CN106544391B - 酶催化制备维生素a棕榈酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，涉及维生素A棕榈酸酯的合成方法。包括以下步骤：1)将维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯溶解于有机溶剂中，加入脂肪酶；2)从冷凝器抽真空进行酶催化酯交换反应，经精馏柱分离出反应副产物乙酸低级脂肪醇酯及有机溶剂；3)反应料液经过滤除去脂肪酶，加入吸附剂进行吸附残留的棕榈酸低级脂肪醇酯，滤出维生素A棕榈酸酯溶液；4)减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。不容易被氧化，同时反应采用酶催化酯交换，反应条件温和，能有效抑制副反应，操作简单，反应收率高，产品质量好。

Description

酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法
技术领域
本发明涉及维生素A棕榈酸酯的合成方法，尤其是涉及一种酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法。
背景技术
维生素A棕榈酸酯是已知化合物，其结构式如下：
维生素A棕榈酸酯已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等。已有多种合成方法的相关报道。
本申请人在中国专利CN102363606B中公开了维生素A棕榈酸酯的合成方法，采用维生素A醇与卤代酰胺溶解于有机溶剂中，再加入磷化合物进行卤置换反应，过滤除去反应过程产生的副产物，滤液冷却至结晶，得维生素A卤代物；将维生素A卤代物与棕榈酸盐溶解于有机溶剂中，加入有机碱反应后，加水洗涤有几层，减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。
中国专利CN104673870A中公开了以维生素A醋酸酯与低级醇为原料，再与棕榈酸在非水相条件经固定化酯酶E.coli BioH的催化进行酯化反应得到维生素A棕榈酸酯。其过程为维生素A醋酸酯与低级醇在固定化酯酶E.coli BioH的催化减压蒸馏条件下进行酯交换反应，过滤掉固定化酯酶，滤液减压蒸出过量低级醇，得到维生素A醇，得到的维生素A醇再与棕榈酸在有机溶剂中经固定化酯酶E.coli BioH的催化反应，过滤掉固定化酯酶E.coli BioH，得到维生素A棕榈酸酯。采用该方法存在以下缺点：
1、维生素A醋酸酯采用固定化酶经两步催化合成维生素A棕榈酸酯，多次过滤，步骤繁琐；
2、维生素A醋酸酯与低级醇反应，过滤掉固定化酯酶，滤液需减压蒸出过量低级醇，得到维生素A醇，由于维生素A醇不稳定，过程受热维生素A醇容易变质，从而影响产品质量及外观；
3、维生素A醋酸酯与低级醇反应，过滤掉固定化酯酶，滤液减压蒸出过量低级醇，得到维生素A醇，低级醇浓缩较难控制，使得维生素A醇中低级醇残留，而在后续与棕榈酸反应过程生产副产物，影响产品维生素A棕榈酸酯质量。
中国专利CN105315185A中公开了在碱性金属氧化物的催化下，维生素A醇与高级脂肪酸酐在有机溶剂中发生酯化反应，反应完全后经过后处理得到维生素A高级脂肪酸酯。采用该工艺存在以下缺点：
1、使用高级脂肪酸酐，成本较高；
2、使用维生素A醇，稳定性较差，维生素A醇容易变质，从而影响产品质量及外观，增加后处理成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、收率较高、质量较好的酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法。
所述维生素A棕榈酸酯的结构式如下：
所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，包括以下步骤：
1)将维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯溶解于有机溶剂中，加入脂肪酶；
2)从冷凝器抽真空进行酶催化酯交换反应，经精馏柱分离出反应副产物乙酸低级脂肪醇酯及有机溶剂；
3)反应料液经过滤除去脂肪酶，加入吸附剂进行吸附残留的棕榈酸低级脂肪醇酯，滤出维生素A棕榈酸酯溶液；
4)减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。
在步骤1)中，所述棕榈酸低级脂肪醇酯的结构式为C15H31COOR，其中R为具有1～6个碳原子的烃类结构；优选R为具有1～3个碳原子的烃类结构；所述棕榈酸低级脂肪醇酯选自棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸乙烯酯、棕榈酸丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、棕榈酸异丁酯等中的一种，优选棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯等中的一种；
所述维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯的摩尔比可为1︰(1.01～3.0)，优选1︰(1.05～1.2)；
所述维生素A醋酸酯与有机溶剂的配比可为1g︰(3～30)mL，优选1g︰(5～15)mL，其中，维生素A醋酸酯以质量计算，有机溶剂以体积计算；
所述维生素A醋酸酯与脂肪酶的质量比可为1︰(2～20)；优选1︰(5～15)；
所述有机溶剂为具有5～10个碳原子的脂肪烃、芳香烃；优选有机溶剂为具有6～7个碳原子的脂肪烃、芳香烃；所述有机溶剂选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯等中的一种；优选环己烷、正庚烷、正辛烷等中的一种。
所述脂肪酶可采用Novozyme 435，购自丹麦诺维信公司。
在步骤2)中，所述酶催化酯交换反应的温度可为15～50℃，酶催化酯交换反应的时间可为4～24h；优选酶催化酯交换反应的温度20～40℃，酶催化酯交换反应的时间6～10h；
所述抽真空的真空度为60～300mmHg。
在步骤3)中，所述吸附剂可采用氧化铝或硅藻土；
所述维生素A醋酸酯︰吸附剂的质量比可为1︰(1～8)；优选1︰(1～3)。
本发明的维生素A棕榈酸酯由维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯经过酶催化酯交换制得，采用维生素A醋酸酯及棕榈酸低级脂肪醇酯为原料，维生素A醋酸酯较维生素A醇稳定，不容易被氧化，同时反应采用酶催化酯交换，反应条件温和，能有效抑制副反应，操作简单，反应收率高，产品质量好。通过本发明制备得到的维生素A棕榈酸酯，外观为淡黄色油状物。采用美国药典USP28的方法分析，效价为175～177万IU/g，折纯收率可达96～97％。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明，但不应误解为对本发明范围的限制。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品，其中脂肪酶Novozyme 435购自丹麦诺维信公司。
实施例1
将维生素A醋酸酯(10g，纯度95.35％，29.03mmol)与棕榈酸甲酯(8.23g，30.48mmol)加入到环己烷(50ml)中，搅拌30min，充分溶解后，加入脂肪酶Novozyme 435(50g)，搅拌，抽真空，通过调节真空控制酶催化酯交换反应温度为25℃，同时经精馏柱分离出反应产物副乙酸甲酯及少量环己烷，反应10h后，将料液过滤，滤出脂肪酶，滤液加入氧化铝(15g)，搅拌30min，过滤，除去氧化铝。滤液减压蒸发回收正己烷，得到淡黄色油状物15.19g，将所得淡黄色油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明，维生素A棕榈酸酯纯度为175.66万IU/g，相当于含量96.62％。纯收率为96.34％。
实施例2
将维生素A醋酸酯(10g，纯度96.28％，29.31mmol)与棕榈酸乙酯(9.17g，32.24mmol)加入到正庚烷(100ml)中，搅拌30min，充分溶解后，加入脂肪酶Novozyme 435(90g)，搅拌，抽真空，通过调节真空控制酶催化酯交换反应温度为30℃，同时经精馏柱分离出反应副产物乙酸乙酯及少量正庚烷，反应8h后，将料液过滤，滤出脂肪酶，滤液加入硅藻土(30g)，搅拌30min，过滤，除去硅藻土。滤液减压蒸发回收正庚烷，得到淡黄色油状物15.34g，将所得淡黄色油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明，维生素A棕榈酸酯纯度为176.22万IU/g，相当于含量96.93％。纯收率为96.65％。
实施例3
将维生素A醋酸酯(10g，纯度95.68％，29.13mmol)与棕榈酸异丙酯(10g，33.50mmol)加入到正辛烷(150ml)中，搅拌30min，充分溶解后，加入脂肪酶Novozyme 435(120g)，搅拌，抽真空，通过调节真空控制酶催化酯交换反应温度为40℃，经精馏柱分离出反应副产物乙酸异丙酯及少量正辛烷，反应6h后，将料液过滤，滤出脂肪酶，滤液加入氧化铝(30g)，搅拌30min，过滤，除去氧化铝。滤液减压蒸发回收正辛烷，得到淡黄色油状物15.21g，将所得淡黄色油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明，维生素A棕榈酸酯纯度为175.87万IU/g，相当于含量96.73％。纯收率为96.22％。

Claims (16)

1.酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述维生素A棕榈酸酯的结构式如下：
所述方法，包括以下步骤：
1)将维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯溶解于有机溶剂中，加入脂肪酶，所述脂肪酶采用Novozyme 435；
2)从冷凝器抽真空进行酶催化酯交换反应，经精馏柱分离出反应副产物乙酸低级脂肪醇酯及有机溶剂；
3)反应料液经过滤除去脂肪酶，加入吸附剂进行吸附残留的棕榈酸低级脂肪醇酯，滤出维生素A棕榈酸酯溶液，所述吸附剂采用氧化铝或硅藻土，所述维生素A醋酸酯︰吸附剂的质量比为1︰(1～8)；
4)减压蒸发有机溶剂，得到维生素A棕榈酸酯。
2.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述棕榈酸低级脂肪醇酯的结构式为C15H31COOR，其中R为具有1～6个碳原子的烃类结构。
3.如权利要求2所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述棕榈酸低级脂肪醇酯的结构式为C15H31COOR，其中R为具有1～3个碳原子的烃类结构。
4.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述棕榈酸低级脂肪醇酯选自棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸乙烯酯、棕榈酸丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸丁酯、棕榈酸异丁酯中的一种。
5.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯的摩尔比为1︰(1.01～3.0)。
6.如权利要求5所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述维生素A醋酸酯与棕榈酸低级脂肪醇酯的摩尔比为1︰(1.05～1.2)。
7.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述维生素A醋酸酯与有机溶剂的配比为1g︰(3～30)mL，其中，维生素A醋酸酯以质量计算，有机溶剂以体积计算。
8.如权利要求7所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述维生素A醋酸酯与有机溶剂的配比为1g︰(5～15)mL。
9.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述维生素A醋酸酯与脂肪酶的质量比为1︰(2～20)。
10.如权利要求9所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述维生素A醋酸酯与脂肪酶的质量比为1︰(5～15)。
11.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤1)中，所述有机溶剂为具有5～10个碳原子的脂肪烃、芳香烃。
12.如权利要求11所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述有机溶剂为具有6～7个碳原子的脂肪烃、芳香烃。
13.如权利要求11所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述有机溶剂选自正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯中的一种。
14.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤2)中，所述酶催化酯交换反应的温度为15～50℃，酶催化酯交换反应的时间为4～24h；
所述抽真空的真空度为60～300mmHg。
15.如权利要求14所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于所述酶催化酯交换反应的温度20～40℃，酶催化酯交换反应的时间6～10h。
16.如权利要求1所述酶催化制备维生素A棕榈酸酯的方法，其特征在于在步骤3)中，所述维生素A醋酸酯︰吸附剂的质量比为1︰(1～3)。
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