CN106699802B - 一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 - Google Patents
一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的纯化方法，特别涉及中间体(R)‑4‑腈基‑3‑(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸(简称“硅烷化羧酸”)的纯化方法，所述方法包括如下步骤：步骤1，将硅烷化羧酸粗品或含硅烷化羧酸的反应液与含钙的盐或碱反应生成硅烷化羧酸钙盐，步骤2，硅烷化羧酸钙盐以有机溶剂洗涤除去杂质，步骤3，除去杂质的硅烷化羧酸钙盐酸化，得到硅烷化羧酸。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体化合物的纯化方法，特别涉及一种阿托伐他汀钙合成中间体(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸的纯化方法及其在阿托伐他汀钙合成中的应用。
背景技术：
阿托伐他汀钙，结构式如下：
为临床中广泛应用的一种降血脂药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制体内低密度脂蛋白和胆固醇的合成，达到降血脂的目的。
3，5-二羟基-6-腈基丁酸叔丁酯广义上属于“δ-羟基-β-羰基酯衍生物”，它是制备阿托伐他汀钙的重要中间体。
δ-羟基-β-羰基酯衍生物的制备常采用丁酸酯的衍生物为底物，与可提供两个碳原子的化合物发生碳-碳偶合反应，使丁酸酯的碳链以延长得到目标化合物。美国专利4,173,767采用的是二异丙基氨基锂(LDA)将乙酸酯转化为活泼的烯醇式，再与丁酸酯衍生物反应的方法。其中，LDA需现场制备，制备中用到大量过量的正丁基锂，正丁基锂价格高昂且十分活泼，需要在极低温、无水、无氧的条件下操作，不适宜工业生产。欧洲专利244,364采用丙二酸单酯的镁盐作为两个碳原子的供体，它的制备步骤长，需要在无水、无氧条件下操作，也不适宜工艺工业化生产。美国专利4，983，757采用锌粉将溴乙酸叔丁酯转化为活波的负离子后，作为两个碳原子的供体，溴乙酸叔丁酯的价格较高且总收率低，同样不适宜工业化生产。
专利WO02/096915由硅烷化羧酸乙酯制备得到硅烷化羧酸，再将硅烷化羧酸转化为咪唑酰胺的活性形式，再与米氏酸在碱催化下发生碳-碳偶合反应制得酰化米氏酸，后者再经过醇解即得δ-羟基-β-羰基酯衍生物、脱保护后即可得到制备阿托伐他汀钙的重要中间体(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯(方程式如下)。该方法原料价廉易得，反应条件温和，较适宜工业化大生产。
遗憾的是，按照文献方法制备得到的硅烷化羧酸含有较多杂质，以它为原料制备得到的(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯虽然手性纯度很高但TLC分析表明含有明显杂质斑点，进一步用于制备阿托伐他汀钙“胺酯中间体”时收率较低。通过减压蒸馏固然可达到分离纯化的目的，但需用到分馏技术且为了防止硅烷化羧酸热解需要高真空度，放大生产中对设备要求较高、能耗大。因此，有必要探索一种较为简便易行的硅烷化羧酸纯化方法。研究发现，除减压分馏法外，硅烷化羧酸的纯化也可采用常规的重结晶、色谱分离等方法，但这些方法存在才纯化收率低或溶剂用量大且回收困难、操作繁琐的缺点。
本发明人将粗品或反应液中的硅烷化羧酸转化为它的钙盐((R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸钙)，利用钙盐与杂质溶解度的差异除去其中的杂质，然后再将钙盐转化为游离酸，制备得到纯度较高的硅烷化羧酸中间体。
实验中意外发现，硅烷化羧酸钙盐在强极性溶剂甚至中等极性的有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等中溶解度均良好，采用这些溶解洗涤钙盐粗品时样品与杂质同时溶解，达不到分离目的或纯化收率较低。
进一步研究发现，硅烷化羧酸钙盐中的主要杂质可能为“(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸叔丁基二甲基硅烷醇”(简称“杂质1”)，它可溶于低极性溶剂如正己烷、正庚烷、环己烷等，而硅烷化羧酸钙盐几乎不溶。采用这类溶剂洗涤收集的钙盐沉淀粗品，可高收率地从反应液中收集硅烷化羧酸钙盐。将所得的钙盐悬浮在水与中等极性有机溶剂组成的混合体系中，以适当酸将钙盐转化为硅烷化羧酸、并转移到有机相中，蒸馏除去溶剂即得纯度理想的硅烷化羧酸中间体。
进一步研究发现，参照现有方法制备含硅烷化羧酸的反应液后，不加浓缩，直接将反应液中硅烷化羧酸转化为钙盐、以水稀释后钙盐粗品自溶剂中析出，收集钙盐沉淀后以低极性溶剂洗涤、转化为游离的酸，不但可得到纯度较高的硅烷化羧酸，而且收率较高、甚至可略高于现有工艺。通过分析比较，我们认为收率提高与避免了加热浓缩过程中硅烷化羧酸的水解有关。
采用我们发现的硅烷化羧酸纯化方法可将反应液中所含的硅烷化羧酸与有关杂质高收率地实现分离，且操作简单，所用溶剂可回收套用。采用纯化得到的硅烷化羧酸为原料，参照文献方法制备δ-羟基-β-羰基酯衍生物，收率与现有技术持平且产品纯度较高、薄层层析分析未见杂质斑点。而现有文献仅给出该步中间体手性纯度，薄层层析表明参照现有技术所得中间体有明显杂质斑点，若用于制备“胺酯侧链”则下一步骤收率明显较低。
同时，本发明所描述的方法也可用于阿托伐他汀钙光学异构体及其它有关物质的制备中，如：去氟阿托伐他汀钙、二氟阿托伐他汀钙等的制备，这些化合物在阿托伐他汀钙质量研究中常作为对照品使用。
发明内容
本发明提供一种阿托伐他汀钙合成中间体(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸(简称“硅烷化羧酸”)的纯化方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1，将硅烷化羧酸粗品或含硅烷化羧酸的反应液与含钙的盐或碱反应生成硅烷化羧酸钙盐，
步骤2，硅烷化羧酸钙盐以有机溶剂洗涤除去杂质，
步骤3，除去杂质的硅烷化羧酸钙盐酸化，得到硅烷化羧酸。
其中，含钙的盐或碱选自：氢氧化钙，氯化钙，醋酸钙等。
其中，有机溶剂选自：正己烷、正庚烷、石油醚、环己烷。
其中硅烷化羧酸粗品可以购买得到，也可以根据现有技术制备，属于现有技术。含硅烷化羧酸的反应液制备方法也属于现有技术。
硅烷化羧酸可用于合成阿托伐他汀钙的重要中间体“胺酯侧链”，并进一步用于阿托伐他汀钙及其有关物质的合成制备。
优选的所述方法如下：
步骤1，
取含硅烷化羧酸的反应液，加入氯化钙水溶液(或加入醋酸钙水溶液)，搅拌，加水稀释，溶液中有固体析出，过滤收集沉淀，得到钙盐。
步骤2，
向钙盐中加入正己烷(或石油醚)，室温搅拌，过滤收集沉淀并以正己烷(或石油醚)洗涤，固体室温晾干后得到纯度高的钙盐。
步骤3，
取盐酸，钙盐、二氯甲烷混合并搅拌，直到固体溶解。分离油水层，再以二氯甲烷萃取水层。合并有机层，减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物，冷却后即得硅烷化羧酸。
纯化后的硅烷化羧酸中未见杂质斑点，EI-MS中杂质含量明显降低，采用经过纯化的硅烷化羧酸制备(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯，能够达到文献报道的预期目的。
以下为本发明和现有技术得到的纯化的硅烷化羧酸测定结果比较：
需要说明的是：“实施例1”实质上是在现有技术的基础上增加了纯化步骤，故纯度提高的同时，收率不可避免地会降低。但是，采用“实施例1”的技术纯化硅烷化羧酸后，进一步用于制备阿托伐他汀钙的“胺酯中间体”时总收率按硅烷化羧酸乙酯计算仍高于现有技术。
本发明的优点是：能通过简单易行的操作步骤有效去除“硅烷化羧酸”中的主要杂质，得到高纯度、高收率的“硅烷化羧酸”。采用纯化过的“硅烷化羧酸”作为合成中间体可显著提高阿托伐他汀钙制备后续步骤的总收率，提高由硅烷化羧酸乙酯制备阿托伐他汀钙“胺酯中间体”的总收率。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例中，我们以外购的(R)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯为原料，按照WO02/096915实施例制备硅烷化羧酸脂，硅烷化羧酸反应液的制备、硅烷化羧酸粗品的制备也参考了WO02/096915。文献中没有给出反应温度，我们经过多次试验研究，将反应温度确定在55-60℃，收率与文献报道基本一致；若温度提高则收率明显下降，若温度降低则所得硅烷化羧酸中“杂质2”(未反应的硅烷化羧酸酯)含量明显升高。
实施例1：制备硅烷化羧酸粗品并纯化
步骤1：硅烷化羧酸乙酯的制备
将(R)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯254g、二氯甲烷545mL加入2L的三口烧瓶中，搅拌下以低温浴槽降温到-5℃。搅拌的同时依次向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷268g、132g咪唑、2g二甲氨基吡啶，控制加料速度使温度维持在-5到5℃范围内，约1小时加完，加料完成后关闭低温浴槽，在空气浴下逐渐升温到室温，保持温度在25℃附近搅拌反应4小时。待反应完成后，向反应体系内加入300mL水，室温剧烈搅拌10分钟后分离除去水层，再以300mLx2的水层洗涤两次，减压蒸馏除去溶剂，残余物即为硅烷化羧酸乙酯，重377g。
步骤2：硅烷化羧酸粗品的制备
取上步制得的硅烷化羧酸乙酯376g、四氢呋喃380mL、水800g，依次加入到2L的三口烧瓶中，搅拌下向其中加入100g氢氧化锂。待固体溶解后加热升温到55℃，保持温度在55-60℃下搅拌反应1小时，油状混悬液逐步溶清。待反应完成后，减压蒸馏除去部分溶剂，向浓缩液中逐步加入10％的柠檬酸水溶液，直到溶液pH为4，以500mLx3的二氯甲烷提取产物，45℃减压蒸馏、直到真空度达到约0.095Mpa、且不再有液体馏出，得黄色油状物，即为硅烷化羧酸粗品，重312g。
TLC分析表明，所得硅烷化羧酸粗品中含明显杂质。ESI-MS测试表明，样品中除硅烷化羧酸的M+Na峰外(质荷比为266.1)，还可见质荷比为380.2的峰(推测可能为硅醚硅烷酯的M+Na峰)、质荷比为294.1的峰(推测可能为硅烷化羧酸乙酯的M+Na峰)。HPLC测试表明，样品中含5.50％的“杂质1”(硅醚硅烷酯)、1.04％的“杂质2”(保留时间与硅烷化羧酸乙酯一致)。
步骤3：硅烷化羧酸粗品的纯化
取硅烷化羧酸粗品312g，加入380mL THF，另取一水合氢氧化锂44.1g、200mL水配成溶液，将二者混合后室温搅拌下加入83g氯化钙与100mL水配成的溶液，搅拌约10min后，加水稀释到总体积约2L，溶液中有大量固体析出。过滤收集沉淀，以50mLx3的水洗滤饼。TLC测试表明，洗滤液中几乎不含硅烷化羧酸。
将湿滤饼移入烧杯中，向其中加入正己烷500mL，室温搅拌打浆30分钟，过滤收集沉淀并以50mLx3的正己烷洗涤，固体室温晾干后重256g。TLC测试表明，洗滤液中有明显的有机杂质存在且未检出硅烷化羧酸。
取市售的37％浓盐酸100mL，以400mL冰水稀释后配置成稀盐酸溶液。将晾干的硅烷化羧酸钙固体256g、冷的稀盐酸溶液、500mL二氯甲烷依次加入到2L烧瓶内，保持温度在5-10℃下搅拌反应2-3小时，直到固体溶解。分离油水层，再以100mL二氯甲烷萃取水层一次。合并有机层，以少量无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物，冷却后即得硅烷化羧酸，凝固成类白色蜡状固体，重284g。
TLC测试表明，纯化后硅烷化羧酸中未见杂质斑点。HPLC测试表明，样品中含0.17％的“杂质1”(硅醚硅烷酯)、“杂质2”的含量在0.05％以下。实验表明，采用经过纯化的硅烷化羧酸制备(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯，收率与现有技术相似、TLC分析表明产品中未见杂质斑点。
实施例2：制备含硅烷化羧酸的反应液并从中提取纯度较高的硅烷化羧酸
步骤1：硅烷化羧酸乙酯的制备
参照“实施例1”相同的方法制备硅烷化羧酸乙酯。
步骤2：将硅烷化羧酸乙酯转化为含硅烷化羧酸的反应液
取上步制得的硅烷化羧酸乙酯376g、四氢呋喃380mL、水800g，依次加入到2L的三口烧瓶中，搅拌下向其中加入100g氢氧化锂。待固体溶解后加热升温到55℃，保持温度在55-60℃下搅拌反应1小时，油状混悬液逐步溶清，待反应完成后冷却得含硅烷化羧酸的反应溶液。
步骤3：硅烷化羧酸的提取与纯化
取上步得到的反应液，室温搅拌下向其中加入由145g醋酸钙与500mL水配成的醋酸钙水溶液，搅拌约10min后，加水稀释到总体积约3L，溶液中有大量固体析出。过滤收集沉淀，以50mLx3的水洗滤饼。
将湿滤饼移入烧杯中，向其中加入石油醚500mL，室温搅拌打浆30分钟，过滤收集沉淀并以50mLx3的石油醚洗涤，固体室温晾干后重346g，即为钙盐。
取市售的37％浓盐酸135mL，以400mL冰水稀释后配置成稀盐酸溶液。将晾干的钙盐固体346g、冷的稀盐酸溶液、500mL二氯甲烷依次加入到2L烧瓶内，保持温度在5-10℃下搅拌反应2小时，必要时向其中补加浓盐酸、维持水层pH在3-4之间，保温5-10℃下继续搅拌直到固体溶解。分离油水层，再以100mL二氯甲烷萃取水层一次。合并有机层，以100mLx3水洗涤，以适量无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物，冷却后即得硅烷化羧酸，凝固成类白色蜡状固体，重319g。
TLC测试表明，纯化后硅烷化羧酸中未见杂质斑点。HPLC测试表明，样品中含0.21％的“杂质1”(硅醚硅烷酯)、“杂质2”的含量在0.05％以下。实验表明，采用经过纯化的硅烷化羧酸制备(R)-6-腈基-5-羟基-3-氧代丁酸叔丁酯，收率与现有技术相似、TLC分析表明产品中未见杂质斑点。
Claims (1)
1.一种阿托伐他汀钙合成中间体(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸的纯化方法，所述方法包括如下步骤：
取含硅烷化羧酸的反应液，室温搅拌下向其中加入由145g醋酸钙与500mL水配成的醋酸钙水溶液，搅拌10min后，加水稀释到总体积约3L，溶液中有大量固体析出，过滤收集沉淀，以50mL×3的水洗滤饼，
将湿滤饼移入烧杯中，向其中加入石油醚500mL，室温搅拌打浆30分钟，过滤收集沉淀并以50mL×3的石油醚洗涤，固体室温晾干后重346g，即为钙盐，
取37％的浓盐酸135mL，以400mL冰水稀释后配置成稀盐酸溶液，将晾干的钙盐固体346g、冷的稀盐酸溶液、500mL二氯甲烷依次加入到2L烧瓶内，保持温度在5-10℃下搅拌反应2小时，必要时向其中补加浓盐酸、维持水层pH在3-4之间，保温5-10℃下继续搅拌直到固体溶解，分离油水层，再以100mL二氯甲烷萃取水层一次，合并有机层，以100mL×3水洗涤，以适量无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸馏除去溶剂，得黄色油状物，冷却后即得硅烷化羧酸，凝固成类白色蜡状固体，重319g。
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