CN103131734B - 应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法 - Google Patents

应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的酮类化合物为初始原料，其中R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被以下的一个或多个基团取代：卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基；反应步骤包括：投料、加醇脱氢酶、反应和后处理。特别是该方法可以得到高光学纯度的手性醇产品，而且后续的处理纯化操作简便安全。该方法工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备手性醇化合物提供了一种新的思路和方法。

Description

应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法
(一）技术领域：
本发明涉及一种还原酮类化合物的方法，特别是应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法。
（二）背景技术：
生物催化是指利用酶或者生物有机体（全细胞、细胞器、组织等）作为催化剂进行化学转化的过程，又被称为生物转化。它有非常高的立体选择性，在手性化合物合成中有广泛的应用，而且生物催化技术可变成本低，容易大规模生产，成本效益比较好。它催化条件温和，催化效率高，具有高度的底物区域位点，副产物少，产率高，因此已经成为工业上合成化学品，医药及农药中间体的重要方法。拆分是制备手性化合物最经典的方法，而经典、主流的外消旋化合物拆分的最高效率不超过50%；化学不对称合成虽然工艺简单，但使用范围有限，手性催化剂含重金属对环境污染严重，反应条件苛刻，耗能高，且产物非天然型。不对称生物催化还原方法的发展正可以解决这些问题。
现阶段，制备手性醇化合物的方法有很多，涉及到生物的方法主要有生物催化拆分和生物催化不对称还原，其中用于不对称还原的生物催化剂又包括微生物全细胞和氧化还原酶。酶法还原具有比全细胞催化产物选择性更高，反应易处理等特点。
（三）发明内容：
本发明的目的在于提供一种应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的酮类化合物为初始原料，其中R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被以下的一个或多个基团取代：卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基；特别是该方法可以得到高光学纯度的手性醇产品，而且后续的处理纯化操作简便安全。该方法工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备手性醇化合物提供了一种新的思路和方法。
本发明的技术方案：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向反应釜中，加入主原料酮类化合物和缓冲液，使底物均匀分散于缓冲液中；其中，酮类化合物与缓冲液的用量比为1g:10～100ml；R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基中的一个或多个基团取代；
（2）加醇脱氢酶：继续向反应釜中加入辅酶、异丙醇和醇脱氢酶，体系pH=6.0～9.0；其中酮类化合物与辅酶的质量比为1:0.0066～0.536；酮类化合物与醇脱氢酶的质量比为1:0.01~0.5；酮类化合物与异丙醇的用量比为1g:5～50ml；
（3）反应：体系于100～300rpm摇床中反应，并于20～70℃保温24～72h；
（4）后处理：体系用硅藻土过滤，有机溶剂萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到纯度80%以上的产品其中，R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基中的一个或多个基团取代；酮类化合物与有机溶剂的用量比为1g:20～100ml；酮类化合物与硅藻土的质量比为1:10~50。
上述所述步骤（1）中酮类化合物与缓冲液的用量比为1g:20～70ml。
上述所述步骤（2）中酮类化合物与辅酶的质量比为1:0.099~0.33；酮类化合物与醇脱氢酶的质量比为1:0.06~0.3；酮类化合物与异丙醇的用量比为1g:8～35ml。
上述所述步骤（3）中反应温度为30~50℃；反应时间为32～52h。
上述所述步骤（4）中酮类化合物与有机溶剂的用量比为1g:30～80ml；酮类化合物与硅藻土的质量比为1:20~40。
上述所述步骤（1）中缓冲溶液为三羟甲基氨基甲烷缓冲液或磷酸盐缓冲液。
上述所述步骤（2）中辅酶为还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸，醇脱氢酶为TeSADH或PAR；其中，TeSADH为来源于Thermoanaerobacter ethanolicus的醇脱氢酶的突变体；PAR为来源于Rhodococcus sp.ST-10的醇脱氢酶。
上述所述步骤（4）中有机溶剂为环己烷、正庚烷、乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述所述步骤（4）中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述所述步骤（4）中有机溶剂优选为乙酸乙酯。
本发明的优越性：1、反应步骤简单，一步方法得到ee值较高的手性醇化合物，ee值稳定在95.0%以上，纯度达到80%以上。2、反应条件温和，工艺条件安全稳定，收率较高，收率为70%～96%，操作简单，具备规模化生产的能力。3、对环境友好。
（四）附图说明：
图1为本发明所涉应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法的应用步骤流程图。
图2为本发明所涉应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法的应用过程流程图。
结合图1和图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
（五）具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动；pH值测试结果的表述也是化工合成领域的常规表述。
实施例1：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向250ml锥形瓶中，加入5g(1eq)主原料3,4-二甲氧基苯丙酮50ml(10ml/g)磷酸盐缓冲液(50mmol/LpH=6.0)，使底物均匀分散于缓冲液中；
（2）加醇脱氢酶：继续向锥形瓶中加入0.033g(0.0066g/g)的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，0.05g(0.01g/g)醇脱氢酶PAR和25ml(5ml/g)的异丙醇，体系pH=6.0；
（3）反应：体系于150rpm摇床中反应，并于20±3℃保温24h；
（4）后处理：体系用50g(10g/g)硅藻土过滤，100ml(20ml/g)乙酸乙酯萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到3.55g纯度较高的产品(R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-丙醇纯度88%，收率70%，ee值96%，MS(M+H)+=196.11。
1HNMR(400MHz,CDCl3):d6.79e6.91(m,3H),4.81(q,J1/46.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.04(brs,1H),1.46(d,J1/46.5Hz,3H)。
实施例2：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向250ml锥形瓶中，加入2g(1eq)主原料N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮40ml(20ml/g)磷酸盐缓冲液(50mmol/L,pH=7.0)，使底物均匀分散于缓冲液中；
（2）加醇脱氢酶：继续向锥形瓶中加入0.198g(0.099g/g)的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，0.12g(0.06g/g)醇脱氢酶PAR和16ml(8ml/g)的异丙醇，体系pH=7.0；
（3）反应：体系于200rpm摇床中反应，并于20±3℃保温32h；
（4）后处理：体系用40g(20g/g)硅藻土过滤，60ml(30ml/g)二氯甲烷萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到1.82g纯度较高的产品(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶纯度90.0%，收率90%，ee值>99%，MS(M+H)+=201.14。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36-1.55(2H,m),1.45(9H,s),1.71-1.78(1H,m),1.88(1H,m),3.02-3.13(2H,m),3.52(1H,m),3.72-3.76(2H,m)。
实施例3：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向500ml锥形瓶中，加入2g(1eq)主原料对甲基苯乙酮100ml(50ml/g)三羟甲基氨基甲烷缓冲液(50mmol/L,pH=8.0)，底物均匀分散于缓冲液中；
（2）加醇脱氢酶：继续向锥形瓶中加入0.248g(0.124g/g)的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸，0.2g(0.1g/g)醇脱氢酶TeSADH和40ml(20ml/g)的异丙醇，体系pH=8.0；
（3）反应：体系于200rpm摇床中反应，并于30±5℃保温45h；
（4）后处理：体系用50g(25g/g)硅藻土过滤，120ml(60ml/g)乙酸乙酯萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到1.92g产品(R)-1-(4-甲基苯基)乙醇纯度95％，收率95％，ee值>99.5%，MS(M+H)+=136.09。
1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.27(d,J1/48.1Hz,2H),7.19(d,J1/48.1Hz,2H),4.83(q,J1/46.4Hz,1H),2.82(brs,1H),2.39(s,3H),1.47(d,J1/46.4Hz,3H)。
实施例4：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向250ml锥形瓶中，加入1g(1eq)主原料2-萘乙酮70ml(70ml/g)磷酸盐缓冲液(50mmol/L,pH=6.0)，底物均匀分散于缓冲液中；
（2）加醇脱氢酶：继续向锥形瓶中加入0.33g(0.33g/g)的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，0.3g(0.3g/g)醇脱氢酶PAR和35ml(35ml/g)的异丙醇，体系pH=6.0；
（3）反应：体系于300rpm摇床中反应，并于50±3℃保温52h；
（4）后处理：体系用40g(40g/g)硅藻土过滤，80ml(80ml/g)乙酸乙酯萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到0.82g纯度较高的产品(S)-1-(2-萘基)乙醇纯度90%，收率81%，ee值>98.7%，MS(M+H)+=172.09。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.77～7.71(m,4H),7.44～7.41(m,3H),4.95(q,J=6.4Hz,1H),2.42(brs,1H),1.50(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例5：应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）投料：向500ml锥形瓶中，加入1g(1eq)主原料己酮可可碱100ml(100ml/g)三羟甲基氨基甲烷缓冲液(50mmol/L,pH=9.0)，底物均匀分散于缓冲液中；
（2）加醇脱氢酶：继续向锥形瓶中加入0.536g(0.536g/g)的还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，0.5g(0.5g/g)醇脱氢酶TeSADH和50ml(50ml/g)的异丙醇，体系pH=9.0；
（3）反应：体系于100rpm摇床中反应，并于65℃±5℃保温72h；
（4）后处理：体系用50g(50g/g)硅藻土过滤，100ml(100ml/g)二氯甲烷萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到0.75g纯度较高的产品（S）-1-（5-羟己基）-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮纯度83.8％，收率74％，ee值>96.5%，MS(M+H)+=280.15。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H），3.92(s,3H)，3.72(m,1H)，3.49(s,3H)，1.61(m,2H)，2.4(m,2H)，1.44~1.34(m,4H)，1.11(d，3H)。
由此可见，本发明中公开的两种醇脱氢酶对酮的不对称还原的应用可以将酮类化合物还原，得到较高ee值的产品，ee值稳定在95.0%以上，收率70%～96%，纯度达到80%以上，合成方法采用的工艺条件稳定，反应条件温和，整个生产过程中操作简单、污染较低，为不对称还原酮类化合物提供了一种新的思路和方法。

Claims (10)

1.应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)投料：向反应釜中，加入主原料酮类化合物和缓冲液，使底物均匀分散于缓冲液中；其中，酮类化合物与缓冲液的用量比为1g:10～100ml；R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基中的一个或多个基团取代；
(2)加醇脱氢酶：继续向反应釜中加入辅酶、异丙醇和醇脱氢酶，体系pH＝6.0～9.0；其中酮类化合物与辅酶的质量比为1:0.0066～0.536；酮类化合物与醇脱氢酶的质量比为1:0.01～0.5；酮类化合物与异丙醇的用量比为1g:5～50ml；
其中，醇脱氢酶为TeSADH或PAR，TeSADH为来源于Thermoanaerobacter ethanolicus的醇脱氢酶的突变体；PAR为来源于Rhodococcus sp.ST-10的醇脱氢酶。
(3)反应：体系于100～300rpm摇床中反应，并于20～70℃保温24～72h；
(4)后处理：体系用硅藻土过滤，有机溶剂萃取，静置分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品，再经柱层析纯化得到纯度80％以上的产品其中，R1、R2分别为C1-C8直链烷基、C5-C10环烷基、C5-C10芳基或吡啶基团，所述的芳基或吡啶基团未被取代或被卤素、烷氧基或C1-C5直链烷基中的一个或多个基团取代；酮类化合物与有机溶剂的用量比为1g:20～100ml；酮类化合物与硅藻土的质量比为1:10～50。
2.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(1)中酮类化合物与缓冲液的用量比为1g:20～70ml。
3.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(2)中酮类化合物与辅酶的质量比为1:0.099～0.33；酮类化合物与醇脱氢酶的质量比为1:0.06～0.3；酮类化合物与异丙醇的用量比为1g:8～35ml。
4.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(3)中反应温度为30～50℃；反应时间为32～52h。
5.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(4)中酮类化合物与有机溶剂的用量比为1g:30～80ml；酮类化合物与硅藻土的质量比为1:20～40。
6.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(1)中缓冲溶液为三羟甲基氨基甲烷缓冲液或磷酸盐缓冲液。
7.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(2)中辅酶为还原型酰胺腺嘌呤二核苷酸或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸。
8.根据权利要求1所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(4)中有机溶剂为环己烷、正庚烷、乙醇、丙酮、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷。
9.根据权利要求8所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(4)中有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
10.根据权利要求9所述应用两种醇脱氢酶还原酮类化合物的方法，其特征在于所述步骤(4)中有机溶剂优选为乙酸乙酯。
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