о, , , , ,

До того ж, до деякої міри спрощене виділення (стадія осаджування з наступним фільтруванням була замінена простим фільтруванням реакційної суміші) дозволяє одержати, за допомогою конкретних відпрацьованих умов, сполуку формули (ІІ) не тільки з дуже хорошим виходом (89905), але також з відмінною чистотою (більшою, ніж 9890), в той же час уникаючи шкідливих речовин для навколишнього середовища, які виникають через водну сч солевмісну забруднювальну речовину. - Кількість карбонату калію переважно складає від 2 до Змол на мол сполуки формули (ІІ). (о) - Кількість сполуки формули (МІЇ) переважно складає від 2 до Змол на мол сполуки формули (ІП). - Початковий об'єм органічного розчинника переважно складає від 6 до 12мл на грам сполуки формули (ІП). - Органічні розчинники, які є переважними для реакції, являють собою ацетон і ацетонітрил. «со - Співрозчинник, який є переважним для виділення, являє собою метанол.

Третя і остання стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (І), розробленому іс)

Заявником, включає перетворення тетраефіру формули (Ії) в сіль дистронцію відповідної тетракислоти. «-

Опис |заявки ЕР 0415 850) розкриває три способи цього перетворення. Третій з описаних способів, який включає нагрівання сполуки формули (Іа), конкретного випадку сполук формули (ІІ), у водному спиртовому (о) середовищі, з гідроксидом стронцію, і потім відгонку етанолу і виділення сполуки формули (І) за допомогою їч- осаджування, має перевагу того, що він є надзвичайно простим у здійсненні.

Однак, поки діючи в умовах, які описуються для третього способу, Заявник одержав ранелат стронцію тільки з виходом 80595 і з чистотою 87905.

Беручи до уваги факт, що ранелат стронцію є нерозчинним в більшості розчинників, наступне очищення є « 20 надзвичайно трудомістким. Такий спосіб, таким чином, був несумісний з використанням ранелату стронцію як ш-в фармацевтично активного інгредієнту, який вимагає чистоти, більшої або яка дорівнює 98905. с Заявник розробив спосіб промислового синтезу ранелату стронцію, що дозволяє одержати ранелат стронцію :з» не тільки з відмінною хімічною чистотою так, що він не вимагає подальшої обробки перед тим, як бути використаним як фармацевтичний активний інгредієнт, але також з відмінним виходом.

Більш конкретно, кінцева стадія у способі промислового синтезу ранелату стронцію формули (1), - розробленому Заявником, застосовує сполуку формули (ІІ): (се) кож, с (І) -й кос А, «ево сло г со, 42) де К і К,, які є однаковими або відрізняються, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С 4-Св)алкільну групу, Е переважно являє собою метильну групу і КЕ" переважно являє собою метильну або етильну групу, яку піддають реакції з гідроксидом стронцію в кількості більшій ніж або яка дорівнює 2мол на мол сполуки формули (І),

ІФ) при кип'ятінні зі зворотним холодильником води, іме) протягом щонайменше 5 годин; одержаний осад потім відфільтровують, поки він є гарячим; 60 одержаний коржик промивають киплячою водою з тим, щоб одержати, після сушіння одержаного таким чином порошку, сполуки формули (1) і її гідратів. - Несподівано, заміщення суміші етанол/вода однією водою значно вдосконалює не тільки чистоту ранелату стронцію, який одержується, але також його вихід. - Крім того, уникнення стадії дистилювання етанолу надалі спрощує спосіб. 65 Кількість води в реакційній суміші переважно є більшою ніж або дорівнює 8мл на грам сполуки формули (І).

Кількість гідроксиду стронцію переважно складає від 2 до 2,5мол на мол сполуки формули (І).

Приклади, які наведені нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином.

Приклади ТА і 18 ілюструють першу стадію у способі Заявника промислового синтезу ранелату стронцію;

Приклади 2А, 28, 2С і 20 ілюструють другу стадію в тому ж способі; нарешті, Приклад З ілюструє третю і останню стадію в цьому способі.

Приклад ТА: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат

Вміщують в реактор 4О0Окг етан З-оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 560 літрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 402С, 199,бкг морфоліну.

Потім вміщують 73,6бкг сірки і пізніше піддають суміш кип'ятінню із зворотним холодильником. 70 Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють кип'ятіння зі зворотним холодильником і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать.

Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким чином з виходом 7795 і з хімічною чистотою 9895.

Приклад 18: Метил 5-аміно-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат

Вміщують в реактор 400кг диметил З-оксоглутарату, 158кг малононітрилу і 5бОлітрів метанолу і потім, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 402С, 199,бкг морфоліну.

Сполуку формули (МІ), одержану таким чином, або адитивну сіль метил

З-(диціанометилен)-5-гідрокси-5-метокси-4-пентеноату з морфоліном, виділяють фільтруванням після охолодження суміші і потім піддають реакції з 73,бкг сірки в метанолі.

Суміш потім піддають кип'ятінню із зворотним холодильником.

Після протікання реакції протягом 2 годин, припиняють кип'ятіння зі зворотним холодильником і додають воду, поки не випаде осад. Відфільтровують одержаний осад, промивають його і сушать.

Приклад 2А: Метил 5-І|біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат

Вміщують в реактор 400Окг диметилового ефіру 5-аміно-3-«(карбоксиметил)-4-ціано-2-тіофенкарбонової су кислоти, 478кг карбонату калію, 2810 літрів ацетону, 16кг Адодеп 4642 і 529 6кг метил бромацетату. (5)

Доводять температуру до 6020. Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 5 годин, охолоджують реакційну суміш і потім фільтрують її. Одержаний фільтрат концентрують.

Додають метанол; охолоджують і фільтрують суспензію, яку одержують, і потім сушать порошок.

Таким чином одержують метил. 5-(біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат з виходом, більшим, ю ніж 8590, і з хімічною чистотою, більшою, ніж 9895.

Приклад 2В: Метил 5-І|біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат «-

Метил 5-|біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно)|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують Фу таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи Адодеп 4649 на Аїїдчаї 3362.

Зо Приклад 2С: Метил 5-|біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат -

Метил 5-|біс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно)|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи ацетон на ацетонітрил.

Приклад 20: Метил 5-|(біс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно)-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат «

Метил 5-Ібіс(2-етоксі-2-оксоетил)аміно)-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилат одержують таким же чином, що і у Прикладі 2А, але замінюючи 529,6бкг метил бромацетату на 578,1кг етил бромацетату. в) с Приклад З: 5-ІБіс(карбоксиметил)аміно|-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти солі "» дистронцію октагідрат " Вміщують в реактор 77/Окг гідроксиду стронцію і 5,500 літрів води і потім 550кг метил 5-Ібіс(2-метоксі-2-оксоетил)аміно)|-4-ціано-3-(2-метоксі-2-оксоетил)-2-тіофенкарбоксилату. Нагрівають зі зворотним холодильником і продовжують кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом мінімум 5 годин; потім

Ш- фільтрують реакційну суміш, поки вона є гарячою, промивають коржик киплячою водою і сушать порошок, який

Ге! одержується.

Таким чином одержують 5-Ібіс(карбоксиметил)аміно|-3-карбоксиметил-4-ціано-2-тіофенкарбонової кислоти - солі дистронцію октагідрат з виходом 96595 і з хімічною чистотою 98905. с 50

Ф

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб промислового синтезу ранелату стронцію формули (1): а ї ем () Ф) ко 2 Віз о адм, 60 М со: і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ): во То тсод Що б5 а де К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, піддають реакції з малононітрилом формули (М): мет ем Що в метанолі, у присутності морфоліну в кількості, більшій ніж 0,95 моля на моль сполуки формули (ІМ) з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): ко ч 5 , (М) то о Ж о иИтх М м нм о Ки де К є таким, як визначено вище, яку потім піддають реакції з сіркою в кількості, більшій ніж 0,95 моля на моль сполуки формули (ІМ); реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником; і сполуку, одержану таким чином, виділяють шляхом осаджування у присутності води з наступним фільтруванням з тим, щоб одержати сполуку формули (ІІІ): кос СМ ; (І) кос З н. де К є таким, як визначено вище, яку піддають реакції зі сполукою формули (МІ): с сиве МІ) г) й де К' являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу, у присутності каталітичної кількості сполуки четвертинного амонію Св-С1о-типу ї-о 3о і у присутності карбонату калію, ІС о) при кип'ятінні зі зворотним холодильником органічного розчинника; реакційну суміш згодом фільтрують; -- потім суміш концентрують дистиляцією; (о) потім додають співрозчинник і реакційну суміш охолоджують і фільтрують ге з тим, щоб одержати, після висушування порошку, одержаного таким чином, сполуку формули (І): кос см ; (1) « їх с | ще . со "» в де К і К' є такими, як визначено вище, яку піддають реакції з гідроксидом стронцію в кількості, більшій або рівній 2 молі на моль сполуки формули (Ії), -і при кип'ятінні зі зворотним холодильником води, со протягом щонайменше 5 годин; одержаний осад потім відфільтровують, поки він є гарячим; - одержаний корж промивають киплячою водою с 20 з тим, щоб одержати, після сушіння одержаного таким чином порошку, сполуку формули (І) і її гідрати, при цьому сполука четвертинного амонію Сав-С4іо-типу являє собою сполуку формули (А) або суміш сполук 4» формули (А): Іво Ка-МАХ,, (А) де К. являє собою (С 41-Св)алкільну групу, К»о, Кз і Ку, які є однаковими або різними, кожний являє собою (Св-Сід)алкільну групу і Х являє собою атом галогену. ГФ) 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що кількість метанолу, який використовують в синтезі сполуки формули (І), складає від 1 до З мл на грам сполуки формули (ІМ). де З. Спосіб синтезу за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що температура реакції між сполуками формул (ІМ) і (М) складає менше ніж 50 20. бо 4. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що час нагрівання зі зворотним холодильником для реакції між сполукою формули (МІ) і сіркою складає між 1 годиною 30 хвилинами і З годинами.

5. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що кількість карбонату калію, який використовують в синтезі сполуки формули (Ії), складає від 2 до З молів на моль сполуки формули (ПП). бо 6. Спосіб синтезу за п. 1 або 5, який відрізняється тим, що кількість сполуки формули (МІЇ) складає від 2 до

З молів на моль сполуки формули (ІІ).

7. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1, 5 і б, який відрізняється тим, що початковий об'єм органічного розчинника, використаного в реакції сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (МІЇ), складає від б до 12 мл награм сполуки формули (ПІ).

8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 і 5-7, який відрізняється тим, що органічний розчинник, використаний в реакції сполуки формули (ІІІ) зі сполукою формули (МІЇ), являє собою ацетон або ацетонітрил.

9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 і 5-8, який відрізняється тим, що співрозчинник, використаний при виділенні сполуки формули (Ії), являє собою метанол. 70 10. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 і 5-9, який відрізняється тим, що сполука формули (ІІ), яку одержують, має хімічну чистоту, більшу ніж 98 90.

11. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що кількість води, яку використовують в реакції сполуки формули (ІІ) з гідроксидом стронцію, є більшою ніж або дорівнює 8 мл на грам сполуки формули (І).

12. Спосіб синтезу за п. 1 або 11, який відрізняється тим, що кількість гідроксиду стронцію складає від 2 7/5 до 2,5 молів на моль сполуки формули (І).

13. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1 та 5-12, який відрізняється тим, що К являє собою метильну групу і К являє собою метильну або етильну групу.

14. Спосіб промислового синтезу сполук формули (ПП): кос СМ (1) » Іх кож МмН. де К являє собою лінійну або розгалужену (С.4-Св)алкільну групу, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ): сч кос тр сод ; (М) о 8) де К є таким, як визначено вище, піддають реакції з малононітрилом формули (М): Ге М мет тесю Що Іс) в метанолі, «- у присутності морфоліну в кількості, більшій ніж 0,95 моля на моль сполуки формули (ІМ) з тим, щоб одержати сполуку формули (МІ): (22) зв КО ч зоря «М м СС М м нм о Ки « де К є таким, як визначено вище, яку потім піддають реакції з сіркою в кількості, більшій ніж 0,95 моля на моль сполуки формули (ІМ); - с реакційну суміш потім нагрівають зі зворотним холодильником; а і сполуку формули (ІІ), одержану таким чином, виділлють шляхом осаджування у присутності води з "» наступним фільтруванням.

15. Спосіб синтезу за п. 14, який відрізняється тим, що кількість метанолу, який використовують в синтезі сполуки формули (Ії), складає від 1 до З мл на грам сполуки формули (ІМ). -і 16. Спосіб синтезу за п. 14 або 15, який відрізняється тим, що температура реакції між сполуками формул со (ІМ) їі (М) складає менше ніж 50 20.

17. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 14-16, який відрізняється тим, що час нагрівання зі зворотним -й холодильником для реакції між сполукою формули (МІ) і сіркою складає між 1 годиною 30 хвилинами і З сл 50 годинами.

18. Спосіб промислового синтезу ранелату стронцію формули (1): й ос см Ф 5500 йти со, о М со: іме) не й . і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІІ): 60 кос см ; (1) я кос М - 65 У сож де К і К, які є однаковими або різними, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С.-Св)алкільну групу,

піддають реакції з гідроксидом стронцію в кількості, більшій або рівній 2 молі на моль сполуки формули (І), при кип'ятінні зі зворотним холодильником води, протягом щонайменше 5 годин; одержаний осад потім відфільтровують, поки він є гарячим; одержаний корж промивають киплячою водою з тим, щоб одержати, після сушіння одержаного таким чином порошку, сполуку формули (1) і її гідрати.

19. Спосіб синтезу за п. 18, який відрізняється тим, що кількість води, яку використовують в реакції сполуки формули (ІЇ) з гідроксидом стронцію, є більшою ніж або дорівнює 8 мл на грам сполуки формули (І). 70 20. Спосіб синтезу за п. 18 або 19, який відрізняється тим, що кількість гідроксиду стронцію складає від 2 до 2,5 молів на моль сполуки формули (ІЇ).

21. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 18-20, який відрізняється тим, що К являє собою метильну групу і К являє собою метильну або етильну групу. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) ІС) «- (о) і - -

с . и? -І се) - с 50 4) іме) 60 б5