CN105969833A - 一种维生素a棕榈酸酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于所述维生素A棕榈酸酯由维生素A醋酸酯与棕榈酸经酶法反应制备得到，包括以下步骤:维生素A醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂中，配制成反应料，再经过预热后按一定流量送入反应柱进行连续反应；反应柱中填充有固定化脂肪酶和离子交换树脂，反应料与脂肪酶和离子交换树脂成比例关系；反应完成后反应液经后处理得到维生素A棕榈酸酯。本发明收率高、质量好，通过本发明制备的维生素A棕榈酸酯，外观为淡黄色油状物。采用美国药典USP28的方法进行分析，含量＞95％。

Description

一种维生素A棕榈酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种维生素A，尤其是涉及一种维生素A棕榈酸酯的合成方法。
背景技术
维生素A棕榈酸酯是已知化合物，其结构式为：
维生素A棕榈酸酯已被广泛用作药物、食品添加剂和饲料添加剂等，已有多种合成方法的相关报道。这些方法包括由维生素A醇或维生素A低级脂肪酸酯为原料制备维生素A棕榈酸酯的方法，所述方法涉及多种反应路线，其中日本专利JP62248495公开的合成路线为：维生素A醋酸酯和棕榈酸在脂肪酶的作用下得到维生素A棕榈酸酯。英国专利GB816224公开的合成路线为：维生素A醇和棕榈酸烷基酯在甲醇钠的作用下得到维生素A棕榈酸酯。英国专利GB1293041公开的合成路线为:维生素A醇和棕榈酰氯在三乙胺的存在下得到维生素A棕榈酸酯。上述制备维生素A棕榈酸酯的方法具有下列问题。
日本专利JP62248495公开的方法：通过脂肪酶催化，由维生素A醋酸酯与棕榈酸反应制成维生素A棕榈酸酯。反应可以在室温下进行，可避免维生素A遭受破坏。但是酶催化的方法必须在较低的浓度进行，生产能力低，反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难，难以得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯，工业化应用难度大。
英国专利GB816224公开的方法：棕榈酸烷基酯与维生素A醇的酯交换反应是一个可逆反应。反应过程生成的烷基醇必须及时蒸馏除去才能打破平衡，因此反应难以进行完全。由于反应是在碱性和加热的条件下进行，反应产物质量较差，颜色较深。
英国专利GB1293041公开的方法：维生素A醇与棕榈酰氯反应制备维生素A棕榈酸酯。此方法在有机碱存在下反应迅速、完全，可以得到较高质量的产品。但是，维生素A醇高度不稳定，在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A，造成收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、质量好的维生素A棕榈酸酯的合成方法。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
一种维生素A棕榈酸酯(化合物I)的合成方法，其特征在于所述维生素A棕榈酸酯由维生素A醋酸酯(化合物II)与棕榈酸(化合物III)经酶法反应制备得到，包括以下步骤:
维生素A醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂中，配制成反应料，再经过预热后按一定流量送入反应柱进行连续反应；反应柱中填充有固定化脂肪酶和离子交换树脂，反应料与脂肪酶和离子交换树脂成比例关系；反应完成后反应液经后处理得到维生素A棕榈酸酯。
所述维生素A醋酸酯、棕榈酸和有机溶剂质量比为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂＝1：(1.5～5)：(10～90)，较佳为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂＝1：(2～4)：(15～50)，最好为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂＝1：(2.5～3)：(20～30)。
所述反应料体积流量、固定化脂肪酶质量和离子交换树脂质量的比例为：反应料:固定化脂肪酶:离子交换树脂＝1ml/min:(5～20g):(2～10g)，较佳为：反应料:固定化脂肪酶:离子交换树脂＝1ml/min:(8～16g):(4～8g)，最好为：反应料:固定化脂肪酶:离子交换树脂＝1ml/min:(11～15g):(5～8g)。流量和催化剂的比例设定后，能使合成效率更高。
所述有机溶剂选自烷烃、卤代烃、芳烃和醚类中的一种，所述烷烃可选自具有4～8个碳原子的烷烃；所述卤代烃选自具有1～2个碳原子的卤代烃；所述芳烃可选自具有0～2个烷基取代基的芳烃；所述醚类可选自具有2～4个碳原子的醚类。
所述有机溶剂选自苯、甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、丙醚和异丙醚中的一种，优选正己烷、苯和异丙醚。
所述固定化脂肪酶选自南极假丝脂肪酶B，并将其固定化处理。优选Novozyme435。
所述离子交换树脂选自Amerlite IRA-900、Amerlite IRA-93、AmerliteIRA-68、Duolite A-30B、Amberlyst A21、Amerlite IRA-400和Amberlyst A26OH中的至少一种，优选Amerlite IRA-93、Amberlyst A21和Amerlite IRA-400。
所述预热的温度为30～60℃，优选30～45℃；所述反应的温度为30～60℃，优选30～45℃。
所述反应完成后反应液的后处理过程包括将反应液冷却、结晶、浓缩滤液等步骤。
所述化合物I的结构式如下：
所述化合物II的结构式如下：
所述化合物III的结构式如下：
所述合成方法的反应方程式如下：
现有技术中，酯交换反应是一个可逆反应，反应过程生成的附产物必须及时除去才能打破平衡，因此反应很难进行完全，由于反应是在碱性和加热的条件下进行，反应产物质量较差，颜色较深；酰化反应在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A；脂肪酶催化法生产能力低，反应产物中含有脂肪酶使后续分离较困难，难以得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯，即使采用固定化脂肪酶催化反应，由于反应不完全，也会带来后续分离工序复杂，额外增加成本。
而本发明采用较稳定的维生素A醋酸酯和棕榈酸作为原料，利用脂肪酶作为催化剂催化反应，避免酸碱环境和高温对反应原料和产品的影响；通过加入离子交换树脂吸附反应副产物使反应能进行完全(转化率＞96％)，从而减小了反应产品的分离提纯难度。
通过本发明制备的维生素A棕榈酸酯，外观为淡黄色油状物。采用美国药典USP28的方法进行分析，含量＞95％。
通过本发明方法制得的维生素A棕榈酸酯可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。
附图说明
图1是本发明的反应流程简图。
标号说明
1原料罐，2进料泵，3预热器，4反应柱，5产品罐。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明，但不应误解为是对本发明范围的限制。实施例使用的物料都为市售产品，产品等级均为食品级或医药级。维生素A棕榈酸酯的检测方法使用《美国药典USP28》中维生素A棕榈酸酯的检测方法。
实施例1
配合图1所示，将维生素A醋酸酯(20g)和棕榈酸(52g)溶解于正己烷(480g)，放入原料罐1中，设定流量10ml/min，通过进料泵2将上述溶液输送至预热器3中，经过预热器3预热至40℃，然后送入反应柱4进行反应，反应过程控制反应温度维持在40℃；反应柱内填充Novozyne435(120g)和Amberlyst A21(60g)，两者混合均匀。反应液冷却至结晶，滤液浓缩得淡黄色油状物，再送至产品罐5。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量95.63％。转化率96.93％。
实施例2
同样配合图1所示，将维生素A醋酸酯(1g)和棕榈酸(2.6g)溶解于正己烷(24g)，加入Novozyne435(0.25g)和Amberlyst A21(0.5g)，置于摇床中，调转速250rpm，反应温度维持在40℃；反应6h。反应液过滤，冷却至结晶，滤液浓缩得淡黄色油状物。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量88.63％。转化率90.93％。
实施例3
同实施例1，棕榈酸质量改为56g。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量97.71％。转化率97.95％。
实施例4
同实施例3，正己烷质量改为560g。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.41％。转化率99.31％。
实施例5
同实施例4，溶剂改为二氯甲烷，反应温度改为35℃。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.11％。转化率98.92％。
实施例6
同实施例4，Novozyne435质量改为140g。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.69％。转化率99.48％。
实施例7
同实施例6，Amberlyst A21质量改为50g。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量96.96％。转化率98.69％。
实施例8
同实施例6，反应温度改为35℃。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量97.71％。转化率99.42％。
实施例9
同实施例6，Amberlyst A21改为0。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量88.10％。转化率92.72％。
实施例10
同实施例6，Amberlyst A21改为Amerlite IRA-93。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量96.54％。转化率97.32％。
实施例11
同实施例6，Amberlyst A21改为Amerlite IRA-400。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量95.02％。转化率96.12％。
实施例12
同实施例6，进料流量改为100ml/min，反应装置同比放大。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析。结果表明维生素A棕榈酸酯的含量98.65％。转化率99.45％。

Claims (10)

1.一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于所述维生素A棕榈酸酯由维生素A醋酸酯与棕榈酸经酶法反应制备得到，包括以下步骤:
维生素A醋酸酯与棕榈酸溶解于有机溶剂中，配制成反应料，再经过预热后按一定流量送入反应柱进行连续反应；反应柱中填充有固定化脂肪酶和离子交换树脂，反应料与脂肪酶和离子交换树脂成比例关系；反应完成后反应液经后处理得到维生素A棕榈酸酯。
2.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述维生素A醋酸酯、棕榈酸和有机溶剂质量比为:维生素A醋酸酯:棕榈酸:有机溶剂＝1：(1.5～5)：(10～90)。
3.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述反应料体积流量、固定化脂肪酶质量和离子交换树脂质量的比例为：反应料:固定化脂肪酶:离子交换树脂＝1ml/min:(5～20g):(2～10g)。
4.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自烷烃、卤代烃、芳烃和醚类中的一种，所述烷烃选自具有4～8个碳原子的烷烃；所述卤代烃选自具有1～2个碳原子的卤代烃；所述芳烃选自具有0～2个烷基取代基的芳烃；所述醚类选自具有2～4个碳原子的醚类。
5.如权利要求4所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自苯、甲苯、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、丙醚和异丙醚中的一种。
6.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述固定化脂肪酶选自南极假丝脂肪酶B，并将其固定化处理。
7.如权利要求6所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述南极假丝脂肪酶B为Novozyme435。
8.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述离子交换树脂选自Amerlite IRA-900、Amerlite IRA-93、Amerlite IRA-68、Duolite A-30B、Amberlyst A21、Amerlite IRA-400和Amberlyst A26OH中的至少一种。
9.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述预热的温度为30～60℃，所述反应的温度为30～60℃。
10.如权利要求1所述的一种维生素A棕榈酸酯的合成方法，其特征在于：所述反应完成后反应液的后处理过程包括将反应液冷却、结晶、浓缩滤液。
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