MXPA03008643A - Nuevo proceso para la sintesis industrial de ranelato de estroncio y sus hidratos. - Google Patents
Nuevo proceso para la sintesis industrial de ranelato de estroncio y sus hidratos.Info
- Publication number
- MXPA03008643A MXPA03008643A MXPA03008643A MXPA03008643A MXPA03008643A MX PA03008643 A MXPA03008643 A MX PA03008643A MX PA03008643 A MXPA03008643 A MX PA03008643A MX PA03008643 A MXPA03008643 A MX PA03008643A MX PA03008643 A MXPA03008643 A MX PA03008643A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- synthesis process
- synthesis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
La presente invencion describe un proceso para la sintesis industrial de ranelato de estroncio de formula (I): (ver formula) y sus hidratos.
Description
NUEVO PROCESO PARA LA SÍNTESIS INDUSTRIAL DE RANELATO DE ESTRONCIO Y SUS HIDRATOS
La presente invención se relaciona con un proceso para la síntesis industrial de ranelato de estroncio de fórmula (I):
(la sal de diestroncio de ácido 5- [bis (carboximetil) amino] -3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico) , y sus hidratos. El ranelato de estroncio tiene propiedades farmacológicas y terapéuticas muy valiosas, especialmente propiedades anti-osteoporóticas pronunciadas, haciendo útiles a este compuesto en el tratamiento de enfermedades óseas. El ranelato de estroncio, su preparación y su uso terapéutico se han descrito en la Especificación de Patente Europea EP 0 415 850. Sin embargo, la producción industrial de un compuesto tal como el ranelato de estroncio requiere un estudio detallado de todas las etapas de reacción, y de la selección de materiales de partida, reactivos y disolventes para obtener rendimientos óptimos. La Solicitante ha desarrollado un proceso de síntesis para el ranelato de estroncio de fórmula (I) en el cual tales condiciones se han combinado, resultando en el uso de un grupo completo de métodos' y procedimientos especialmente valiosos. la Especificación de Patente Europea EP 0 415 850 describe la síntesis de ranelato de estroncio partiendo del tetraéster etílico de fórmula (lia) :
el cual es asequible partiendo del diéster etílico de fórmula (Illa) :
(Illa).
La síntesis del intermediario de fórmula (Illa) se ha descrito en la publicación Bull. Soc. Chim. France 1975, páginas 1786-1792, y en la publicación J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47 , páginas 39-46, por la reacción entre el 3- oxoglutarato de dietilo, malononitrilo y azufre en etanol, en presencia de morfolina o dietilamina. Este proceso tiene la ventaja de usar materiales de partida fácilmente accesibles, y de ser simple de poner en práctica, sin embargo, cuando se transfiere a la escala de varios cientos de kilogramos, no permite que se obtenga el compuesto de fórmula (Illa) en un rendimiento mayor al 70 %. Para sintetizar ranelato de estroncio de fórmula (I) industrialmente, la Solicitante ha desarrollado un proceso de síntesis industrial eficaz, que permite que se obtenga el intermediario de fórmula (III) :
en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, con una pureza mayor de 97%, y en un rendimiento de 77%, el cual es reproducible en una escala industrial. Más específicamente, la síntesis industrial del diéster de fórmula ( I I I ) que se ha desarrollado por la Solicitante para la síntesis industrial de ranelato de estroncio de fórmula ( I ) usa, como material de partida, el Compuesto de fórmula ( IV) :
en donde R es como se definió en lo anterior, el cual se hace reaccionar con malononitrilo de fórmula (V ) :
NC CN (V)
en metanol, en presencia de morfolina, en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol de compuesto de fórmula ( IV ) , para proporcionar el compuesto de fórmula ( VI ) :
en donde R es como se definió en lo anterior, el cual se hace reaccionar luego con azufre en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol del compuesto de fórmula (IV); la mezcla de reacción se · calienta luego a reflujo; y el compuesto de fórmula (III) obtenido por medio de éste se aisla por precipitación en presencia de agua, seguido por filt ación . El proceso, mejorado en consecuencia por el uso de estas condiciones muy especificas, y especialmente por la formación intermedia del compuesto de fórmula (VI), que se puede aislar, si se desea, permite que se obtenga el compuesto de fórmula (III) con excelente pureza y en un rendimiento de al menos 77%, el cual es reproducible en la escala de varios cientos de kilogramos, lo que representa una ganancia importante en rendimiento, en vista de las muchas toneladas de ranelato de estroncio producidas. la cantidad de metanol es preferiblemente de 1 a 3 mi por gramo de compuesto de fórmula (IV) . La temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es preferiblemente menor de 50° C.
El tiempo de reacción a reflujo después de la adición del azufre es preferiblemente desde 1 hora 30 minutos a 3 horas. La segunda etapa en el proceso para la síntesis industrial de ranelato de estroncio de fórmula (I) desarrollado por la Solicitante comprende convertir el compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) :
en donde R es como se definió en lo anterior, y R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. La revista Bull. Soc. Chim. France 1975, páginas 1786-1792, describe la obtención de un compuesto de fórmula (lia) , un caso particular de los compuestos de fórmula (II) en donde R = R' = etilo, haciendo reaccionar ácido 5-amino-3- ( carboximetil ) -4-ciano-2-tiofencarboxilico con bromoacetato de etilo, en presencia de carbonato de potasio, seguido por aislamiento en un medio altamente diluido acuoso-orgánico .
Sin embargo, el bajo rendimiento de esa reacción (65%), la gran cantidad de residuo salino acuoso generado por esa reacción y, sobre todo, el tiempo de reacción muy prolongado (5 días) han impedido completamente el uso de esa reacción en una escala industrial. Para sintetizar ranelato de estroncio de fórmula (I) industrialmente , la Solicitante ha desarrollado un proceso de síntesis industrial simple, que permite 'que se obtenga el compuesto de fórmula (II) en un muy buen rendimiento, con un tiempo de reacción considerablemente más corto y excelente pureza, y en el cual se evita completamente el residuo salino acuoso. Más específicamente, la síntesis industrial del tetraéster de fórmula (II) que se ha desarrollado por la Solicitante para la síntesis de ranelato de estroncio de fórmula (I) usa, como material de partida, el compuesto de fórmula (III) :
en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII):
en donde R' representa 'un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de amonio cuaternario de tipo Ce - Cí o y en presencia de carbonato de potasio, al reflujo de un disolvente orgánico; la mezcla de reacción se filtra subsecuentemente; la mezcla se concentra luego por destilación; se agrega luego un co-solvente, y la mezcla de reacción se enfria y se filtra para proporcionar, después del secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (II) . Se entiende que un compuesto de amonio cuaternario de tipo C s - Cio es un compuesto de fórmula (?) o una mezcla de compuestos de fórmula (?) :
en donde Rx representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R2, 3 y R4, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 8 a 10 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno . Los compuestos de amonio cuaternario de tipo Cs-Cio a los cuales se da preferencia son los catalizadores Adogen 464MR y Aliquat 336MR. Sorprendentemente, solamente el uso de un compuesto de amonio cuaternario de tipo Cs-Cio permite que se obtenga el compuesto de fórmula (I) tanto con un tiempo de reacción muy reducido como con una selectividad muy buena, en contraste a otros tipos de amonios cuaternarios, como lo muestra la siguiente Tabla:
Catalizador Duración de Contenido de la reacción la mezcla de reacción
Hidrógeno sulfato de 12 horas 92% tetrabutxlamonio (TBAHS) Bromuro de N,N-bis(2- 18 horas 82% hidroxietil ) -N-metil 1-dodecanaminio Adogen 464MR 5 horas 96% Aliquat 336MR 4 horas 95% Además, el aislamiento algo simplificado (la etapa de precipitación seguida por filtración ha sido reemplazada por filtración simple de la mezcla de reacción) permite, por virtud de las condiciones particulares desarrolladas, que el compuesto de fórmula (II) se obtenga no solamente en un muy buen rendimiento (89%), sino también con excelente pureza (mayor de 98%), mientras evita la preocupación sobre el ambiente que representaba el residuo salino acuoso . - La cantidad de carbonato de potasio es preferiblemente desde 2 a 3 moles por mol del compuesto de fórmula (III) . La cantidad de compuesto de fórmula (VII) es preferiblemente desde 2 a 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) . - El volumen inicial de disolvente orgánico es preferiblemente desde 6 a 12 mi por gramo de compuesto de fórmula (III) . - Los disolventes orgánicos que se prefieren para la reacción son la acetona y el acetonitrilo . - ün co-solvente que se prefiere para el aislamiento es el metanol. La tercera etapa y final en el proceso para la síntesis industrial del ranelato de estroncio de fórmula (I) desarrollado por la Solicitante comprende convertir el tetraéster de fórmula (II) a la sal de diestroncio del tetraácido correspondiente . La Especificación de Patente EP 0 415 850 describe tres métodos para esa conversión. El tercero de los métodos descritos, que comprende calentar el compuesto de fórmula (lia), un caso particular de los compuestos de fórmula (II), en un medio alcohólico acuoso, con hidróxido de estroncio, y luego separar por destilación el etanol y aislar el compuesto de fórmula (I) por precipitación, tiene la ventaja de ser extremadamente simple de realizar. Sin embargo, mientras opera bajo las condiciones descritas para ese tercer método, la Solicitante ha obtenido ranelato de estroncio solamente en un rendimiento de 80% y con una pureza de 87%. En vista del hecho de que el ranelato de estroncio es insoluble en la mayoría de los disolventes, su purificación subsecuente es extremadamente laboriosa. Por lo tanto tal método ha sido incompatible con el uso del ranelato de estroncio como un ingrediente activo farmacéutico, lo que requiere una pureza mayor o igual a 98%.
La Solicitante ha desarrollado un proceso de síntesis industrial que permite que se obtenga ranelato de estroncio no solamente con excelente pureza química, de modo que no requiere un tratamiento adicional antes de ser usado como un ingrediente activo farmacéutico, sino también en un rendimiento excelente. Más específicamente, la etapa final en el proceso para la síntesis industrial de ranelato de estroncio de fórmula (I) desarrollado por la Solicitante usa el compuesto de fórmula (II) :
en donde R y R' , los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, R preferiblemente representa un grupo metilo y R' preferiblemente representa un grupo metilo o etilo, el cual se hace reaccionar con hidróxido de estroncio en una cantidad mayor o igual a 2 moles por mol de compuesto de fórmula (II), a reflujo de agua, por al menos 5 horas; el precipitado obtenido se separa por filtración mientras está caliente; la torta obtenida se lava con agua en ebullición para proporcionar, después de secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (I) y sus hidratos. - Sorprendentemente, el reemplazo de la mezcla de etanol/agua por agua sola mejora dramáticamente no solamente la pureza del ranelato de estroncio obtenido, sino también el rendimiento. - Por otro lado, eliminar la etapa de destilación del etanol simplifica adicionalmente el proceso. La cantidad de agua en la mezcla de reacción es preferiblemente mayor o igual a 8 mi por gramo de compuesto de fórmula (II) . La cantidad de idróxido de estroncio es preferiblemente de 2 a 2.5 moles por mol de compuesto de fórmula (II) . Los Ejemplos presentados más abajo ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los Ejemplos 1A y IB ilustran la primera etapa en el proceso de la Solicitante para la síntesis industrial de ranelato de estroncio; los Ejemplos 2A, 2B, 2C y 2D ilustran la segunda etapa en ese proceso; finalmente, el Ejemplo 3 ilustra la tercera y última etapa en ese proceso.
EJEMPLO 1A: 5-amino-4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil) - 2-tiofencarboxilato de metilo Se introdu eron en un reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo y 560 litros de irtetanol y luego, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40° C, 199.6 kg de morfolina. Luego se introdujeron 73.6 kg de azufre, y subsecuentemente se llevó la mezcla a reflujo. Después de reaccionar por 2 horas, se detuvo el calentamiento a reflujo y se agregó agua hasta que ocurrió la precipitación. Se separó por filtración el precipitado obtenido, se lavó y se s eco . Se obtuvo por medio de esto 5-amino-4-ciano-3- ( 2-metoxi-2-oxoetil ) - 2-tiofencarboxilato de metilo en un rendimiento de 77% y con una pureza química de 98%.
EJEMPLO IB: 5 -amino-4 -ciano-3 - (2-metoxi-2-oxoetil) - 2-tiofencarboxilato de metilo Se introdujeron en un reactor 400 kg de 3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo y 560 litros de metanol y luego, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40° C, 199.6 kg de morfolina. El compuesto de fórmula (VI) obtenido por medio de esto, o la sal de adición de 3- (dicianometilen) -5-hidroxi-5-metoxi-4-pentenoato de metilo con morfolina, se aisló por filtración después de enfriamiento de la mezcla, y luego se hizo reaccionar con 73.6 kg de azufre en metanol. La mezcla se llevó luego a reflujo. Después de reaccionar por 2 horas, se detuvo el calentamiento a reflujo y se agregó agua hasta que ocurrió la precipitación. Se separó por filtración el precipitado obtenido, se lavó y se secó .
EJEMPLO 2A: 5 - [bi s (2 -Metoxi -2 -oxoetil ) amino ] -4 - ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se introdujeron en un reactor 400 kg de ácido 5-amino-3- (carboximetil) -4-ciano-2-tiofen-carboxilico, 478 kg de carbonato de potasio, 2810 litros de acetona, 16 kg de Adogen 464MR y 529.6 kg de bromoacetato de metilo. Se llevó la temperatura a 60° C. Después de calentar a reflujo por 5 horas, se enfrió la mezcla de reacción y luego se filtró . Se concentró el filtrado obtenido. Se agregó metanol; se enfrió y se filtró la suspensión obtenida, y luego se secó el polvo. Se obtuvo por medio de esto 5- [bis (2-metoxi-2-oxoetil ) amino] -4-ciano-3- ( 2-metoxi-2-oxo-etil ) -2-tiofencarboxilato de metilo en un rendimiento mayor a 85% y con una pureza quimica mayor a 98%.
EJEMPLO 2B: 5 - [bi s (2 -Metoxi -2-oxoetil ) amino ] -4 - ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis ( 2-metoxi-2~oxoetil ) amino] -4-ciano-3- (2 -metoxi- 2-oxoetil) -2-tiofencarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 2A, pero reemplazando Adogen 464MR por Aliquat 336MR.
EJEMPLO 2C: 5- [bis (2-Metoxi-2-oxoetil) amino] -4- ciano-3- (2-metoxi-2 -oxoetil ) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis (2-metoxi-2-oxoetil) amino] -4-ciano-3- (2~metoxi-2-oxoetil) -2-tiofencarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 2?, pero reemplazando la acetona por acetonitrilo .
EJEMPLO 2D: 5- [bis (2-Etoxi-2-oxoetil) amino] -4-ciano- 3- (2-metoxi-2-oxoetil) -2-tiofen- carboxilato de metilo Se obtuvo 5- [bis ( 2-etoxi~2-oxoetil ) amino ] -4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofe-ncarboxilato de metilo de la misma manera que en el Ejemplo 2A, pero reemplazando los 529.6 kg de bromoacetato de metilo por 578.1 kg de bromoacetato de etilo.
EJEMPLO 3: Octahidrato de sal de diestroncio del ácido 5- [bis (carboximetil) amino] -3- carboximetil -4 -ciano-2-tiofencarboxilico Se introdujeron en un reactor 770 kg de hidróxido de estroncio y 5, 500 litros de agua, y luego 550 kg de 5- [bis (2-metoxi-2-oxoetil) amino] -4-ciano-3- (2-metoxi-2-oxoetil ) -2-tiofencarboxilato de metilo. Se calentó a reflujo y se continuó el reflujo por un mínimo de 5 horas; luego se filtró la mezcla de reacción mientras estaba caliente, se lavó la torta con agua en ebullición y se secó el polvo obtenido . Se obtuvo por medio de esto octahidrato de sal de diestroncio del ácido 5- [bis (carboximetil ) -amino] -3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico en
Claims (15)
1. Proceso para la síntesis industrial ranelato de estroncio de fórmula (I) : y sus hidratos, caracterizado porque reaccionar el compuesto de fórmula (IV) : en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, con un compuesto de fórmula (V) : NC CN (V) en metano!, en presencia de morfolina, en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol de compuesto de fórmula (IV), para proporcionar el compuesto de fórmula (VI ) : en donde R es como se definió en lo anterior, el cual se hace reaccionar luego con azufre en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol del compuesto de fórmula (IV) ; la mezcla de reacción se calienta luego a reflujo; y el compuesto de fórmula (I) obtenido por medio de éste se aisla por precipitación en presencia^ de agua, seguido por filtración, para proporcionar el compuesto de fórmula ( III ) : en donde R es como se definió en lo anterior, el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) : en donde R' representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado/, en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de amonio cuaternario de tipo C8-Ci0, y en presencia de carbonato de potasio, al reflujo de un disolvente orgánico; la mezcla de reacción se filtra subsecuentemente; la mezcla se concentra luego por destilación; se agrega luego un co- solvente, y la mezcla de reacción se enfría y se filtra para proporcionar, después del secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (II) : en donde R y R' son como se definieron en lo anterior, el cual se hace reaccionar con hidróxido de estroncio en una cantidad mayor o igual a 2 moles por mol de compuesto de fórmula (II), a reflujo de agua, por al menos 5 horas; el precipitado obtenido se separa por filtración mientras está caliente; la torta obtenida se lava con agua en ebullición para proporcionar, después de secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (I) y sus hidratos , entendiéndose que un compuesto de amonio cuaternario de tipo CS-CÍO es un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A) : R1R2R3R4-N+X" (A) en donde Ri representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 2, R3 y R , los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 8 a 10 átomos de carbono, y X representa un átomo de halógeno.
2. Proceso para la síntesis industrial del compuesto de fórmula (III), en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV) : RO,C -CO,R (IV), en donde R es como se definió en lo anterior, con malononitrilo de fórmula (V) : NC (V) en metanol, en presencia de morfolina en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) , para proporcionar el compuesto de fórmula (VI ) : en donde R es como se definió en lo anterior, el cual se hace reaccionar luego con azufre en una cantidad mayor a 0.95 moles por mol del compuesto de fórmula (IV) ; la mezcla de reacción se calienta luego a reflujo; y el compuesto de fórmula (III) obtenido por medio de éste se aisla por precipitación en presencia de agua, seguido por filtració .
3. Proceso para la síntesis industrial de ranelato de estroncio de fórmula (I) : y sus hidratos, caracterizado porque reaccionar el compuesto 'de fórmula (II) : en donde R y R' , los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, con hidróxido de estroncio en una cantidad mayor o igual a 2 moles por mol de compuesto de fórmula (II), a reflujo de agua, por al menos 5 horas; el precipitado obtenido se separa por filtración mientras está caliente; la torta obtenida se lava con agua en ebullición para proporcionar, después de secado del polvo obtenido por medio de esto, el compuesto de fórmula (I) y sus hidratos.
4. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad de metanol usada en la síntesis del compuesto de fórmula (II) es de 1 a 3 mi por gramo de compuesto de fórmula (IV) .
5. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizado porque la temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es menor de 50° C.
6. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5, caracterizado porque el tiempo de calentamiento a reflujo para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el azufre está entre 1 hora 30 minutos y 3 horas .
7. Proceso de síntesis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de carbonato de potasio usada en la síntesis del compuesto de fórmula (II) es desde 2 a 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) .
8. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (VII) es de 2 a 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) .
9. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 7 y 8 , caracterizado porque el volumen inicial de disolvente orgánico usado en la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (VII) es de 6 a 12 mi por gramo de compuesto de fórmula (III) .
10. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 9, caracterizado porque el disolvente orgánico usado en la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (VII) es acetona o acetonitrilo .
11. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 10, caracterizado porque el co-solvente usado en el aislamiento del compuesto de fórmula (II) es el metanol .
12. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 7 a 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) obtenido tiene una pureza química mayor a 98%.
13. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, caracterizado porque la cantidad de agua usada en la reacción del compuesto de fórmula (II) con el hidróxido de estroncio es mayor o igual a 8 mi por gramo del compuesto de fórmula (II) .
14. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 13, caracterizado porque la cantidad de hidróxido de estroncio es de 2 a 2.5 moles por mol de compuesto de fórmula ( II ) .
15. Proceso de síntesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 7 a 14,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211763A FR2844795B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA03008643A true MXPA03008643A (es) | 2005-04-19 |
Family
ID=29415189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA03008643A MXPA03008643A (es) | 2002-09-24 | 2003-09-23 | Nuevo proceso para la sintesis industrial de ranelato de estroncio y sus hidratos. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7214805B2 (es) |
| EP (1) | EP1403266B1 (es) |
| JP (1) | JP4136867B2 (es) |
| KR (1) | KR100551501B1 (es) |
| CN (1) | CN1212321C (es) |
| AP (1) | AP1910A (es) |
| AR (1) | AR041355A1 (es) |
| AU (2) | AU2003282179A1 (es) |
| BR (1) | BR0304213A (es) |
| CA (1) | CA2442878C (es) |
| CR (1) | CR7764A (es) |
| CY (1) | CY1115162T1 (es) |
| DK (1) | DK1403266T3 (es) |
| EA (1) | EA007489B1 (es) |
| EC (1) | ECSP055741A (es) |
| ES (1) | ES2478620T3 (es) |
| FR (1) | FR2844795B1 (es) |
| GE (1) | GEP20074215B (es) |
| HK (1) | HK1065791A1 (es) |
| HR (1) | HRP20050359B1 (es) |
| IL (1) | IL167316A (es) |
| IS (1) | IS7807A (es) |
| MA (1) | MA26102A1 (es) |
| ME (1) | ME00455B (es) |
| MX (1) | MXPA03008643A (es) |
| MY (1) | MY134921A (es) |
| NO (1) | NO328638B1 (es) |
| NZ (1) | NZ528402A (es) |
| OA (1) | OA12934A (es) |
| PL (1) | PL214400B1 (es) |
| PT (1) | PT1403266E (es) |
| RS (2) | RS20050240A (es) |
| SG (1) | SG110071A1 (es) |
| SI (1) | SI1403266T1 (es) |
| TN (1) | TNSN05087A1 (es) |
| UA (1) | UA79156C2 (es) |
| WO (1) | WO2004029036A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200307409B (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2756841A1 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-23 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1534305T3 (pl) * | 2003-05-07 | 2007-03-30 | Osteologix As | Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie |
| PL2266584T3 (pl) * | 2003-05-07 | 2013-02-28 | Osteologix As | Kompozycja ze strontem i witaminą D do profilaktyki i/lub leczenia chorób chrząstki i/lub kości |
| AU2005216596B2 (en) * | 2004-02-26 | 2011-03-24 | Osteologix A/S | Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions |
| EP1744770A2 (en) * | 2004-05-06 | 2007-01-24 | Osteologix A/S | High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts |
| ATE443541T1 (de) | 2004-06-25 | 2009-10-15 | Strontin Aps | Zusammensetzungen mit strontium und vitamin d und ihre verwendungen |
| FR2875807B1 (fr) | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| CN100538672C (zh) * | 2005-04-18 | 2009-09-09 | 索尼株式会社 | 控制设备和方法 |
| CN100391955C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 河北医科大学 | 一种雷尼酸锶中间体的合成方法 |
| WO2007020527A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of strontium ranelate |
| US20070292535A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions |
| US20070292529A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Tabbiner Philip S | Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions |
| FR2921367B1 (fr) | 2007-09-26 | 2009-10-30 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| US20120123131A1 (en) * | 2008-08-22 | 2012-05-17 | Koilpillai Joseph Prabahar | Process for the preparation of strontium ranelate |
| HU228820B1 (en) | 2010-01-14 | 2013-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of distrontium ranelate |
| WO2011110597A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Verfahren zur herstellung von strontiumranelat |
| WO2011124992A1 (en) * | 2010-03-24 | 2011-10-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure strontium ranelate |
| US9301945B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-04-05 | Emory University | Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation |
| CN102321068B (zh) * | 2011-08-01 | 2013-01-23 | 山东铂源药业有限公司 | 一种雷奈酸锶的制备方法 |
| WO2013175270A1 (en) * | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Fleming Laboratories Limited | Improved process for the preparation of strontium ranelate hydrates and new polymorphic form of monohydrate |
| CN103319454B (zh) * | 2013-06-14 | 2014-06-18 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2651497B1 (fr) * | 1989-09-01 | 1991-10-25 | Adir | Nouveaux sels de metaux bivalents de l'acide n, n-di (carboxymethyl)amino-2 cyano-3 carboxymethyl-4 carboxy-5 thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
| FR2844797B1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-10-22 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR2844796A1 (fr) * | 2002-09-24 | 2004-03-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
-
2002
- 2002-09-24 FR FR0211763A patent/FR2844795B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-17 MY MYPI20033542A patent/MY134921A/en unknown
- 2003-09-22 GE GEAP20048761A patent/GEP20074215B/en unknown
- 2003-09-22 RS YUP-2005/0240A patent/RS20050240A/sr unknown
- 2003-09-22 ME MEP-2008-689A patent/ME00455B/me unknown
- 2003-09-22 RS RSP20050240 patent/RS53509B1/en unknown
- 2003-09-22 OA OA1200500083A patent/OA12934A/en unknown
- 2003-09-22 DK DK03292319.5T patent/DK1403266T3/da active
- 2003-09-22 PT PT3292319T patent/PT1403266E/pt unknown
- 2003-09-22 JP JP2003330440A patent/JP4136867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-22 AU AU2003282179A patent/AU2003282179A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-22 ES ES03292319.5T patent/ES2478620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 WO PCT/FR2003/002777 patent/WO2004029036A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2003-09-22 UA UAA200503858A patent/UA79156C2/uk unknown
- 2003-09-22 SI SI200332352T patent/SI1403266T1/sl unknown
- 2003-09-22 AU AU2003248281A patent/AU2003248281B2/en not_active Ceased
- 2003-09-22 EP EP03292319.5A patent/EP1403266B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-22 AP AP2005003256A patent/AP1910A/xx active
- 2003-09-23 PL PL362365A patent/PL214400B1/pl unknown
- 2003-09-23 BR BR0304213-8A patent/BR0304213A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 NO NO20034235A patent/NO328638B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 EA EA200300925A patent/EA007489B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 CA CA002442878A patent/CA2442878C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-23 ZA ZA200307409A patent/ZA200307409B/xx unknown
- 2003-09-23 MX MXPA03008643A patent/MXPA03008643A/es active IP Right Grant
- 2003-09-23 KR KR1020030065783A patent/KR100551501B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 AR ARP030103453A patent/AR041355A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-23 NZ NZ528402A patent/NZ528402A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 CN CNB031348130A patent/CN1212321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-24 SG SG200305555A patent/SG110071A1/en unknown
- 2003-09-24 MA MA27321A patent/MA26102A1/fr unknown
- 2003-09-24 US US10/669,301 patent/US7214805B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-11-01 HK HK04108552A patent/HK1065791A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 IL IL167316A patent/IL167316A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-18 CR CR7764A patent/CR7764A/es unknown
- 2005-03-23 TN TNP2005000087A patent/TNSN05087A1/fr unknown
- 2005-04-19 IS IS7807A patent/IS7807A/is unknown
- 2005-04-21 HR HRP20050359AA patent/HRP20050359B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-04-22 EC EC2005005741A patent/ECSP055741A/es unknown
-
2014
- 2014-06-05 CY CY20141100397T patent/CY1115162T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2756841A1 (en) | 2013-01-21 | 2014-07-23 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an acid salt |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA03008643A (es) | Nuevo proceso para la sintesis industrial de ranelato de estroncio y sus hidratos. | |
| MXPA03008647A (es) | Nuevo proceso para la sintesis industrial de tetraesteres de acido 5-[bis (carboximetil) amino]-3 -carboximetil-4 -ciano-2- tiofencarboxilico, y aplicacion a la sintesis de sales bivalentes de acido ranelico y sus hidratos. | |
| IL167314A (en) | Method for the industrial synthesis of the methoyl diester of 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2-thiophenecarboxylic acid and application of divalent salts of ranelic acid and the hydrates thereof in said synthesis | |
| JP4408578B2 (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| CN113636950A (zh) | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 | |
| CN109369631B (zh) | 一种用于合成乳酸脱氢酶a抑制剂的关键中间体的合成方法 | |
| JPH01316352A (ja) | ３‐シアノ‐４‐アリールピロールの製造法 | |
| JPH08503939A (ja) | α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 | |
| JPH04211030A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| JPH0931058A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JPH1180151A (ja) | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |