CN101910101A - 光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法 - Google Patents

光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，该精制方法包括：用脂肪族烃系的溶剂对式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，式中，*表示不对称碳。通过该方法，可显著提高该乙醇的光学纯度。

Description

光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法
技术领域
本发明涉及作为医药中间体的重要的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的工业精制方法。
背景技术
光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇是重要的医药中间体(专利文献1)。光学活性1-苯基乙醇类可通过对相应的苯乙酮类进行化学或生物学的不对称还原来制造。然而，仅以不对称还原反应难以满足医药中间体所要求的光学纯度，要想得到所期望的光学纯度则需要与利用产物的衍生、动力学拆分的精制组合。这样的精制不仅会随着工序数的增加降低生产率，还会引起总收率降低、废弃物增加。因此，在该领域中，如何以简便的操作有效地提高不对称还原中得到的产物的光学纯度是一重要课题。
还没有报导以简便的操作有效地提高本发明中作为对象的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度的精制方法。
已经报导了作为类似化合物的光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇的精制方法(非专利文献1)，但由于光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇自身的单纯重结晶会优先析出外消旋体的晶体而无法有效地提高光学纯度。因此，通过对与DAB CO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)的络合物[光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇∶DABCO＝2∶1]进行重结晶来提高光学纯度。然而该方法要使用0.5当量的较贵的DABCO，还需要从重结晶后的络合物中回收光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇。
另外，本专利申请人自身还弄清，在光学活性1-(3-三氟甲基苯基)乙醇、光学活性1-(4-三氟甲基苯基)乙醇中，化合物自身的单纯重结晶也不能有效地提高光学纯度。其中，前者无法良好地析出晶体(参照表3的参考例3～6)，后者无法得到光学纯度高的1-(4-三氟甲基苯基)乙醇(参照表4的参考例7～10)。
另一方面，本专利申请人已公开了本发明中作为对象的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的制造方法，即，使用光学活性1-苯乙胺对相应的苯二甲酸半酯的外消旋体进行光学拆分的方法(专利文献2)。
专利文献1：国际公开2007/030359号小册子
专利文献2：日本特开2007-106702号公报
非专利文献1：Tetrahedron：Asymmetry(英国)、2003年、第14卷、p.3581-3587
发明内容
如上所述，还未发现以简便的操作有效地提高光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度的精制方法。因此，本发明的目的在于，提供光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的工业精制方法。
本发明人等立足于上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过用脂肪族烃系的溶剂使光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，从而优先析出光学纯的晶体，显著提高了光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度。同时发现，析出的晶体的化学纯度也极高，并且回收率也高。
如上所述，已知在各种类似化合物中，化合物自身的单纯重结晶无法有效地提高光学纯度。然而，本发明人等针对光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇意外地发现，通过使用特定的溶剂进行重结晶可实现有利于大规模的、极高效的精制。
尤其发现，通过使用脂肪族烃系的溶剂中的正庚烷可显著提高重结晶的效率。另外发现，通过使用相对于1g光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇为2mL以上、10mL以下的脂肪族烃系的溶剂，可以高回收率地进行大规模的精制。进而还发现，在具有接近室温的熔点(光学纯[100％ee(对映体过剩率)]的物质在30℃～40℃的范围内)的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的重结晶中，熟化温度为-20℃以上、+10℃以下是足够的，并且弄清，通过采用该温度条件可以在工业实施时大幅减轻冷却设备的负担。
这样发现了极为有用的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的工业精制方法，从而得出了本发明。
根据本发明，提供一种光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，该精制方法包括：用脂肪族烃系的溶剂对式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，
[化学式1]
[式中、*表示不对称碳]。
具体实施方案
下面阐述本发明与现有技术相比有利的地方。
与非专利文献1相比，不需要用于形成络合物的添加剂，不需要从重结晶后的络合物中回收目标产物的操作。
相对于作为类似化合物的光学活性1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙醇、光学活性1-(3-三氟甲基苯基)乙醇、光学活性1-(4-三氟甲基苯基)乙醇，本发明中作为对象的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇可特别地通过使用脂肪族烃系的溶剂进行重结晶而精制到极高的光学纯度和化学纯度。进而，由于操作简便，因此可通过与适宜的精制条件组合而易于工业实施。
与专利文献2相比，不需要衍生工序、光学拆分剂。
对本发明的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法进行详细说明。
具体来说，可如下进行重结晶。
在重结晶溶剂中加入精制前的(光学纯度较低)式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇，加热溶解，降温至熟化温度。回收析出的晶体，去除重结晶溶剂，从而可得到精制后的(光学纯度极高)该乙醇。
式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的*表示不对称碳，其立体化学构型可采用R构型或S构型。
作为式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度，并没有特别限定，通常为50％ee以上，优选为70％ee以上，特别更优选为90％ee以上。
其中，精制前的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的光学纯度为90％ee～98％ee时，本发明的“使用脂肪族烃系的溶剂的重结晶”的效果特别显著。将这样的光学纯度的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇应用于本发明的“使用脂肪族烃系的溶剂的重结晶”时，可以简便的操作，可显著提高光学纯度，且精制操作后的回收率也高，因此是特别优选的实施方案。当然，也可进一步精制高于98％ee的物质，但使用精制前的光学纯度高于98％ee的物质在工业上未必是容易的。
作为这样的式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的制造方法，并没有特别限定，作为代表性的一例，可用方案1所示的方法来制造(参照参考例1和2)。具体来说，可通过如下来制造：以乙酰丙酮铁(III)为催化剂，使工业上可得到的2-(三氟甲基)苯甲酰氯与甲基氯化镁进行偶联反应，从而转换为2’-(三氟甲基)苯乙酮[可参考Tetrahedron Letters(英国)、1987年、第28卷、第18号、p.2053-2056而同样地进行]，在醇系溶剂中，在将光学活性BINAP类和光学活性二胺类作为手性配位体的钌络合物以及碱的存在下，在氢气气氛下对该苯乙酮进行不对称还原。不对称还原可采用Catalytic Asymmetric Synthesis、SecondEdition、2000、Wiley-VCH、Inc.所记载的各种方法。
[化学式2]
方案1
Figure BPA00001184015200051
作为重结晶溶剂，可列举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、石油醚等脂肪族烃系的溶剂。其中，优选为正己烷、正庚烷和正辛烷，特别更优选为正庚烷。这些重结晶溶剂可单独或组合使用。对于甲苯、混合二甲苯等芳香族烃系的溶剂，二氯甲烷、叔丁基甲醚、丙酮、醋酸乙酯、乙腈、乙醇、水等脂肪族烃系以外的溶剂，不能高效地析出晶体，无法以极高的光学纯度和化学纯度、进而收率良好地进行回收(参照比较例)。尤其，可通过使用在脂肪族烃系的溶剂中的正庚烷来显著提高重结晶的效率。
作为脂肪族烃系的溶剂的用量，相对于1g精制前的式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇为1mL以上即可，优选为2mL以上、20mL以下，更优选为2mL以上、12mL以下，特别更优选为2mL以上、10mL以下。无溶剂或低于1mL时，析出的晶体的流动性低，过滤等回收操作变得困难。低于2mL时，可以没有问题地进行静置析出，但未必能良好地进行搅拌析出。多于20mL时，回收率降低。在特别更优选的范围，即2mL以上、10mL以下，可良好地进行有利于工业的搅拌析出，回收率也高。
作为加热溶解的温度，并没有特别限定，通常为重结晶溶剂的沸点以下，优选为20℃以上、50℃以下，特别更优选为30℃以上、40℃以下。
作为降温速度，并没有特别限定，通常为每小时200℃以下，优选为150℃以下，特别更优选为100℃以下。
作为熟化温度，为-60℃以上、+15℃以下即可，优选为-40℃以上、+10℃以下，特别更优选为-20℃以上、+10℃以下。低于-60℃时，在工业实施的情况下，冷却设备的负担大。高于+15℃时，无法良好地析出晶体。低于-40℃时，光学纯度显示出些许降低的倾向。高于+10℃时，回收率降低。在特别更优选的范围，即-20℃以上、+10℃以下，可在工业实施的情况下大幅减轻冷却设备的负担。
作为熟化时间，并没有特别限定，通常为0.1小时以上、24小时以下，由于根据采用的精制条件而不同，因此优选通过气相色谱、液相色谱、NMR等分析手段对熟化中的溶液中的残留溶解量进行测定，以晶体的析出量基本稳定的时间点作为终点。
在本重结晶中，可根据需要通过在降温或熟化过程中加入晶种来更高效地析出晶体。
作为晶种的用量，并没有特别限定，通常相对于1g式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇为0.0001g以上，优选为0.0002g以上、0.1g以下，特别更优选为0.0004g以上、0.05g以下。
作为回收操作，并没有特别限定，通常可通过下述方法来收率良好地回收光学纯度极高的式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇：将析出的晶体过滤，用不良溶剂洗涤，将残留的重结晶溶剂、洗涤液干燥(可根据需要使用预先冷却了的过滤器、不良溶剂，另外可在减压下干燥)。在本发明的重结晶中，由于析出光学纯的晶体，因此回收得到的晶体的化学纯度极高。回收得到的晶体可根据需要进行活性碳处理、蒸馏，另外可通过反复进行重结晶而得到光学和化学上的纯物质。作为重结晶溶剂使用的脂肪族烃系的溶剂可通过蒸馏滤洗液而收率良好地来回收，即使进行再利用也可得到同样的精制效率。
通过实施例具体说明本发明的实施方案，但本发明不限定于这些实施例。
[参考例1]偶联反应(加料和反应在氮气气氛下进行)
在500mL四氢呋喃中，加入417g(2.00mol、1.00eq)下述式
[化学式3]
Figure BPA00001184015200071
所示的2-(三氟甲基)苯甲酰氯和21.2g(0.06mol、0.03eq)乙酰丙酮铁(III)，在冰冷下一边将内温控制在9℃以下，一边加入1.14L(2.39mol、1.20eq)甲基氯化镁的2.10M四氢呋喃溶液，在室温下搅拌一整夜。通过气相色谱得到反应终止液的转换率为98％。在反应终止液中，在冰冷下加入670mL(0.67mol、0.34eq)1N盐酸，在室温下搅拌15分钟，静定后分液，废弃水层。在有机层中加入250mL(0.50mol、0.25eq)2N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时20分钟[将未反应的2-(三氟甲基)苯甲酰氯水解]，进而加入250mL 10％食盐水溶液，静定后分液，回收有机层。用250mL甲苯萃取水层，静定后分液(由于分液性稍差而进行铈硅石过滤(cerite filtration)，用100mL甲苯洗涤铈硅石残渣)，回收有机层。合并回收的有机层，通过19F-NMR(内标法)定量，结果含有299g(1.59mol、收率80％)下述式
[化学式4]
所示的2’-(三氟甲基)苯乙酮。将合并的有机层减压浓缩，简单蒸馏(沸点79～85℃/减压度1.8kPa)，从而得到279g粗产物。收率为74％。气相色谱纯度为99.2％。将全部粗产物分馏(沸点82～85℃/减压度1.8kPa)，从而回收得到251g精制品。回收率为90％。气相色谱纯度为99.7％。回收得到的精制品的设备数据如下所示。
1H-NMR[基准物质；(CH3)4Si，氘代溶剂；CDCl3]，δppm；2.58(s，3H)，7.46(Ar-H，1H)，7.58(Ar-H，2H)，7.72(Ar-H，1H)。
19F-NMR(基准物质；C6F6，氘代溶剂；CDCl3)，δppm；103.56(s，3F)。
[参考例2]不对称还原(加料在氮气气氛下进行、在各加料阶段反复进行减压脱气和利用氮气的复压)
在100mL脱水异丙醇中，加入0.09g(0.08mmol、0.00005eq)下述式
[化学式5]
Figure BPA00001184015200091
所示的具有手性配位体的钌络合物{RuCl2[(S)-binap][(S)-daipen]}和0.50g(4.46mmol、0.003eq)叔丁氧基钾，在50℃下搅拌1小时(制备手性催化剂溶液)。
在不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入4.00g(35.6mmol、0.022eq)叔丁氧基钾、300g(1.59mol、1.00eq)下述式
[化学式6]
Figure BPA00001184015200092
所示的2’-(三氟甲基)苯乙酮和1.50L脱水异丙醇，最后加入全部上述制备得到的手性催化剂溶液，在氢气气氛(1.8MPa)、40℃下搅拌一整夜。通过气相色谱得到反应终止液的转换率为100％。将反应终止液减压浓缩，将残渣直接简单蒸馏(沸点77℃/减压度0.8kPa)，从而得到273g下述式
[化学式7]
Figure BPA00001184015200101
所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的粗产物。收率为90％。光学纯度为97.4％ee(R体丰富)。化学纯度为96.0％以上。
1H-NMR[基准物质；(CH3)4Si，氘代溶剂；CDCl3]，δppm；1.49(d，6.4Hz，3H)，1.99(br，1H)，5.33(q，6.4Hz，1H)，7.35-7.84(Ar-H，4H)。
19F-NMR(基准物质；C6F6，氘代溶剂；CDCl3)，δppm；103.43(S，3F)。
[实施例1]～[实施例11]、[比较例1]～[比较例15]以及[参考例3]～[参考例10]通过同样的操作进行。作为代表例，下面给出[实施例5]。光学活性1-(3-三氟甲基苯基)乙醇和光学活性1-(4-三氟甲基苯基)乙醇也可用与光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇同样的方法来制造，另外各化合物的精制前的光学纯度可通过在上述制造品中以任意的比例混合光学纯物质或外消旋体来调整。
[实施例5]重结晶精制
在150mL正庚烷中，加入50g[光学纯度95.9％ee(R体丰富)、化学纯度97.7％]下述式
[化学式8]
Figure BPA00001184015200102
所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇，在40℃下加热溶解。一边搅拌一边用30分钟降温至2℃，在该温度下熟化1小时。将析出的晶体用预先冷却的过滤器过滤，用25mL冷正庚烷洗涤2次，减压干燥，从而得到35.6g下述式
[化学式9]
Figure BPA00001184015200111
所示的(R)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇。回收率为71％。光学纯度为100％ee。化学纯度为100％。
与光学活性(R)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制相关的[实施例1]～[实施例11]的结果汇总于表1，[比较例1]～[比较例15]的结果汇总于表2。
[表1]
光学活性(R)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制(实施例)
Figure BPA00001184015200112
a沸点30～60℃
[表2]
光学活性(R)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制(比较例)
Figure BPA00001184015200121
a邻二甲苯∶间二甲苯∶对二甲苯∶乙基苯∶其他(苯乙烯等)＝20∶40∶15∶15∶10。
b未经过均匀溶解状态而单纯凝固。
由表2(比较例1～15)可知，将芳香族系的烃、非烃系有机溶剂用作重结晶溶剂时，难以回收目标产物，使用极少量的重结晶溶剂时(大量操作有困难)以及强冷却时，虽然可回收目标产物，但回收率停留在低值。另外，以水为重结晶溶剂时，未经过均匀溶解状态而凝固，光学纯度的提高不充分。
与此相比，表1(实施例1～11)中，包括在比较温和的条件下的重结晶精制在内，均实现了大幅提高光学纯度、提高化学纯度，回收率也显示为高值。
另外，与光学活性(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇的精制相关的[参考例3]～[参考例6]的结果汇总于表3。
[表3]
光学活性(S)-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇的精制(参考例)
Figure BPA00001184015200131
进而，与光学活性(R)-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇的精制相关的[参考例7]～[参考例10]的结果汇总于表4。
[表4]
光学活性(R)-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇的精制(参考例)
Figure BPA00001184015200132
a将析出的晶体过滤但未能算出回收率。

Claims (7)

1.一种光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇的精制方法，该精制方法包括：用脂肪族烃系的溶剂对式[1]所示的光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇进行重结晶，
Figure FPA00001184015100011
式中，*表示不对称碳。
2.根据权利要求1所述的方法，其中脂肪族烃系的溶剂为选自仅由正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正十一烷、正十二烷、石油醚组成的组中的至少一种溶剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中脂肪族烃系的溶剂为选自仅由正己烷、正庚烷、正辛烷组成的组中的至少一种溶剂。
4.根据权利要求1～权利要求3任一项所述的方法，其中脂肪族烃系的溶剂为正庚烷。
5.根据权利要求1～权利要求4任一项所述的方法，其中脂肪族烃系的溶剂的用量相对于1g光学活性1-(2-三氟甲基苯基)乙醇为2mL以上、10mL以下。
6.根据权利要求1～权利要求5任一项所述的方法，其中重结晶的熟化温度为-20℃以上、+10℃以下。
7.根据权利要求1～权利要求6任一项所述的方法，通过加入晶种来进行重结晶。
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