CN104098461B - 一种β‑羟基‑β‑甲基丁酸的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种β‑羟基‑β‑甲基丁酸的纯化方法，包括：先将β‑羟基‑β‑甲基丁酸粗品与碱进行中和反应获得β‑羟基‑β‑甲基丁酸盐、冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯度β‑羟基‑β‑甲基丁酸。本发明的方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高。

Description

一种β-羟基-β-甲基丁酸的纯化方法
技术领域
本发明属于化工合成领域；更具体地，本发明涉及一种β-羟基-β-甲基丁酸的纯化方法。
背景技术
β-羟基-β-甲基丁酸(β-Hydroxy-β-Methyl Butyrate，HMB，分子式C5H10O3)是必需氨基酸亮氨酸的中间代谢产物。亮氨酸是支链氨基酸，属必需氨基酸，在体内不能产生，对人体健康十分重要，人类必须依靠饮食来保证亮氨酸的摄取，HMB是亮氨酸的中间代谢产物。食物中含有HMB，人体自身亦可产生少量的HMB。
目前在保健品市场销售的是HMB钙盐的单水化合物，常为β-羟基-β-甲基丁酸钙。尽管它在人体的代谢机制尚未明确，但已被建议用于对抗阻力训练中的肌肉蛋白质分解，在助于最大限度地促进肌肉体积的增长。有研究者提出假说：HMB可能就是运动应激状态下肌细胞膜的必需组成成分；或者其可能调节某些对肌肉生长起重要作用的酶活性。包括家禽、牛、猪在内的动物实验显示：补充HMB可增加瘦体重、降低体脂。
现有技术中，合成HMB并不困难，然而获得高纯度的HMB则有一定的困难。目前，主要采用精馏法或反复萃取洗涤法来进行HMB提纯。
HMB酸在高温下易生成杂质而影响纯度。不能在常压下精馏，要在减压下精馏，在40mmHg柱下，沸点约120℃，且精馏时间不能长，设备上要求较高，高温，高真空，耐酸腐蚀，耐氯离子腐蚀，无论是设备的精度，结构，还是材质均难达到工艺的要求。精馏后除了产品外，尚有前馏分和釜底残液，如果没有利用前馏分和釜残的途径，成本上也不一定划算。因此，精馏法存在设备要求高、成本高、易于产生副产物等问题。
反复萃取洗涤法是利用HMB酸和杂质在不同PH下，在水和有机溶剂中分配比的不同，通过多次萃取，反萃取，将HMB酸纯化。但是，本方法想达到98％以上困难，产品色泽差，没有精馏法和成盐结晶法高。
因此，本领域亟需开发改进的HMB酸纯化方法，以简化程序、降低成本、提高产品质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-羟基-β-甲基丁酸的纯化方法。
在本发明的第一方面，提供一种β-羟基-β-甲基丁酸的纯化方法，所述方法包括：
(1)将β-羟基-β-甲基丁酸粗品与碱进行中和反应，结晶，离心干燥获得含β-羟基-β-甲基丁酸盐结晶产物；
(2)在(1)产物中加入无机酸进行溶解酸化，从溶解酸化产物中萃取β-羟基-β-甲基丁酸，获得高纯度β-羟基-β-甲基丁酸。
在一个优选例中，步骤(1)中，所述的中和反应包括：将β-羟基-β-甲基丁酸粗品溶解，在20-60℃(较佳地30-60℃)下加入碱，至pH达到6-8，加入硅藻土，在40-75℃(较佳地45-75℃)保温，过滤收获滤液，慢慢冷却至-10-20℃，获得β-羟基-β-甲基丁酸盐结晶。
在另一优选例中，所述的β-羟基-β-甲基丁酸粗品溶解于水性溶剂；较佳地，所述的水性溶剂选自(但不限于)：水或乙醇。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的溶解酸化包括：将含β-羟基-β-甲基丁酸盐的产物加入1-5倍(较佳地1-3倍)重量的纯水，于0-40℃(较佳地10-40℃)下滴加无机酸，直至pH 1-3.5停止滴加酸。
在另一优选例中，所述的碱是能和HMB酸形成低溶解性盐(较佳地，所述的低溶解性盐是溶解度低于50％，如低于40％，低于30％，低于20％，低于10％)的碱(如二价金属碱)；较佳地，所述的碱选自(但不限于)：氢氧化钙，氢氧化镁(对应获得的β-羟基-β-甲基丁酸盐如β-羟基-β-甲基丁酸钙、β-羟基-β-甲基丁酸镁)。
在另一优选例中，所述的无机酸选自(但不限于)：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸。
在另一优选例中，步骤(2)中，用有机溶剂从溶解酸化产物中萃取β-羟基-β-甲基丁酸，获得有机溶剂萃取液，之后去除有机溶剂，获得高纯度β-羟基-β-甲基丁酸。
在另一优选例中，所述的有机溶剂是与水不互溶的溶剂；选自(但不限于)：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯，正丁醇，甲基异丁酮，二氯甲烷，二氯乙烷。
在另一优选例中，萃取方法为：有机溶剂分2-5次萃取，每次加入有机溶剂后，充分搅拌，静置分层后收集有机相。
在另一优选例中，步骤(3)中，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂。
在另一优选例中，所述的有机溶剂是乙酸乙酯，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂，所述的蒸馏的条件是：蒸馏温度为≤70℃，后期真空度在-0.09Mpa以上，当真空度达到-0.09Mpa以上，温度达到60-70℃，且无气泡产生，蒸馏结束。
在另一优选例中，步骤(1)之前，还包括：
(a)将二丙酮醇与次氯酸盐反应生成含β-羟基-β-甲基丁酸盐的产物；
(b)将(a)的含β-羟基-β-甲基丁酸盐的产物与无机酸反应，获得β-羟基-β-甲基丁酸粗品。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
本发明人经过反复而深入的研究，意外地找到一种理想的纯化β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)的方法。所述的方法包括：先将β-羟基-β-甲基丁酸粗品与碱中和反应获得β-羟基-β-甲基丁酸盐、冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯度β-羟基-β-甲基丁酸。所述方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高。
制备β-羟基-β-甲基丁酸粗品，目前主要采用以下化学反应：首先将二丙酮醇与次氯酸钠反应生成含β-羟基-β-甲基丁酸钠的水溶液；再将含β-羟基-β-甲基丁酸钠的产物与酸反应，获得β-羟基-β-甲基丁酸粗品水溶液，用有机溶剂多次萃取水溶液，合并有机相，真空脱溶剂得β-羟基-β-甲基丁酸粗品。
本发明中，将β-羟基-β-甲基丁酸粗品和碱反应，产生β-羟基-β-甲基丁酸盐，冷却结晶，再将之溶解酸化，从中萃取获得高纯度β-羟基-β-甲基丁酸，其纯度好、操作条件温和。
在本发明的优选方式中，在进行脱溶(除去有机溶剂)时，采取减压蒸馏的方法，控制蒸馏温度不高于70℃的情况下，真空度由低到高，既降低溶剂损耗，又将有机溶剂(如乙酸乙酯)尽量蒸干尽。
本发明所述方法无需严格的高温、高真空等条件，设备要求低、过程控制容易且获得的产品纯度高，本发明的产品质量如下：外观：无色至浅黄色透明粘稠液体，纯度高于98％。
本发明所应用的原料均是本领域已经商业化的材料。本发明对于β-羟基-β-甲基丁酸粗品的制备没有特殊的限制，可采用本领域已有的原料、操作条件。只要在获得β-羟基-β-甲基丁酸粗品后，按照本发明提供的思路进行后续的纯化操作，均应理解为包含在本发明的保护范围内。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1、高纯HMB酸的生产——前段HMB酸粗品生产
1、原辅料
前段HMB酸粗品生产所用的原料和辅料如表1。
表1
2、操作过程及工艺参数
2.1氧化合成(本反应为强放热反应)
用泵打次氯酸钠至反应釜，慢慢加入二丙酮醇(DIA)，控制加入速度，使釜内物料在整个反应过程中控制在10℃～20℃，直到加入DIA时温度明显下跌，说明不再发生反应，已达反应终点，停止加DIA。
2.2酸化
将2.1反应产物抽料到反应釜，控制温度在约20℃，加盐酸，调节pH值至2～3.5，加酸结束，静置30分钟，通过视镜观察排出底层副产物氯仿。
2.3蒸水
然后将2.2反应产物抽到反应釜，真空浓缩至约蒸水前体积的一半，冷却至60℃以下放料过滤，过滤掉生成的氯化钠，合并滤液至反应釜。
2.4萃取
用乙酸乙酯分三次萃取上述滤液，每次萃取前用盐酸调节pH值至2-3.5，每次加乙酸乙酯结束，充分搅拌、静置后分层后，获取乙酸乙酯层。
2.5脱乙酸乙酯
将上述萃取后的乙酸乙酯合并抽入反应釜。采用真空蒸馏，将乙酸乙酯蒸出，冷却至60℃以下，放料，得HMB酸粗品。
实施例2、高纯HMB酸的生产——后段HMB酸精制
1、原辅料
HMB酸粗品精制生产所用的原料和辅料如表2。
表2
原辅料名称 质量 投料量(每批)
HMB酸粗品 自产 40kg
乙醇 食品级 200kg
氢氧化钙 食品级 根据pH
硅藻土 食品级 2kg
盐酸 食品级 根据pH
乙酸乙酯 食品级 600kg
2、操作过程及工艺参数
2.1中和结晶
反应釜中加入乙醇，将实施例1制备的HMB酸粗品(约40Kg)全部抽入反应釜，搅拌，加热到40～60℃，稳定后加入氢氧化钙调节pH值至6.5～7.5，再加入硅藻土2Kg，在60～65℃保温，过滤到结晶釜，物料慢慢冷却至0-10℃保温。
2.2离心
将2.1步骤的反应产物放入已铺好滤布的离心机，离心得到湿品。
2.3干燥
离心出的湿品置于托盘中，放入烘箱，控制温度60～80℃进行干燥，烘干后得HMB-Ca。如不考虑溶剂损耗，该干燥步骤可省去。
2.4溶解酸化
将2.3所得的HMB-Ca称重，加入3倍重量的纯水，于20-30℃温度下，滴加盐酸，搅拌溶解，当PH达到2-3时，停止加盐酸。
2.5萃取
用乙酸乙酯分三次，萃取上述经溶解酸化的料液，每次加乙酸乙酯，于20-30℃充分搅拌、静置分层后收集乙酸乙酯层。
2.6脱溶剂
合并三次萃取液，用真空蒸出乙酸乙酯，蒸馏温度控制在40-70℃，后期真空度在-0.09Mpa以上，当真空度达到-0.09Mpa以上，温度达到65-70℃，且釜内无气泡产生，蒸馏结束，冷却至50℃以下放料，得高纯HMB酸。
测定上述方法获得HMB酸的纯度为99.6％，产品色泽优良。
实施例3、高纯HMB酸的生产——后段HMB酸精制
应用的原辅料、操作过程及工艺参数如实施例2。不同点仅在于中和结晶采取以下方法：
将HMB酸粗品约40Kg抽入反应釜，加入120KG去离子水，于30-50℃下加入氢氧化钙，调节PH＝6.5-7.5，加入2Kg硅藻土，升温到65-70℃保温10分钟，过滤到反应釜。将物料慢慢冷却至0-10℃。
之后，离心、干燥、溶解酸化、萃取、脱溶的步骤同实施例2。
测定上述方法获得HMB酸的纯度为99.8％，产品色泽优良。
实施例4、高纯HMB酸的生产——原辅料可用性研究
采用与实施例2基本类似的材料、操作过程及工艺参数，不同之处列于如下表3中。
表3
获得最终产品HMB酸含量列于表3中，可见原料的适当替换也可以获得色泽优良、纯度高的产物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种β-羟基-β-甲基丁酸的纯化方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)将β-羟基-β-甲基丁酸粗品与碱进行中和反应，结晶，离心干燥获得含β-羟基-β-甲基丁酸盐结晶产物；所述β-羟基-β-甲基丁酸粗品如下制备：首先将二丙酮醇与次氯酸钠反应生成含β-羟基-β-甲基丁酸钠的水溶液；再将含β-羟基-β-甲基丁酸钠的产物与酸反应，获得β-羟基-β-甲基丁酸粗品水溶液，用有机溶剂多次萃取水溶液，合并有机相，真空脱溶剂得β-羟基-β-甲基丁酸粗品；在进行脱溶剂时，采取减压蒸馏的方法，控制蒸馏温度不高于70℃；
所述的中和反应及结晶包括：将β-羟基-β-甲基丁酸粗品溶解，在20-60℃下加入碱，至pH达到6-8，加入硅藻土，在40-75℃保温，过滤收获滤液，慢慢冷却至-10-20℃，获得β-羟基-β-甲基丁酸盐结晶；
(2)在(1)产物中加入无机酸进行溶解酸化，从溶解酸化产物中萃取β-羟基-β-甲基丁酸，获得高纯度β-羟基-β-甲基酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的β-羟基-β-甲基丁酸粗品溶解于水性溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的水性溶剂选自：水或乙醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶解酸化包括：将含β-羟基-β-甲基丁酸盐的产物加入1-5倍重量的纯水，于0-40℃下滴加无机酸，直至pH 1-3.5停止滴加酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱是低溶解性的金属盐；所述的低溶解性盐溶解度低于10％。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的碱选自：氢氧化钙，氢氧化镁。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的无机酸选自：盐酸，硫酸，硝酸，磷酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，用有机溶剂从溶解酸化产物中萃取β-羟基-β-甲基丁酸，获得有机溶剂萃取液，之后去除有机溶剂，获得高纯度β-羟基-β-甲基丁酸。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂是与水不互溶的溶剂；选自：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯，正丁醇，甲基异丁酮，二氯甲烷，二氯乙烷。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，通过真空蒸馏的方法去除有机溶剂。
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