CN103570703A - 盐酸噻加宾的制备与纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸噻加宾的制备与纯化方法，该方法为直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）、或R-哌啶-3-甲酸乙酯作原料，在足量的碳酸钾存在下,与烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(1 ， X=Cl、Br、I、OTs、OMs)反应,所得噻加宾乙酯（3）的粗品,直接进行强碱水解,所得盐酸噻加宾粗品经2次以上的“在二氯甲烷-水系统中碱溶,再以盐酸成盐”的过程，可去除噻加宾乙酯粗品中所带入的各种杂质，获得高纯度的盐酸噻加宾（4）纯品。本发明缩短了工艺步骤，革除柱层析，简化了工艺程序，大幅减低成本，获得了高纯度的产品。
Description
技术领域
本发明涉及抗癫痫药—盐酸噻加宾制备与纯化的方法。
背景技术
(R)-(-)-N-[4,4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁基-3-烯]哌啶-3-甲酸盐酸盐，其通用名称为盐酸噻加宾（Tiagabine Hydrochloride）。USP 5, 010, 090（Andersen K. E. et al, J Med. Chem. 1993, 36:1716-1725.）最早报道了盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由Novo Nordisk公司首先在丹麦和法国上市，现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药，该药是抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30% 现有药物难控制的癫痫发作，它具有显著的疗效。同其它抗癫痫药物相比，其副作用温和而无耐药性，临床研究表明，该药更适合长期服用（a. P. K. Datta and P. M. Crawford, Seizure 2000, 9:51-57; b. Paul Mckee, Seizure, 2004, 13:478-480）。
专利USP 5, 010, 090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线：
以1 [1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)- 4-溴-1-丁烯] 为N-烃化剂，与游离R-哌啶-3-甲酸乙酯反应，粗品经住层析获得纯度较高的噻加宾乙酯（见路线A），再经氢氧化钠溶液水解，成盐，丙酮重结晶得盐酸噻加宾（Mp 183.5~185.5 °C）。此工艺复杂、收率低（如烃化收率50%，水解成盐收率79%），也无含量控制描述（路线A）。
赵学清等（赵学清等，中国医药工业杂志, 2006, 37:75-77. ）也采用相同的工艺路线，通过提高1（X =Br）的用量，提高了噻加宾乙酯的收率（93.6%），但是1的价格较4高许多，这种改变并无太多的经济意义，此过程仍采用住层析纯化；参照文献（Ahrndt P et al，US Patent 5958951，1999-09-28）水解，在稀盐酸中精制得到熔点为190~193.5 °C，含量为99.5%的盐酸噻加宾，收率74%（路线A）。
此后专利CN 1288145C（张建革等，中国专利CN1288145C，2006-12-6.）和专利CN 1314684C（蒋昌盛等，中国专利CN1314684C，2007-5-9.）分别以1（X = Cl）和1（X = OTs）为起始原料，与2倍当量游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯反应后，都需经住层析，所得到的噻加宾乙酯收率仅为55%，最后一步重结晶精制是采用混合溶剂乙醇-二氯甲烷-乙醚，收率75%，但无含量说明（路线B）。
赵学清等（赵学清等，中国新药杂志, 2005, 14: 1184-1187. ）报道了以1（X = OMs）为烃化剂，与等当量的R-哌啶-3-甲酸乙酯反应后，也需经柱层析得到噻加宾乙酯（收率74%），经水解成盐，最后在稀盐酸中精制得到纯度为99.4% (Mp 192~195 °C) 的盐酸噻加宾（路线C）。
综上所述，所有的工艺均采用游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯为原料，油状的噻加宾乙酯粗品均需采用了柱层析纯化，目的是为了去除未反应的烃化剂或其他有机与无机杂质。因最后步骤需在稀盐酸水相中精制，而在水相中精制不能有效除去有机杂质。而市场上现有稳定的结晶R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐销售，需解离成R-哌啶-3-甲酸乙酯后再使用。已知工艺的柱层析在放大生产时操作费时、费力、成本很高，有必要革除柱层析，寻求更好的纯化方法；另需开拓新方法直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低的盐酸噻加宾制备与纯化的方法。
本发明的合成路线如下：
具体步骤为：
步骤1)：烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯 (1，X = Cl、Br、I、OTs、OMs) 与 R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或者R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）进行烃化反应，制备噻加宾乙酯(3)的粗品。
将1份重量的烃化剂（1）与1份重量的R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）, 在无水碳酸钾存在下, 以丙酮为溶剂，碘化钾作催化剂，在室温下避光搅拌72小时以上；或由烃化剂（1，1.0 eq）和R-哌啶-3-甲酸乙酯（5，1.0 eq），以丙酮为溶剂，KI催化，在无水碳酸钾（2.5eq）存在下进行反应。然后经过滤浓缩得到噻加宾乙酯（3）的粗品，不再经任何纯化，可直接用于下一步水解反应及纯化步骤。
其中，烃化剂（1）与R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）反应时，无水碳酸钾与烃化剂（1）的摩尔比3~10：1，优选的摩尔比例为3.5:1；催化剂KI的摩尔量为盐酸噻加宾(4)的粗品I的0.02～0.10倍，优选为0.05倍。由于碳酸钾用量，和所产生的有机盐（酒石酸钾）和无机盐的增加，为了便于搅拌，需增加丙酮用量至10L以上/每Kg烃化剂（1），优选15L丙酮/每kg烃化剂（1）。
在本发明中直接使用了R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）与烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯 (1，X = Cl、Br、I、OTs、OMs)反应, 考虑到酒石酸的2个羧基及反应生成的1个酸HX，碳酸钾的用量增加到3克分子以上, 所得噻加宾乙酯（3）的收率，经验证：噻加宾乙酯（3）粗品经硅胶柱层析分离纯化可得到纯度高的噻加宾乙酯(3)，其收率为77.5%，与采用游离的R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）做反应的收率（74%~76%）相近（赵学清等，中国医药工业杂志, 2006, 37:75-77.；赵学清等，中国新药杂志, 2005, 14: 1184-1187.），此结果说明直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）的酒石酸盐（即化合物2），对烃化反应没有影响。
参照USP 5, 010, 090方法，由烃化剂（1）（1.0 eq）和R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）（1.0 eq），以丙酮为溶剂，在无水碳酸钾（2.5eq）存在下，经KI催化，物料经过滤浓缩得噻加宾乙酯（3）的粗品，不再经任何纯化，也可直接用于下一步水解反应及纯化步骤，最终可高纯度的盐酸噻加宾。
反应母液浓缩所得的噻加宾乙酯（3）的粗品中含有大量的有机杂质：如未反应的烃化剂（1）、R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）（R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）在过量的碳酸钾存在下解离成R-哌啶-3-甲酸乙酯（5））、L-酒石酸钾等；和无机杂质，如：KI，KBr，KHCO3，KX。
步骤2)：由步骤1）制备的噻加宾乙酯（3）的粗品，经强碱水解，再盐酸酸化成盐，得到盐酸噻加宾(4)的粗品I。
噻加宾乙酯（3）的粗品溶于95%乙醇溶液中，加入强碱水溶液，于室温搅拌3小时以上，经盐酸酸化至pH 1-2，减压蒸馏除乙醇，在残留的油状物与水混合物中，加入二氯甲烷，得到紫色或褐色盐酸噻加宾结晶粗品，抽滤洗涤得盐酸噻加宾（4）的粗品I，不经干燥，直接用于下一步纯化。
步骤3): 盐酸噻加宾（4）的粗品I经两次或两次以上“在二氯甲烷-水系统中，经强碱溶解，再以盐酸成盐结晶”的纯化过程，获得高纯度盐酸噻加宾（4）的纯品。
盐酸噻加宾（4）的粗品I与“二氯甲烷-水”系统混合，加入强碱水溶液，搅拌，再加盐酸酸化至pH 1-2，析出结晶，抽滤、以二氯甲烷洗涤，得到盐酸噻加宾（4）的粗品II。经一次纯化过程，产品的纯度与色泽还达不到制药的要求，重复上述的纯化过程“在二氯甲烷-水系统中，经强碱溶解，再以盐酸成盐结晶”，获得高纯度盐酸噻加宾（4）的纯品。
其中，在步骤2和步骤3中，所述强碱为氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，其碱的用量为R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）克分子数的0.8~5倍。二氯甲烷的体积（L）与R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）的克分子数之比为2~5:1，优选为2:1。
本发明的有益效果如下：
本发明设计的在“二氯甲烷-水”的两相系统中，由强碱游离出噻加宾单体（略溶于水），其中有机杂质及色素也可溶于二氯甲烷，再加盐酸至pH1~2，使噻加宾再成盐析出结晶，而其中大量的有机杂质和色素则留在了二氯甲烷中、无机杂质则留在水中，这一纯化过程的效果很好，HPLC测试（测定方法同USP35版）的结果显示产品的纯度大幅提高，且色泽变淡（产品的标准外观：类白色）。盐酸噻加宾在二氯甲烷中微溶，在强酸性水中几乎不溶，因此这一过程几乎不损失产品。
所得到盐酸噻加宾（4）的纯品，色泽为类白色或微黄色，HPLC检测显示有关物质：RRT =1.13（参见USP35版）的已知杂质为0.20~0.30%，其它单个杂质含量小于0.1%，盐酸噻加宾（4）的纯品需先经减压真空，抽除绝大部分的残留二氯甲烷，不必去除水分，才可用于最后的精制。经稀盐酸中的精制验证（参照文献美国专利USP 5,958,951，及相关专利中国CN 1225094A的方法），最后所得药品级的盐酸噻加宾符合药用标准。
与由柱层析纯化噻加宾乙酯水解成盐、再水精制所得的盐酸噻加宾（4）的产品相比，现有方法的总收率为62.7%，也即经过两步的“碱溶-再成盐”，获得的盐酸噻加宾总收率略有上升，且保持优质（总含量99.6%以上）。本发明缩短了工艺步骤，革除住层析，简化了工艺程序，大幅减低成本，获得高了纯度的盐酸噻加宾。
具体实施方式
实施例1 ：经1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- 溴 -1-丁烯（1）和R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）制备盐酸噻加宾（收率与纯度的对照组）
R-哌啶-3-甲酸乙酯 20.4g (130mmol)、无水碳酸钾62.9g（456mmol）、碘化钾1.08g、1.1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯42.1g (130mmol)和丙酮600ml混合物，在避光室温条件下，电磁搅拌72小时，过滤洗涤，滤液浓缩得橙红色油状物。粗品经柱层析[f 45×300，硅胶200-300目，洗脱：石油醚→石油醚-丙酮 (20:1)]得到馏分淡黄色油状物39.7g, 收率76.0%。
上步产物溶于95%乙醇200ml，加入4M LiOH溶液 51ml，室温下搅拌3小时。冰水冷却下滴加6M盐酸至pH1-2，浓缩得橙色浆糊状物。加入二氯甲烷100ml析出淡黄色固体，抽滤、以二氯甲烷（40ml× 2）洗涤得微黄色结晶盐酸噻加宾粗品I。
上述盐酸噻加宾粗品及蒸馏水200mL，加热至67～72 °C全部溶解。将滤液冷却至40-50°C，缓慢滴加6.0 M盐酸10mL，冷却析晶。抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品，精确称重30.0g （全程理论总收率56％），水分含量0.2%，Mp：190.3~194.5°C，杂质检查：总含量99.72%，单个杂质：杂质（RRT = 1.13，USP35版中的最大允许值为0.6%）为0.23%，其它单个杂质小于0.10%，其它各项检验符号USP35版标准（杂质的HPLC方法见USP35版中对有关杂质的检查）。
实施例2：烃化反应的收率验证——(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- 溴 -1-丁烯的反应制备噻加宾乙酯纯品
(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐 42.0g (137mmol), 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯44.7g (137mmol)，无水K2CO3 66.1 g（479mmol）, KI 1.16g和丙酮630ml, 反应物避光，室温下搅拌72小时，过滤除去无机盐，滤液旋转蒸发 (浴温<50℃)。以丙酮洗三次滤渣，滤液旋转蒸发 (浴温<50 ℃)，得红色油状物，采用柱层析 (硅胶, 洗脱液: 石油醚→石油醚-丙酮)分离得淡黄色产物43.7g, 收率77.5%。
该方法的收率与文献（赵学清等，中国医药工业杂志, 2006, 37:75-77.；赵学清等，中国新药杂志, 2005, 14: 1184-1187.）报道的收率74~77%相近，说明直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯的酒石酸盐（2）对烃化反应没有影响。
实施例3：烃化反应的收率验证——(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)- 1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应制备噻加宾乙酯纯品
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐 34.1g (111mmol), 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -4-甲磺酸酯-1-丁烯40.1g (111mmol)，无水K2CO3 53.6g（388mmol）, KI 0.93g和丙酮 550mL的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发, 残留物经柱层析纯化(硅胶300~400目, 石油醚:丙酮=95:5)得黄色油状物33.7g，收率 75.5%，与文献报道的收率74~77%相近。
实施例4：烃化反应的收率验证——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应制备噻加宾乙酯纯品
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐40.1g（131mmol）, 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -1-丁烯 -4-对甲苯磺酸酯57.2g（131mmol），无水K2CO3 63.2g（458mmol）, KI 1.11g和丙酮 800mL的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发, 残留物经柱层析纯化(硅胶300~400目, 石油醚:丙酮=95:5)得黄色油状物39.0g，收率74%，与文献报道的收率74%-77%相近。
实施例5：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- 溴 -1-丁烯的反应
将丙酮37.6L、无水碳酸钾3.93Kg、碘化钾68g、R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐2.50Kg、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯2.66Kg，加入到50L玻璃自动反应釜中，反应物料避光，于15-25 ℃，搅拌72h。水泵减压抽滤，收集滤液，滤渣用丙酮洗涤，滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物，约3.25Kg（溶剂残留量小于5%）。物料不经纯化，直接用于下一步的水解。
在50 L自动反应釜中加入上步的噻加宾乙酯粗品3.25Kg和95%乙醇7.8L，搅拌溶解。搅拌下，加入4.0 M NaOH溶液3.21L。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，再转回到反应釜中，在这油水混合物中加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
在50 L自动反应釜中加入盐酸噻加宾的粗品I，蒸馏水7.5L和二氯甲烷7.5L，搅拌下，加入4.0M NaOH溶液1.7L, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾粗品II。重复一次纯化过程得到类白色固体，再真空抽除二氯甲烷—得含水的盐酸噻加宾的纯品（因水份含量变动较大，此步不计算重量）。检测结果：总含量99.67%， 杂质（RRT = 1.13）为0.29%，其它单个杂质含量0.10%。
在50 L的玻璃自动反应釜中加入上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水10L。搅拌，夹套通热水加热至67～72 ℃全部溶解。加入活性炭，搅拌 10min后，抽滤除去活性炭。清洗反应釜后，将滤液转移至50 L的自动反应釜，将滤液冷却至30-40°C。缓慢滴加6.0 M盐酸700mL，冷却析晶，滤饼以冰纯化水浇洗两次，抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品，精确称重2.10Kg（全程理论总收率62.7％），水分小于0.3%；Mp: 192.3~195.1°C；其它各项检验结果符合USP35版标准。
实施例6：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- 溴 -1-丁烯的反应
将丙酮50L、无水碳酸钾5.30Kg、碘化钾82g、R-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐3.0Kg、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯3.20Kg，加入到100L反应釜中，反应物料避光，于15-25 ℃，搅拌72h。水泵减压抽滤，收集滤液，滤渣用丙酮洗涤，滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物，约4Kg（溶剂残留量小于5%）。物料不经纯化，直接用于下一步的水解。
在50L反应釜中加入上步的噻加宾乙酯粗品约4Kg和95%乙醇10L，搅拌溶解。搅拌下，加入4.0 M LiOH溶液4.0L。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，再转回到反应釜中，在这油水混合物中加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
在50 L自动反应釜中加入盐酸噻加宾的粗品I，蒸馏水12L和二氯甲烷10L，搅拌下，加入4.0M LiOH溶液2.1L, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾的粗品II。重复一次纯化过程得到类白色固体，真空下抽除二氯甲烷—得含水的盐酸噻加宾纯品（因水份含量变动较大，此步不计算重量）。检测结果：总含量99.75%，杂质（RRT=1.13）为0.28%，其它单个杂质含量小于0.10%。
在50 L的玻璃自动反应釜中加入上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水10L。搅拌，夹套通热水加热至67～72 ℃全部溶解。加入活性炭，搅拌10min后，抽滤除去活性炭。清洗反应釜后，将滤液转移至50 L的自动反应釜，将滤液冷却至40-50°C。缓慢滴加6.0 M盐酸1L，冷却析晶，抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品，精确称重2.56Kg（全程理论总收率63.7％），测水分小于0.6%后，其它各项检验结果符合USP35版标准。
实施例7：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯-4-甲磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐 51.2g（167mmol）, 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -4-甲磺酸酯-1-丁烯60.1g（167mmol），无水K2CO3 80.4g（583mmol）, KI 1.40g和丙酮 830mL的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发得淡紫色油状物，不经纯化，直接进行下步反应。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇200mL，搅拌下，加入4.0 M NaOH溶液62mL。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，在残留物中加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I，蒸馏水150mL和二氯甲烷150mL混合物中搅拌下，加入4.0M NaOH溶液35mL, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程，所得到的盐酸噻加宾纯品，再真空抽除二氯甲烷，检测结果：总含量99.70%, RRT = 1.13的杂质为0.26%，其它单个杂质含量小于0.10%。
上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水200mL。加热至67～70 ℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C，缓慢滴加6.0 M盐酸15mL，冷却析晶，抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品，水分含量0.1%，精确称重44g（全程理论总收率64％），其它各项检验符合USP35版标准。
实施例8：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯.L-酒石酸盐直接投料，与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)- 1-丁烯-4-对甲苯磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐60.2g（197mmol）, 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -4-对甲苯磺酸酯-1-丁烯86.1g（197mmol），无水K2CO3 94.8g（687mmol）, KI 1.67g和丙酮1000mL的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇300mL，搅拌下，加入4.0 M NaOH溶液95mL。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I，蒸馏水200mL和二氯甲烷200mL混合物中搅拌下，加入4.0M NaOH溶液49mL, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程，所得到的盐酸噻加宾纯品，再真空抽除二氯甲烷，总含量99.74%, RRT = 1.13的杂质为0.21%，其它单个杂质含量小于0.10%。
上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水300mL。加热至约70 ℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C，缓慢滴加6.0 M盐酸45mL，冷却析晶。抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品，水分含量0.2%，精确称重45.5g（全程理论总收率56％），其它各项检验符合USP35版标准。
实施例9：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- 溴-1-丁烯的反应
将丙酮700mL、无水碳酸钾53.0g (384mmol)、碘化钾0.82g、R-哌啶-3-甲酸乙酯30g (191mmol)、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-溴-1-丁烯61.7g (191mmol)，加入到1000mL反应瓶中，反应物料避光，于15-25 ℃，搅拌72h。水泵减压抽滤，收集滤液，滤渣用丙酮洗涤，滤液经旋转蒸发得黄色至淡紫色浑浊油状物，约40g（溶剂残留量小于5%）。物料不经纯化，直接用于下一步的水解。
在1000mL反应瓶中加入上步的噻加宾乙酯粗品和95%乙醇300mL，搅拌溶解。搅拌下，加入4.0 M LiOH溶液140mL。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，再转回到反应釜中，在这油水混合物中加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
在1000m L反应瓶中加入盐酸噻加宾粗品I，蒸馏水150mL和二氯甲烷120mL，搅拌下，加入4.0M LiOH溶液50mL, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程，所得到的盐酸噻加宾纯品，再真空抽除二氯甲烷得到类白色固体—含水的盐酸噻加宾纯品（因水份含量变动较大，此步不计算重量），检测结果：含量99.73%，RRT = 1.13的杂质为0.22%，其它单个杂质含量小于0.10%。
在500mL反应瓶中加入上述盐酸噻加宾纯品及蒸馏水110mL。搅拌加热至67～72 ℃全部溶解。加入活性炭，搅拌15min后，抽滤除去活性炭。清洗反应釜后，将滤液转移至反应瓶中，将滤液冷却至40-50°C。缓慢滴加6.0 M盐酸11mL，冷却析晶，抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的盐酸噻加宾精品，精确称重47.0g（全程理论总收率59.7％），测水分小于0.3%后，其它各项检验符合USP35版标准。
实施例10：盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)- 1-丁烯-4-对甲苯磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯62.0g（400mmol）, 1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -4-对甲苯磺酸酯-1-丁烯172g（398mmol），无水K2CO3 200g（1.45mol）, KI 3.5g和丙酮3L的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇700mL，搅拌下，加入4.0 M NaOH溶液200mL。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I，蒸馏水500mL和二氯甲烷500mL混合物中搅拌下，加入4.0M NaOH溶液100mL, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程，所得到的盐酸噻加宾纯品，再真空抽除二氯甲烷，检测结果：总含量99.66%，杂质（RRT=1.13）的含量为0.29%，其它单个化学杂质小于0.1%。
上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水600mL。加热至约70 ℃全部溶解。将滤液冷却至30-40°C，缓慢滴加6.0 M盐酸60mL，冷却析晶，抽滤，滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品，水分含量0.4%，精确称重93.9g（全程理论总收率57％），其它各项检验符合USP35版标准。
实施例11: 盐酸噻加宾的制备与纯化——经(R)-哌啶-3-甲酸乙酯与1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-1-丁烯4-甲磺酸酯的反应
室温下R-哌啶-3-甲酸乙酯62.0g（395mmol）、1,1-二(3-甲基-2-噻吩基) -4-甲磺酸酯-1-丁烯133g（395mmol）、无水K2CO3 200g（1.45mol）、KI 3.5g和丙酮3L的混合物搅拌72小时, 过滤除去无机盐, 滤液旋转蒸发得红色油状物。
上步的噻加宾乙酯粗品溶于95%乙醇700mL，搅拌下，加入4.0 M NaOH溶液200mL。于室温避光搅拌3 小时。控制物料在温度20 ℃以下后，加入6.0 M 盐酸，中和至pH约1-2，物料经减压旋转蒸发后，加入二氯甲烷，析出大量固体，抽滤，以二氯甲烷洗涤得盐酸噻加宾的粗品I。
于盐酸噻加宾粗品I，蒸馏水500mL和二氯甲烷500mL混合物中搅拌下，加入4.0M NaOH溶液100mL, 搅拌数分钟后，静止，两相大约分清，固体近全溶。冰水冷却下，在内温不超过25 ℃，缓慢滴加6.0 M 盐酸至pH1~2。析出结晶，抽滤，以二氯甲烷洗涤，得固体盐酸噻加宾的粗品II。再重复一次“碱溶-酸成盐”过程，所得到的盐酸噻加宾纯品，再真空抽除二氯甲烷，检测结果：总含量99.71%，杂质（RRT=1.13）为0.23%，单个化学杂质小于0.1%，。
上述的盐酸噻加宾纯品及蒸馏水600mL。加热至约70 ℃全部溶解。将滤液冷却至30°C左右，缓慢滴加6.0 M盐酸72mL，冷却至室温析晶，抽滤、滤饼以冰纯化水浇洗两次，再抽干、真空干燥得类白色固体的、符合药用的盐酸噻加宾精品，水分含量0.4%，精确称重92.3g（全程理论总收率56％），其它各项检验USP35版标准。
Claims (5)
1.一种盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1)：烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯 (1) 与 R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或者R-哌啶-3-甲酸乙酯（5），在无水碳酸钾存在下，由KI催化，以丙酮作溶剂，于室温反应生成噻加宾乙酯（3）；
步骤2)：由步骤1）制备的噻加宾乙酯（3）的粗品，经强碱水解，再盐酸酸化成盐，得到盐酸噻加宾(4)的粗品I；
步骤3): 盐酸噻加宾（4）的粗品I经两次或两次以上“在二氯甲烷-水系统中，经强碱溶解，再以盐酸成盐结晶”的纯化过程，获得高纯度盐酸噻加宾（4）的纯品。
2.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于：所述的步骤1）中，烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯 (1)的X为Br、Cl、I、OTs、OMs中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于：所述的步骤1）中，烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯 (1) 与 R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）反应时，两者最经济的克分子之比为1:1，无水碳酸钾的克分子数为R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）克分子数的3-10倍，优选3.5倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于：所述的步骤2）和步骤3）中，强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液，其克分子用量为R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）的0.8-5倍。
5.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于：所述的步骤3）中的“二氯甲烷-水系统”，二氯甲烷的体积（L）与R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）或R-哌啶-3-甲酸乙酯（5）的克分子数之比为2~5:1，优选为2:1。
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