CN102321068B - 一种雷奈酸锶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷奈酸锶的制备方法，由下述步骤制成：①制备丙酮二羧酸二乙酯：将氯磺酸置入反应釜中，取无水柠檬酸投入反应釜中，向反应釜中滴加乙醇，在有机层内加入硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯；②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯、丙二腈和水投入反应釜中，经过离心、烘干后得到;③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯；④制备雷奈酸锶,纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。使用本发明方法制备的雷奈酸锶，产品纯度高，单个杂质少，制造成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药品的制备方法，是一种雷奈酸锶的制备方法。
背景技术
雷奈酸锶中的锶是人体骨骼的重要组成部分，能够促进骨骼的发育和类骨质的形成，并具有调节钙代谢的作用。雷奈酸锶临床资料表明：该药特别适用于治疗和预防妇女绝经后的骨质疏松，显著降低椎骨骨折及髋骨骨折发生的危险。由于该药具有较好的临床效果，目前各国都在生产。目前制备雷奈酸锶的常用方法一般为二种：一种方法是以无水柠檬酸为起始原料，与发烟硫酸和乙醇反应生成丙酮二羧酸二乙酯，然后与丙二腈和硫在二乙胺的存在下在乙醇中反应，生成5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，再以丙酮为溶剂并在碳酸钾存在下和溴乙酸乙酯反应生成5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，最后在氢氧化钠溶液中水解再与氯化锶反应生成雷奈酸锶。另一种方法是无水柠檬酸为起始原料，在二氯乙烷中与氯磺酸和乙醇反应生成丙酮二羧酸二乙酯，然后与丙二腈和硫在二乙胺的存在下在乙醇中反应生成5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，再以丙酮为溶剂并在碳酸钾存在下和溴乙酸乙酯反应生成5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯，最后直接在氢氧化锶溶液中水解成盐生成雷奈酸锶。这两种方法均存在较多不足：第一种方法中丙酮二羧酸二乙酯的产率较低，操作复杂，制得产品总收率较低，较难控制产品质量，制造成本相对较高；第二种方法中在制备丙酮二羧酸二乙酯时，需要使用二氯乙烷，二氯乙烷的残留较难去除，导致产品的纯度和质量均受影响，同时，这种方法同样存在产品总收率较低的不足等。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷奈酸锶的制备方法，使用本发明方法制备的雷奈酸锶，产品纯度高，单个杂质少，制造成本低。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种雷奈酸锶的制备方法，由下述步骤制成：
①制备丙酮二羧酸二乙酯：常温下将氯磺酸75kg置入反应釜中，取无水柠檬酸25kg，在1小时内分三次投入反应釜中，第一次投入10kg，每间隔30分钟投入7.5kg，常温下反应5小时后，控制温度在30℃以下向反应釜中滴加乙醇60kg，滴加完毕升温至30-35℃保温2小时，然后降温至20-25℃，将反应釜中物料导入高位槽，然后再将物料滴加入200kg、5℃以下的冷水中，滴加过程中控制物料温度在20℃以下，滴完后搅拌28-32分钟，然后静置使物料分层，将分出的有机层用200kg水洗涤一次，再用200kg饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后再用200kg水洗涤一次，在洗涤后的有机层内加入1kg硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯20kg,纯度大于95%，产率为83%；
②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯20kg，投入反应釜中，同时向反应釜中投入丙二腈10kg，水40kg，采用冰盐水使反应釜中物料降温至10℃以下备用；将二乙胺74kg，水20kg制成混合料，混合料混匀后打入高位槽，再用1小时缓慢滴加到反应釜内的物料中，滴加过程中控制混合料温度低于20℃，混合料滴完后，将反应釜内物料升温至39-42℃保温1小时，然后向反应釜内加入硫粉3.2kg、60%硫化钠1.5kg，再使反应釜内物料升温至55-60℃，保温3小时后，降温至20℃以下，经过离心后的物料用水洗涤一次，烘干后得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg,纯度为99%，产率为70%；
③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮126kg、碳酸钾23.73kg、四丁基溴化铵1.05kg和5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg投入反应釜中，用冰盐水降温至10℃以下，再向反应釜内滴加溴乙酸乙酯33.6kg，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将反应釜内的物料升温回流18小时，再降温至20℃以下，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液，得油状物，在油状物中加入乙醇160kg,搅拌下折出固体，离心后产品再投入反应釜内，加乙醇160kg，升温至60℃全部溶解，热过滤后，自然降温2小时析晶，离心后，用乙醇洗涤一次，再用水洗涤一次，烘干得到5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，纯度大于99%，产率63%；
④制备雷奈酸锶：将氢氧化锶21kg和水300kg投入反应釜中，加热至100℃，1小时内分三批投入5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，第一批投入10.5kg，间隔30分钟，投入第二批6.3kg,第三批投入4.2kg，第二批与第三批间隔28分钟，投完后蒸馏2小时，接收蒸出的乙醇和水的混合液为100-150kg,反应液的温度大于100℃，水解完全后，加5%的乙酸溶液60kg，回流2小时，降温至80℃后放料离心，用60℃热水50kg冲洗固体物料，冲洗后的固体物料再投入反应釜内，加水300kg,回流1小时，用循环水降温至30℃以下，放料离心，离心后的固体物料烘干，得到雷奈酸锶20kg，纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。
步骤④中所述的烘干采用烘箱，将固体物料置于烘箱内用鼓风机烘干。
步骤③中所述的滴加溴乙酸乙酯33.6kg，是在50分钟内滴加完毕。
由于雷奈酸锶产品的纯度越高，单杂质越少，对人体危害作用则越小，而现有方法无法在低成本的基础上提高雷奈酸锶的纯度和降低单杂质，因此，本发明的制备方法致力解决这些问题。本发明提供的制备方法中不使用二氯乙烷溶剂，因而无二氯乙烷溶液残留，制备的丙酮二羧酸二乙酯纯度高，质量稳定；同时，在制备中间体Ⅱ时使用水替代乙醇，硫化钠增大了硫粉在水中的溶解度，使反应顺利，降低了生产成本，并提高了产品质量。在合成雷奈酸锶时，采用分批投料及蒸出反应中生成乙醇的方法减少杂质，同时用乙醇回流处理和纯净水回流处理法去除杂质，从而使单杂质小于0.1%，使雷奈酸锶的纯度大于99.8%，本发明制备方法整个生产工序易于操作，产品质量易于控制，产率高。
具体实施方式
本发明所述制备雷奈酸锶的方法中使用的各种原料与产出比，可以按本发明实施例类推计算。通过本发明制备方法获得的雷奈酸锶为七水合物，其结构式为：
本发明所述的雷奈酸锶的制备方法由下述步骤制成：
①制备丙酮二羧酸二乙酯（中间体I）：常温下将氯磺酸75kg置入反应釜中，取无水柠檬酸25kg，在1小时内分三次投入反应釜中，第一次投入10kg，每间隔30分钟投入7.5kg，常温下反应5小时后，控制温度在30℃以下向反应釜中滴加乙醇60kg，滴加完毕升温至30-35℃保温2小时，然后降温至24-27℃，优选25℃，将反应釜中物料导入高位槽，然后再将物料滴加入200kg、5℃以下的冷水中，滴加过程中控制物料温度在20℃以下，滴完后搅拌28-32分钟，优选30分钟，然后静置使物料分层，将分出的有机层用200kg水洗涤一次，再用200kg饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后再用200kg水洗涤一次，在洗涤后的有机层内加入1kg硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯20kg,纯度大于95%，产率为83%；
②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体Ⅱ）：将丙酮二羧酸二乙酯20kg，投入反应釜中，同时向反应釜中投入丙二腈10kg，水40kg，采用冰盐水使反应釜中物料降温至10℃以下备用；将二乙胺74kg，水20kg制成混合料，混合料混匀后打入高位槽，再用1小时缓慢滴加到反应釜内的物料中，滴加过程中控制混合料温度低于20℃，混合料滴完后，将反应釜内物料升温至39-42℃保温1小时，然后向反应釜内加入硫粉3.2kg、60%硫化钠1.5kg，再使反应釜内物料升温至55-60℃，保温3小时后，降温至20℃以下，经过离心后的物料用水洗涤一次，烘干后得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg,纯度为99%，产率为70%；
③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯（中间体Ⅲ）：将丙酮126kg、碳酸钾23.73kg、四丁基溴化铵1.05kg和5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg投入反应釜中，用冰盐水降温至10℃以下，再向反应釜内滴加溴乙酸乙酯33.6kg，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将反应釜内的物料升温回流18小时，该温度为丙酮的回流温度，再降温至20℃以下，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液，得油状物，在油状物中加入乙醇160kg,搅拌下折出固体，离心后产品再投入反应釜内，加乙醇160kg，升温至60℃全部溶解，热过滤后，自然降温2小时析晶，离心后，用乙醇10kg洗涤一次，再用水10kg洗涤一次，烘干得到5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，纯度大于99%，产率63%；
④制备雷奈酸锶：将氢氧化锶21kg和水300kg投入反应釜中，加热至100℃，1小时内分三批投入5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，第一批投入10.5kg，间隔30分钟，投入第二批6.3kg,第三批投入4.2kg，第二批与第三批间隔28分钟，投完后蒸馏2小时，接收蒸出的乙醇和水的混合液为100-150kg,反应液的温度大于100℃，水解完全后，加5%的乙酸溶液60kg，回流2小时，降温至80℃后放料离心，用60℃热水50kg冲洗固体物料，冲洗后的固体物料再投入反应釜内，加水300kg,回流1小时，用循环水降温至30℃以下，放料离心，离心后的固体物料烘干，得到雷奈酸锶20kg，纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。
本发明方法中步骤④所述的烘干采用烘箱，将固体物料置于烘箱内用鼓风机烘干。
本发明方法中步骤③所述的滴加溴乙酸乙酯33.6kg，是在50分钟内滴加完毕。
Claims (3)
1.一种雷奈酸锶的制备方法，其特征在于：由下述步骤制成：
①制备丙酮二羧酸二乙酯：常温下将氯磺酸75kg置入反应釜中，取无水柠檬酸25kg，在1小时内分三次投入反应釜中，第一次投入10kg，每间隔30分钟投入7.5kg，常温下反应5小时后，控制温度在30℃以下向反应釜中滴加乙醇60kg，滴加完毕升温至30-35℃保温2小时，然后降温至20-25℃，将反应釜中物料导入高位槽，然后再将物料滴加入200kg、5℃以下的冷水中，滴加过程中控制物料温度在20℃以下，滴完后搅拌28-32分钟，然后静置使物料分层，将分出的有机层用200kg水洗涤一次，再用200kg饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，最后再用200kg水洗涤一次，在洗涤后的有机层内加入1kg硫酸镁干燥，过滤后得到丙酮二羧酸二乙酯20kg,纯度大于95%，产率为83%；
②制备5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮二羧酸二乙酯20kg，投入反应釜中，同时向反应釜中投入丙二腈10kg，水40kg，采用冰盐水使反应釜中物料降温至10℃以下备用；将二乙胺74kg，水20kg制成混合料，混合料混匀后打入高位槽，再用1小时缓慢滴加到反应釜内的物料中，滴加过程中控制混合料温度低于20℃，混合料滴完后，将反应釜内物料升温至39-42℃保温1小时，然后向反应釜内加入硫粉3.2kg、60%硫化钠1.5kg，再使反应釜内物料升温至55-60℃，保温3小时后，降温至20℃以下，经过离心后的物料用水洗涤一次，烘干后得到5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg,纯度为99%，产率为70%；
③制备5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯：将丙酮126kg、碳酸钾23.73kg、四丁基溴化铵1.05kg和5-氨基-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯20kg投入反应釜中，用冰盐水降温至10℃以下，再向反应釜内滴加溴乙酸乙酯33.6kg，滴加温度控制在20-25℃，滴加完毕后，将反应釜内的物料升温回流18小时，再降温至20℃以下，过滤除去碳酸钾，减压浓缩滤液，得油状物，在油状物中加入乙醇160kg,搅拌下析出固体，离心后产品再投入反应釜内，加乙醇160kg，升温至60℃全部溶解，热过滤后，自然降温2小时析晶，离心后，用乙醇洗涤一次，再用水洗涤一次，烘干得到5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，纯度大于99%，产率63%；
④制备雷奈酸锶：将氢氧化锶21kg和水300kg投入反应釜中，加热至100℃，1小时内分三批投入5-[二（2-乙氧基-2-羧甲基）氨基-]-4-氰基-3-（2-乙氧基-2-羧甲基）-2-噻吩甲酸乙酯21kg，第一批投入10.5kg，间隔30分钟，投入第二批6.3kg,第三批投入4.2kg，第二批与第三批间隔28分钟，投完后蒸馏2小时，接收蒸出的乙醇和水的混合液为100-150kg,反应液的温度大于100℃，水解完全后，加5%的乙酸溶液60kg，回流2小时，降温至80℃后放料离心，用60℃热水50kg冲洗固体物料，冲洗后的固体物料再投入反应釜内，加水300kg,回流1小时，用循环水降温至30℃以下，放料离心，离心后的固体物料烘干，得到雷奈酸锶20kg，纯度大于99.8%，单杂质小于0.1%，产率为70%。
2.根据权利要求1所述的一种雷奈酸锶的制备方法，其特征在于：步骤④中所述的烘干采用烘箱，将固体物料置于烘箱内用鼓风机烘干。
3.根据权利要求1所述的一种雷奈酸锶的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的滴加溴乙酸乙酯33.6kg，是在50分钟内滴加完毕。
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Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 251400 Qiangqiang street, Jibei Economic Development Zone, Jinan City, Shandong Province Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |