CN105237346A - 手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法 - Google Patents

手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备手性α-苯乙醇的方法。该方法是以石油醚为溶剂进行的优先结晶法，该方法操作简便、产品收率高、纯度高，经3次结晶即可获得ee值≥99.5％的高纯度产品，适合于工业大规模生产。

Description

手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法
技术领域
本发明涉及手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法。
背景技术
手性α-苯乙醇是多种药物制备过程中的关键中间体，例如下述克唑替尼(Crizotinib)中间体——(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇和阿瑞匹坦(Aprepitant)中间体——(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇：
对于(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇而言，目前文献中制备方法主要有以下几种：
(1)酶法不对称催化水解法(US7858643B2，WO2009036404A)：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，通过化学还原成相应的2,6-二氯-3-氟苯乙醇，然后醇和乙酸酐成酯后通过酶催化水解可以得到R-醇和S-酯，然后R-醇经甲磺酰化，乙酰基取代得到S-酯，将S-酯水解得到(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇；这种方法反应周期长，反应浓度低，不利于工业化生产，选择性也不高。
(2)化学拆分法：通过和Boc-L-脯氨酸酯化后进行拆分(CN201210038110.8，CN200910262815.6)；或者通过与苯酐反应后以手性苯乙胺拆分(CN201410275671.9)；步骤长，产率低，原子经济性差。
(3)小分子不对称催化：以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，在(S)-二苯基脯氨酸醇的催化下，一步得到ee值96％的产物(CN102584795A)。反应条件苛刻，不利于工业化生产。
对于(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇而言，目前文献中制备方法主要有以下几种：
(1)酶法不对称催化水解法：采用生物酶KRED-101为催化剂(PracticalMethodsforBiocatalysisandBiotransformations,2010；273-275)或是采用甲醇转移氢法(IndianPatAppl,2005CH01159,2007-09-07)催化3,5-二(三氟甲基)苯乙酮不对称还原成R-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇，而酶催化的动力学拆分法则是利用酶选择性的催化3,5-双三氟甲基苯乙醇合成R-3,5-双三氟甲基苯乙醇酯(化工进展，2013,32(11)；2691-2694)，这几种生物催化法都存在着性价比不高的缺点。
(2)化学合成法：以Ru等贵金属配合物为催化剂不对称的催化3,5-二(三氟甲基)苯乙酮还原成(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇(OrganicProcessResearch&Development,2007,11(3):519-523；FineChemicals,2013,30(4),468-470)，这种方法存在金属催化剂昂贵，产品光学纯度不高等缺点。
(3)动力学拆分法：以3,5-二(三氟甲基)苯乙酮为原料，对氯苯酚乙酸酯为酰基供体，Novozym435为拆分催化剂，酸性树脂为消旋催化剂进行动态动力学拆分，得(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇乙酸酯。再将酯进行水解并层析纯化后可得(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇(CN104230667A)。这种方法操作繁琐，且需层析纯化，不适合大规模工业应用。
可见，目前对于手性α-苯乙醇的制备，亟需一种方法简便、产率较高、产品纯度较高的制备方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法，包括以下步骤：
(1)在惰性气体环境下，将消旋α-苯乙醇加热溶解在石油醚中，冷却，加入该α-苯乙醇的S或R构型晶种，析晶，过滤，干燥，得一次结晶产物；
(2)取步骤(1)得到的一次结晶产物，按照步骤(1)相同的方法，制备得到二次结晶产物；
(3)取步骤(2)得到的二次结晶产物，按照步骤(1)相同的方法，即得高光学纯的手性α-苯乙醇；
所述α-苯乙醇的结构如式(Ⅰ)所示，
其中，R1、R2、R3分别独立的选自H、F、Cl、Br或CF3。
具体地，所述惰性气体可以是氩气。
所述消旋α-苯乙醇为外消旋混合物，可以以相应的苯乙酮为原料，采用本领域常规的方法制备，也可采用本发明具体实施例中的方法制备。
所述手性α-苯乙醇仅包括一个手性中心，即仅与羟基相连的C是手性碳。
优选地，所述的α-苯乙醇选自下述化合物：
进一步地，所述加热溶解的温度为30～90℃。
更进一步地，所述加热溶解的温度为40～50℃。
进一步地，所述石油醚与消旋α-苯乙醇的体积重量比为1.6～4.8：1mL/g。
更进一步地，所述石油醚与消旋α-苯乙醇的体积重量比为3.5：1mL/g。
进一步地，所述晶种的加入量为1粒。
进一步地，所述冷却是自然冷却。
进一步地，所述析晶是静置析晶。
更进一步地，所述静置的时间是3.5-10小时。
本发明通过多种结晶条件的筛选，最终得到了一种制备手性α-苯乙醇的方法，该方法操作简便、产品收率高、纯度高，经3次结晶即可获得ee值≥99.5％的高纯度产品，适合于工业大规模生产。
同时，除了制备具备显著药学活性的手性α-苯乙醇外，本发明的方法也可用于这些手性α-苯乙醇相应对映异构体的制备。在本发明的具体实施例中，也公开了高纯度(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇以及(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇的制备方法，它们的光学纯度均在99.5％以上，这些高纯度的产品可以在检测药物杂质含量的作为对照品等多个方面应用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为对比例直接结晶方法所得产品的色谱图。
图2为本发明优先结晶法所得产品的色谱图。
具体实施方式
所用原料、试剂均来源于鳄鱼试剂，所用晶种的来源于上海万彧医药科技有限公司。
实施例1消旋1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(2)的制备
制备路线如下：
取2,6-二氯-3-氟苯乙酮(1)500g放入圆底烧瓶，加入30mL乙醇，搅拌溶解，降温至0℃；加入NaBH4368g，室温搅拌一小时；加热至35℃，继续搅拌40min，TLC检测，反应完全；加水淬灭；加乙酸乙酯萃取3次，浓缩至干；用石油醚洗涤，抽滤。产品为白色粉末(2)，该产品为外消旋混合物，称重为457.9g，收率为90.7％。
实施例2一次结晶条件的筛选
取实施例1制备得到的化合物(2)30g，加入不同种类、不同量的溶剂，40℃下加热溶解，配制成不同浓度的溶液，自然冷却，加入1粒S-晶种，静置析晶10h后抽滤晾干，称重，计算收率并经手性液相检测ee值，检测的色谱条件为：AD-H；正己烷(0.1％乙酸)：异丙醇＝80：20；0.3ml/L；254nm；30℃。
筛选条件如表1所示。
表1一次结晶条件的筛选试验
溶剂 温度 溶液浓度mol/L 溶剂：溶质(mL/g) 惰性环境 收率 ee值
乙醇 40℃ 2.0 2.4 无 10％ 10.0％
乙酸乙酯 40℃ 2.0 2.4 无 25％ 20.0％
二氯甲烷 40℃ 2.0 2.4 无 5％ 20.0％
石油醚 40℃ 2.0 2.4 无 55％ 30.0％
石油醚 40℃ 1.0 4.8 氩气 50％ 50.0％
石油醚 40℃ 3.0 1.6 氩气 75％ 30.0％
石油醚 40℃ 1.4 3.5 氩气 66.7％ 60.5％
石油醚 40℃ 1.4 2.5 氩气 66.7％ 55.5％
结果显示，当溶剂为石油醚时，一次结晶产品的收率和ee值均显著优于其他溶剂。同时，当溶剂：溶质(mL/g)＝3.5时，效果最佳。
实施例3优先结晶法拆分制备(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇
(1)一次结晶
取实施例1制备得到的30g化合物(2)加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重20g，收率为66.7％；经手性液相检测ee:60.5％(检测条件AD-H；正己烷(0.1％乙酸)：异丙醇＝80：20；0.3ml/L；254nm；30℃)。
(2)二次结晶
取一次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重20g，收率为66.7％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:95.5％。
(3)三次结晶
取二次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重20g，收率为66.7％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:99.5％。
以外消旋混合物中所含的目标化合物计，总收率为59％。
对比例
按照实施例3相同的方法直接结晶，区别在于不加入晶种。
对比例和本发明产品的检测结果分别如图1和图2所示，其中，峰1是S型和峰2是R型。
实施例4优先结晶法拆分制备(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇
(1)一次结晶
取实施例1制备得到的30g化合物(2)加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重22g，收率为73.3％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:62.5％。
(2)二次结晶
取一次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热45℃，溶解；放入1粒(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重22g，收率为73.3％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:95.0％。
3)三次结晶
取二次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重23g，收率为76.7％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:99.6％。
以外消旋混合物中所含的目标化合物计，总收率为82.4％。
实施例5消旋3,5-二(三氟甲基)苯乙醇(21)的制备
制备路线如下：
取3,5-二(三氟甲基)苯乙酮(11)500g放入圆底烧瓶，加入30mL乙醇，搅拌溶解，降温至0℃；加入NaBH4350g，室温搅拌一小时；加热至35℃，继续搅拌40min，TLC检测，反应完全；加水淬灭；加乙酸乙酯萃取3次，浓缩至干；用石油醚洗涤，抽滤。产品
为白色粉末，该产品为外消旋混合物，称重收率为96％。
实施例6优先结晶法拆分制备(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇
(1)一次结晶
取实施例5制备得到的30g化合物(21)加入15mL石油醚，氩气条件下搅拌加热46℃，溶解；放入1粒(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇-晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重21g，收率为70.0％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:60.8％。
(2)二次结晶
取一次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热48℃，溶解；放入1粒(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇--晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重21g，收率为70.0％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:95.7％。
(3)三次结晶
取二次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热46℃，溶解；放入1粒(R)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇-晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重23g，收率为76.7％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:99.5％。
以外消旋混合物中所含的目标化合物计，总收率为75.2％。
实施例7优先结晶法拆分制备(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇
1、消旋3,5-二(三氟甲基)苯乙醇的制备：
取3,5-二(三氟甲基)苯乙酮500g放入圆底烧瓶，加入30mL乙醇，搅拌溶解，降温至0℃；加入NaBH4350g，室温搅拌一小时；加热至35℃，继续搅拌40min，TLC检测，反应完全；加水淬灭；加乙酸乙酯萃取3次，浓缩至干；用石油醚洗涤，抽滤。产品为白色粉末，该产品为外消旋混合物，称重收率为98％。
2、优先结晶法拆分制备(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇
(1)一次结晶
取上步制备得到的30g化合物(2)加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热50℃，溶解；放入1粒(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重19g，收率为76.7％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:65.5％。
(2)二次结晶
取一次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热40℃，溶解；放入1粒(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重21g，收率为70.0％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:95.5％。
(3)三次结晶
取二次结晶所得化合物30g，加入105mL石油醚，氩气条件下搅拌加热50℃，溶解；放入1粒(S)-3,5-二(三氟甲基)苯乙醇晶种，45min后，晶种明显变小；1小时后，晶种消失；3.5h后，有白色固体析出(瓶底先析出)；10h后，不再有固体析出；抽滤晾干，称重22g，收率为73.3％；按前述色谱条件，经手性液相检测ee:99.8％。
以外消旋混合物中所含的目标化合物计，总收率为78.7％。
综上所述，本发明制备手性α-苯乙醇的方法，操作简便、产品收率高、纯度高，经3次结晶即可获得ee值≥99.5％的高纯度产品，适合于工业大规模生产。

Claims (10)

1.手性α-苯乙醇的优先结晶制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在惰性气体环境下，将消旋α-苯乙醇加热溶解在石油醚中，冷却，加入该α-苯乙醇的S或R构型晶种，析晶，过滤，干燥，得一次结晶产物；
(2)取步骤(1)得到的一次结晶产物，按照步骤(1)相同的方法，制备得到二次结晶产物；
(3)取步骤(2)得到的二次结晶产物，按照步骤(1)相同的方法，即得高光学纯的手性α-苯乙醇；
所述α-苯乙醇的结构如式(Ⅰ)所示，
其中，R1、R2、R3分别独立的选自H、F、Cl、Br或CF3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的α-苯乙醇选自下述化合物：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述加热溶解的温度为30～90℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述加热溶解的温度为40～50℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述石油醚与消旋α-苯乙醇的体积重量比为1.6～4.8:1mL/g。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述石油醚与消旋α-苯乙醇的体积重量比为3.5：1mL/g。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述晶种的加入量为1粒。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述冷却是自然冷却。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述析晶是静置析晶。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述静置的时间是3.5-10小时。
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