EA007489B1 - Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов - Google Patents

Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов Download PDF

Info

Publication number
EA007489B1
EA007489B1 EA200300925A EA200300925A EA007489B1 EA 007489 B1 EA007489 B1 EA 007489B1 EA 200300925 A EA200300925 A EA 200300925A EA 200300925 A EA200300925 A EA 200300925A EA 007489 B1 EA007489 B1 EA 007489B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
iii
reaction
amount
Prior art date
Application number
EA200300925A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300925A1 (ru
Inventor
Люсиль Вэсс-Людо
Жан-Пьер Лекув
Паскаль Ланьлуа
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200300925A1 publication Critical patent/EA200300925A1/ru
Publication of EA007489B1 publication Critical patent/EA007489B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Abstract

Способ промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I)и его гидратов.

Description

Настоящее изобретение касается способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I)
’О2С—\
’О9(Ж 2 8г2+
2 Е -
(дистронциевая соль 5-[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты), и его гидратов.
Ранелат стронция имеет очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно заявленные антиостеопорозные свойства, делая это соединение полезным при лечении болезней костей.
Ранелат стронция, его получение и его терапевтическое применение были описаны в европейской патентной заявке ЕР 0 415 850.
Однако промышленное производство соединения, такого как ранелат стронция, требует детального исследования всех стадий реакции и отбора исходных материалов, реагентов и растворителей для полу чения оптимальных выходов.
Заявитель разработал способ синтеза ранелата стронция формулы (I), в котором такие условия были объединены, что приводит к использованию всей группы особенно ценных способов и методов.
Патентная заявка ЕР 0 415 850 описывает синтез ранелата стронция исходя из этил тетрасложного эфира формулы (11а)
(На), который получают исходя из этил дисложного эфира формулы (111а)
(Ша).
Синтез промежуточного соединения формулы (111а) описан в публикации Ви11. 8ос. СЫт. Ргапсе 1975, стр. 1786-1792 и в публикации 4. Сйет. Тесй. Вю1есйпо1. 1990, 47, стр. 39-46, путём реакции между диэтил 3-оксоглутаратом, малононитрилом и серой в этаноле, в присутствии морфолина или диэтилами на.
Этот способ имеет преимущество использования легко доступных исходных материалов и является простым для осуществления; однако, при перенесении на масштаб нескольких сотен килограммов, он не позволяет получать соединение формулы (111а) с выходом больше чем 70%.
Для того чтобы промышленно синтезировать ранелат стронция формулы (I), заявитель разработал эффективный промышленный способ синтеза, который позволяет получить промежуточное соединение формулы (III)
КО2С—у /—ΟΝ
и
ко2сЖ (Ш),
в которой И представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с чистотой больше чем 97% и с выходом 77%, который воспроизводится в промышленных масштабах.
Более определенно, для промышленного синтеза дисложного эфира формулы (III), который разработан заявителем для промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), используют в качестве исходного материала соединение формулы (IV) о (IV).
в которой И принимает значения, указанные выше, которое вводят в реакцию с малононитрилом формулы (V)
(V) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV), чтобы получить соединения формулы (VI)
- 1 007489
в которой К принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и таким образом полученное соединение формулы (III), выделяют посредством осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием.
Способ, соответственно улучшенный применением этих очень специфических условий, и особенно благодаря образованию промежуточного соединения формулы (VI), которое, при необходимости, может быть выделено, позволяет получить соединение формулы (III) с превосходной чистотой и с выходом по крайней мере 77%, воспроизводимый в масштабах нескольких сотен килограммов, и представляет собой лучший показатель для выхода принимая во внимание большие тоннажи производимого ранелата стронция.
Количество метанола составляет предпочтительно от 1 до 3 мл на грамм соединения формулы (IV).
Температура реакции между соединениями формул (IV) и (V) составляет предпочтительно меньше чем 50оС.
Время реакции при нагревании с обратным холодильником после добавления серы составляет предпочтительно от 1 ч 30 мин до 3 ч.
Вторая стадия способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанная заявителем, включает превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (II)
КО2С—у ΖΟΝ
ССо,К' (П), в которой К принимает значения указанные выше, и К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
Журнал Ви11. 8ое. СЫш. Тгапее 1975, стр. 1786-1792, описывает получение соединения формулы (Па), частного случая соединений формулы (II), в которой К=К'=этил, путём реакции 5-амино-3(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты с этилбромацетатом, в присутствии карбоната калия, с последующим выделением в очень разбавленную водно-органическую среду.
Однако низкий выход этой реакции (65%), большое количество водно-солевых отходов, произведенных этой реакцией, и, прежде всего, очень длительное время реакции (5 дней) полностью препятствуют применению этой реакции в промышленном масштабе.
Для того чтобы промышленно синтезировать ранелат стронция формулы (I), заявитель разработал простой промышленный способ синтеза, который позволяет получать соединение формулы (II) с очень хорошим выходом, за значительно более короткое время реакции и с превосходной чистотой, и при котором полностью исключены водно-солевые отходы.
Более конкретно, промышленный синтез тетрасложного эфира, который разработан заявителем для синтеза ранелата стронция формулы (I), использует в качестве исходного материала соединение формулы (III)
в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которое вводят в реакцию с соединением формулы (VII)
О (νπ), в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют сорастворитель, и реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением, после высушивания таким путём полученного порошка, соединения формулы (II).
- 2 007489
Четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10, следует понимать, как соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А) ~Х (А), в которой К1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и Кд, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10)алкильную группу, и X представляет собой атом галогена.
Четвертичными аммониевыми соединениями типа С8-С10, которым отдается предпочтение, являются катализаторы Айодеп 464® и ΑΙίιμιαΙ 336®.
Неожиданно было обнаружено, что только использование четвертичного аммониевого соединения типа С8-С10 позволяет получать соединения формулы (I) и за значительно меньшее время реакции и с очень хорошей селективностью, в отличие от других типов четверичных аммониевых соединений, как показано в следующей таблице.
Катализатор Продолжительность реакции Содержание реакционной смеси
Т етрабути л аммония бисуль фат (ТВАН8) 12 часов 92%
]М,1Ч-бис(2-гидроксиэтил)-М-метил 1 -додеканаминиум бромид 18 часов 82%
Айодеп 464® 5 часов 96%
АНдиа! 336® 4 часа 95 %
Кроме того, несколько упрощенное выделение (стадия осаждения, сопровождаемая фильтрованием, была заменена простым фильтрованием реакционной смеси) позволяет, на основании специфических разработанных условий, получать соединение формулы (II) не только с очень хорошим выходом (89%), но также и с превосходной чистотой (больше чем 98%), при избежании загрязнения окружающей среды, представленного водно-солевыми отходами.
Количество карбоната калия составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
Количество соединения формулы (VII) составляет предпочтительно от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
Начальный объем органического растворителя составляет предпочтительно от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
Органическими растворителями, которые являются предпочтительными для данной реакции, являются ацетон и ацетонитрил.
Сорастворителем, который является предпочтительным для выделения, является метанол.
Третья и последняя стадия способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанная заявителем, включает превращение тетрасложного эфира формулы (II) в дистронциевую соль соответствующей тетракислоты.
Патентная заявка ЕР 0415850 описывает три способа такого превращения. Третий из описанных способов, который включает нагревание соединения формулы (Па), частного случая соединений формулы (II), в водно-спиртовой среде, с гидроксидом стронция, и затем отгонку этанола и выделение соединения формулы (I) путём осаждения, имеет преимущество, так как является чрезвычайно простым в выполнении.
Однако работая при условиях, описанных для этого третьего способа, заявитель получил ранелат стронция только с выходом 80% и с чистотой 87%.
Принимая во внимание тот факт, что ранелат стронция нерастворим в большинстве растворителей, его последующая очистка крайне трудоёмкая. Поэтому такой способ несовместим с применением ранелата стронция в качестве фармацевтически активного ингредиента, который требует чистоту больше или равную 98%.
Заявитель разработал промышленный способ синтеза, который позволяет получать ранелат стронция не только с превосходной химической чистотой, который не требует дальнейшей обработки перед использованием как фармацевтически активного ингредиента, но также с превосходным выходом.
Более конкретно, на последней стадии способа промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I), разработанного заявителем, используют соединение формулы (II)
КО2С-да ΖΟΝ дасодг
9-СО.Л' (П), в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линей
- 3 007489 ную или разветвленную (СгСб)алкильную группу, Я предпочтительно представляет собой метальную группу и Я' предпочтительно представляет собой метальную или этильную группу, которое вступает в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы (II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещё горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка, соединения формулы (I) или его гидратов.
Неожиданно было установлено, что замена смеси этанол/вода на просто воду кардинально улучшила не только чистоту получаемого ранелата стронция, но также и выход.
Более того, освобождение от стадии отгонки этанола дополнительно упрощает способ.
Количество воды в реакционной смеси предпочтительно больше или равно 8 мл на грамм соединения формулы (II).
Количество гидроксида стронция составляет предпочтительно от 2 до 2,5 моль на моль соединения формулы (II).
Примеры, приведенные ниже, представляют изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Примеры 1А и 1В иллюстрируют первую стадию способа заявителя промышленного синтеза ранелата стронция; примеры 2А, 2В, 2С и 2Ό иллюстрируют вторую стадию этого способа; и наконец, пример 3 иллюстрирует третью и последнюю стадию этого способа.
Пример 1А. Метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат.
Внесите в реактор 400 кг диметил 3-оксоглутарата, 158 кг малононитрила и 560 л метанола и затем, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40°С, 199,6 кг морфолина.
Затем внесите 73,6 кг серы и далее поставьте смесь нагреваться с обратным холодильником.
Через 2 ч реакции остановите нагревание и добавляйте воду до образования осадка. Отфильтруйте полученный осадок, промойте и высушите его.
Таким образом получают метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат с выходом 77% и с химической чистотой 98%.
Пример 1В. Метил 5-амино-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат.
Внесите в реактор 400 кг диметил 3-оксоглутарата, 158 кг малононитрила и 560 л метанола и затем, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40°С, 199,6 кг морфолина.
Полученное таким способом соединение формулы (VI), или соль присоединения метил 3(дицианометилен)-5-гидрокси-5-метокси-4-пентеноата с морфолином, выделяют путём фильтрования после охлаждения смеси и затем вводят в реакцию с 73,6 кг серы в метаноле.
Затем смесь нагревают с обратным холодильником.
Через 2 ч реакции остановите нагревание и добавляйте воду до образования осадка. Отфильтруйте полученный осадок, промойте и высушите его.
Пример 2А. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2тиофенкарбоксилат.
Внесите в реактор 400 кг 5-амино-3-(карбоксиметил)-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты, 478 кг карбоната калия, 2810 л ацетона, 16 кг Акодеп 464® и 529,6 кг метилбромацетата.
Доведите температуру до 60°С. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 ч охладите реакционную смесь и затем отфильтруйте её. Сконцентрируйте полученный фильтрат.
Добавьте метанол; охладите и отфильтруйте полученную суспензию и затем высушите порошок.
Таким образом получают метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат с выходом больше чем 85% и с химической чистотой больше чем 98%.
Пример 2В. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя Акодеп 464® на А1к.|иа1 336®.
Пример 2С. Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат.
Метил 5-[бис(2-метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя ацетон на ацетонитрил.
Пример 2Ό. Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат.
Метил 5-[бис(2-этокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилат получают аналогично примеру 1, но заменяя 529,6 кг метилбромацетата на 578,1 кг этилбромацетата.
Пример 3. 5-[бис(Карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты дистронциевая соль октагидрат.
Внесите в реактор 770 кг гидроксида стронция и 5,500 л воды и затем 550 кг метил 5-[бис(2метокси-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-тиофенкарбоксилата. Прокипятите с обратным холодильником и продолжайте нагревать с обратным холодильником в течение минимум 5 ч; затем отфильтруйте реакционную смесь ещё горячей, промойте отжатый на фильтре осадок кипящей водой и высушите полученный порошок.
- 4 007489
Таким образом получают 5-[бис(карбоксиметил)амино]-3-карбоксиметил-4-циано-2-тиофенкарбоновой кислоты дистронциевую соль октагидрат с выходом 96% и с химической чистотой 98%.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I) (I), и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) (IV), в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, вводят в реакцию с малононитрилом формулы (V)
    ИС СИ (V) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV), с получением соединения формулы (VI) в которой К принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве от 0,95 до 1,2 моля на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и полученное таким образом соединение выделяют путем осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием, с получением соединения формулы (III) в которой К принимает значения, указанные выше, которое вводят в реакцию с соединением формулы (VII) в которой К' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, в присутствии каталитического количества четвертичного аммониевого соединения типаС8-С10, и в присутствии карбоната калия, во флегме органического растворителя; далее реакционную смесь отфильтровывают; затем смесь концентрируют путем перегонки; затем добавляют сорастворитель и реакционную смесь охлаждают и отфильтрвывают с получением, после высушивания таким путём полученного порошка, соединения формулы (II) в которой К и К' принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы (II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещё горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка, соединения формулы (I) и его гидратов, следует понимать, что четвертичное аммониевое соединение типа С8-С10, представляет собой соединение формулы (А) или смесь соединений формулы (А)
    - 5 007489
    Κ1Κ2Κ3Κ4-Ν+ X (А), в которой К1 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, К2, К3 и Кд, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой (С8-С10)алкильную группу и X представляет собой атом галогена.
  2. 2. Способ промышленного синтеза соединений формулы (III) (III), в которой К представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) (IV), в которой К принимает значения, указанные выше, вводят в реакцию с малононитрилом формулы (V)
    ЯС ся (V) в метаноле, в присутствии морфолина в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV), с получением соединения формулы (VI) в которой К принимает значения, указанные выше, которое затем вводят в реакцию с серой в количестве больше чем 0,95 моль на моль соединения формулы (IV); затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником; и таким образом полученное соединение формулы (III), выделяют путем осаждения в присутствии воды, с последующим фильтрованием.
  3. 3. Способ промышленного синтеза ранелата стронция формулы (I) и его гидратов, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (И), в которой К и К', которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, вводят в реакцию с гидроксидом стронция в количестве больше или равном 2 моль на моль соединения формулы (II), во флегме воды, в течение по крайней мере 5 ч; затем осадок ещё горячим отфильтровывают; полученный отжатый на фильтре осадок промывают кипящей водой с получением, после высушивания полученного таким образом порошка, соединения формулы (I) и его гидратов.
  4. 4. Способ синтеза по п.1 или 2, отличающийся тем, что количество метанола, который используют в синтезе соединения формулы (III), составляет от 1 до 3 мл на грамм соединения формулы (IV).
  5. 5. Способ синтеза по любому из пп.1, 2 и 4, отличающийся тем, что температура реакции между соединениями формул (IV) и (V) составляет меньше чем 50°С.
  6. 6. Способ синтеза по любому из пп.1, 2, 4 и 5, отличающийся тем, что время реакции при нагревании с обратным холодильником между соединением формулы (VI) и серой составляет от 1 ч 30 мин до 3 ч.
  7. 7. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что количество карбоната калия, который используют в синтезе соединения формулы (II), составляет от 2 до 3 моль на моль соединения формулы (III).
  8. 8. Способ синтеза по п.1 или 7, отличающийся тем, что количество соединения формулы (VII) со
    - 6 007489 ставляет от 2 до 3 молей на моль соединения формулы (III).
  9. 9. Способ синтеза по любому из пп.1, 7 или 8, отличающийся тем, что начальный объем органического растворителя, который используют в реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (III), составляет от 6 до 12 мл на грамм соединения формулы (III).
  10. 10. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-9, отличающийся тем, что органический растворитель, который используют в реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (VII), представляет собой ацетон или ацетонитрил.
  11. 11. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-10, отличающийся тем, что сорастворитель, который используют при выделении соединения формулы (II), представляет собой метанол.
  12. 12. Способ синтеза по любому из пп.1 и 7-11, отличающийся тем, что полученное соединение формулы (II) имеет химическую чистоту больше чем 98%.
  13. 13. Способ синтеза по п.1 или 3, отличающийся тем, что количество воды, которое используют в реакции соединения формулы (II) с гидроксидом стронция, больше или равно 8 мл на грамм соединения формулы (II).
  14. 14. Способ синтеза по любому из пп.1, 3 и 13, отличающийся тем, что количество гидроксида стронция составляет от 2 до 2,5 моль на моль соединения формулы (II).
  15. 15. Способ синтеза по любому из пп.1, 3 и 7-14, отличающийся тем, что К представляет собой метильную группу и К' представляет собой метильную или этильную группу.
EA200300925A 2002-09-24 2003-09-23 Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов EA007489B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0211763A FR2844795B1 (fr) 2002-09-24 2002-09-24 Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300925A1 EA200300925A1 (ru) 2004-04-29
EA007489B1 true EA007489B1 (ru) 2006-10-27

Family

ID=29415189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300925A EA007489B1 (ru) 2002-09-24 2003-09-23 Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов

Country Status (38)

Country Link
US (1) US7214805B2 (ru)
EP (1) EP1403266B1 (ru)
JP (1) JP4136867B2 (ru)
KR (1) KR100551501B1 (ru)
CN (1) CN1212321C (ru)
AP (1) AP1910A (ru)
AR (1) AR041355A1 (ru)
AU (2) AU2003282179A1 (ru)
BR (1) BR0304213A (ru)
CA (1) CA2442878C (ru)
CR (1) CR7764A (ru)
CY (1) CY1115162T1 (ru)
DK (1) DK1403266T3 (ru)
EA (1) EA007489B1 (ru)
EC (1) ECSP055741A (ru)
ES (1) ES2478620T3 (ru)
FR (1) FR2844795B1 (ru)
GE (1) GEP20074215B (ru)
HK (1) HK1065791A1 (ru)
HR (1) HRP20050359B1 (ru)
IL (1) IL167316A (ru)
IS (1) IS7807A (ru)
MA (1) MA26102A1 (ru)
ME (1) ME00455B (ru)
MX (1) MXPA03008643A (ru)
MY (1) MY134921A (ru)
NO (1) NO328638B1 (ru)
NZ (1) NZ528402A (ru)
OA (1) OA12934A (ru)
PL (1) PL214400B1 (ru)
PT (1) PT1403266E (ru)
RS (2) RS20050240A (ru)
SG (1) SG110071A1 (ru)
SI (1) SI1403266T1 (ru)
TN (1) TNSN05087A1 (ru)
UA (1) UA79156C2 (ru)
WO (1) WO2004029036A1 (ru)
ZA (1) ZA200307409B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1534305T3 (pl) * 2003-05-07 2007-03-30 Osteologix As Leczenie zaburzeń chrząstek i kości solami strontu rozpuszczalnymi w wodzie
PL2266584T3 (pl) * 2003-05-07 2013-02-28 Osteologix As Kompozycja ze strontem i witaminą D do profilaktyki i/lub leczenia chorób chrząstki i/lub kości
AU2005216596B2 (en) * 2004-02-26 2011-03-24 Osteologix A/S Strontium-containing compounds for use in the prevention or treatment of necrotic bone conditions
EP1744770A2 (en) * 2004-05-06 2007-01-24 Osteologix A/S High yield and rapid syntheses methods for producing metallo-organic salts
ATE443541T1 (de) 2004-06-25 2009-10-15 Strontin Aps Zusammensetzungen mit strontium und vitamin d und ihre verwendungen
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN100538672C (zh) * 2005-04-18 2009-09-09 索尼株式会社 控制设备和方法
CN100391955C (zh) * 2005-04-30 2008-06-04 河北医科大学 一种雷尼酸锶中间体的合成方法
WO2007020527A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of strontium ranelate
US20070292535A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating arthritic and or osteoporitic conditions
US20070292529A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 Tabbiner Philip S Strontium compositions and methods of treating osteoporotic conditions
FR2921367B1 (fr) 2007-09-26 2009-10-30 Servier Lab Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates
US20120123131A1 (en) * 2008-08-22 2012-05-17 Koilpillai Joseph Prabahar Process for the preparation of strontium ranelate
HU228820B1 (en) 2010-01-14 2013-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of distrontium ranelate
WO2011110597A1 (de) 2010-03-11 2011-09-15 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Verfahren zur herstellung von strontiumranelat
WO2011124992A1 (en) * 2010-03-24 2011-10-13 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure strontium ranelate
US9301945B2 (en) 2011-07-21 2016-04-05 Emory University Methods for treating inflammatory conditions and states, and cancers by antagonizing NF-κB activation
CN102321068B (zh) * 2011-08-01 2013-01-23 山东铂源药业有限公司 一种雷奈酸锶的制备方法
WO2013175270A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 Fleming Laboratories Limited Improved process for the preparation of strontium ranelate hydrates and new polymorphic form of monohydrate
ES2505716T3 (es) 2013-01-21 2015-09-04 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que comprenden una sal de ácido
CN103319454B (zh) * 2013-06-14 2014-06-18 广东众生药业股份有限公司 一种高纯度雷尼酸四乙酯及其中间体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128367A (en) * 1989-09-01 1992-07-07 Adir Et Compagnie Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2749759B1 (fr) * 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
FR2844797B1 (fr) * 2002-09-24 2004-10-22 Servier Lab Nouveau procede de synthese industriel des tetraesters de l'acide 5-[bis (carboxymethyl)]-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates
FR2844796A1 (fr) * 2002-09-24 2004-03-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128367A (en) * 1989-09-01 1992-07-07 Adir Et Compagnie Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Wierzbicki Michel et al.: Reactivity of 2-aminothiophenes, Bulletin de la Societe Chimique de France. (7-8, Pt. 2), 1786-92, 1975, referat. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040026625A (ko) 2004-03-31
SI1403266T1 (sl) 2014-06-30
EA200300925A1 (ru) 2004-04-29
MA26102A1 (fr) 2004-04-01
NZ528402A (en) 2004-07-30
HRP20050359B1 (hr) 2014-09-26
ES2478620T3 (es) 2014-07-22
EP1403266A1 (fr) 2004-03-31
GEP20074215B (en) 2007-10-10
IL167316A (en) 2008-08-07
JP2004149516A (ja) 2004-05-27
AU2003282179A1 (en) 2004-04-19
ECSP055741A (es) 2005-07-06
AR041355A1 (es) 2005-05-11
AP2005003256A0 (en) 2005-03-31
RS20050240A (en) 2007-06-04
US20040063972A1 (en) 2004-04-01
CA2442878C (fr) 2009-03-03
CN1212321C (zh) 2005-07-27
AP1910A (en) 2008-10-30
DK1403266T3 (da) 2014-07-07
UA79156C2 (en) 2007-05-25
NO328638B1 (no) 2010-04-12
ME00455B (me) 2011-10-10
BR0304213A (pt) 2004-08-31
TNSN05087A1 (fr) 2007-05-14
MY134921A (en) 2008-01-31
IS7807A (is) 2005-04-19
EP1403266B1 (fr) 2014-04-09
HK1065791A1 (en) 2005-03-04
US7214805B2 (en) 2007-05-08
ZA200307409B (en) 2004-07-07
CY1115162T1 (el) 2016-12-14
AU2003248281B2 (en) 2009-08-06
FR2844795A1 (fr) 2004-03-26
WO2004029036A1 (fr) 2004-04-08
JP4136867B2 (ja) 2008-08-20
PL362365A1 (en) 2004-04-05
SG110071A1 (en) 2005-04-28
KR100551501B1 (ko) 2006-02-13
FR2844795B1 (fr) 2004-10-22
PL214400B1 (pl) 2013-07-31
RS53509B1 (en) 2015-02-27
MXPA03008643A (es) 2005-04-19
CN1496986A (zh) 2004-05-19
OA12934A (en) 2006-10-13
HRP20050359A2 (en) 2005-06-30
NO20034235D0 (no) 2003-09-23
CA2442878A1 (fr) 2004-03-24
AU2003248281A1 (en) 2004-04-08
PT1403266E (pt) 2014-05-06
NO20034235L (no) 2004-03-25
CR7764A (es) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007489B1 (ru) Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов
SU537625A3 (ru) Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена
JP4136866B2 (ja) ５−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用
JP5016575B2 (ja) ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法
JP2005501841A (ja) 複素環式ペンタレン誘導体の製造方法
KR100551503B1 (ko) 5-아미노-3-카복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 산업적 합성 방법, 및 라넬산의 이가염 및 이의 수화물의 합성에의 적용
JP4408578B2 (ja) ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途
JPS63502903A (ja) 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法
JP3252484B2 (ja) ４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン誘導体の製造方法
CA2000399C (en) Substituted thienylethylamines and process for their production
US5932767A (en) Process for preparing dibenzocycloheptene compounds
JPH0667942B2 (ja) テトラヒドロ３環式化合物
CA1157029A (en) Preparation of 5-(arylcyanohydroxymethyl)-1- loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives and 5- aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives
JPS5814438B2 (ja) ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ
RU1750166C (ru) Способ получения метилен-бис-антраниловой кислоты
CA1155858A (en) Preparation of 5-(arylcyanohydroxymethyl)-1- loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives and 5- aroyl-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives
SU1286588A1 (ru) Способ получени иодгидринов
JP3250889B2 (ja) ２−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの改良製造方法
JP2001503783A (ja) ２―イミノ―５―フェニル―４―オキサゾリジノンおよびそれの中間体の製造方法
JPH0625148B2 (ja) ２−アミノイミダゾ−ルまたはその塩の製造法
JPH04134055A (ja) ジアルキルアミノアクリル酸アリルエステル及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU