CN111410605A - 一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑羟基‑β‑甲基丁酸钙的制备方法，包括如下步骤：S1)缩合反应：将氯乙酸乙酯和丙酮加入溶剂中，滴加碱溶液，制得3,3‑二甲基环氧乙烷‑2‑羧酸乙酯溶液；S2)水解反应：将碱的水溶液加入3,3‑二甲基环氧乙烷‑2‑羧酸乙酯的溶液，酸化制得3,3‑二甲基环氧乙烷‑2‑羧酸；S3)氢化反应：将3,3‑二甲基环氧乙烷‑2‑羧酸加入Pt/C醇体系中，加氢制得β‑羟基‑β‑甲基丁酸；S4)成盐反应：在β‑羟基‑β‑甲基丁酸的有机溶液中加入水、钙盐和催化剂反应，然后经过滤、打浆、烘干后制得成品β‑羟基‑β‑甲基丁酸钙，本发明制备方法工艺简单，易操作，环保无污染，钙试剂安全无残留，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法。
背景技术
β-羟基-β-甲基丁酸钙，简称HMB-Ca，广泛存在于柑橘类水果、某些蔬菜如花椰菜、豆科类植物如紫苜蓿以及某些鱼类海产品，由于HMB性质活泼，一般情况下采用合成法将其转化成钙盐-β-羟基-β-甲基丁酸钙(HMB-Ca)。HMB-Ca可用于促进动物肌肉生长，增强哺乳动物的免疫能力，降低人体内胆固醇和低密度脂蛋白水平以减少冠心病和心血管疾病的发生，还能帮助人体补充钙，增强人体固氮能力，维持体内蛋白质水平，因此应用十分广泛，可作为食品添加剂，膳食添加剂吗，减肥食品添加剂等添加到饮料类、乳制品、可可制品、巧克力制品以及糖果、烘焙食品、特殊膳食食品中。
HMB-Ca现有公开的制备方法多采用4-甲基-4羟基-2-戊酮(双丙酮醇)与氧化剂反应，酸化制得β-羟基-β-甲基丁酸，然后与钙试剂成盐得到HMB-Ca，其合成步骤如下反应式所示，
其工艺具有如下缺点：1.氧化反应中氧化剂带来的废水量大；2.氧化会产生危险的过氧化产物，无法避免，只能在后处理时用试纸检测，存在主观判断，容易产生隐藏风险；3.成盐所用钙试剂，多为氢氧化钙，或氧化钙生成的氢氧化钙，氢氧化钙属于强碱，有腐蚀性和刺激性，在水中存在一定的溶解度，所以在水溶液中有部分溶解和部分不溶解，无法完全与产品分离，造成产品作为食品添加剂存在质量风险；或用碳酸钙，碳酸钙不溶于水，没有腐蚀性、刺激性，但是单独使用碳酸钙成盐会由于基本不溶于水造成反应进行彻底，从而降低收率，提高了成本，经济性不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，包括如下步骤：
S1)缩合反应：将氯乙酸乙酯和丙酮加入溶剂中，滴加碱溶液，制得3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸乙酯溶液，反应温度为-5℃-10℃，反应时间为0.5-5h；
S2)水解反应：将碱的水溶液加入3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸乙酯的溶液，酸化制得3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸，反应温度为0-100℃，反应时间为1-5h；
S3)氢化反应：将3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸加入Pt/C醇体系中，在20-80℃下加氢制得β-羟基-β-甲基丁酸，加氢压力为0-5Mpa，反应时间为0.5-24h；
S4)成盐反应：在β-羟基-β-甲基丁酸的有机溶液中加入水、钙盐和催化剂，在10-100℃下反应，反应时间为0.5-24h，然后经过滤、打浆、烘干后制得成品β-羟基-β-甲基丁酸钙。
作为进一步的优化，S1中丙酮与氯乙酸乙酯的摩尔比为(1-1.5):1。
作为进一步的优化，S1中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMF中的一种或几种，溶剂与氯乙酸乙酯的重量比为(1-10):1。
作为进一步的优化，S1中碱溶液为市售醇钠的醇溶液，如甲醇钠甲醇溶液、甲醇钠乙醇溶液、乙醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液中的一种或几种，优选市售30％乙醇钠的乙醇溶液；碱溶液与氯乙酸乙酯的摩尔比为(1-1.5):1。
作为进一步的优化，S2中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，其与氯乙酸乙酯的摩尔比为(1-1.5):1；碱的水溶液的浓度为10％。
作为进一步的优化，S2中酸化用酸为盐酸、硫酸或醋酸。
作为进一步的优化，S3中醇为甲醇或乙醇，其与3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸的重量比为(4-20):1。
作为进一步的优化，S3中Pt/C用量为3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸重量的3-5％。
作为进一步的优化，S4中水的用量与3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸的重量比为(4-20):1；钙盐为氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种，其与β-羟基-β-甲基丁酸的摩尔比为1:(1-4)。
作为进一步的优化，S4中催化剂为氯化钙、溴化钙、氟化钙等中的一种或几种，其与β-羟基-β-甲基丁酸的摩尔比为(0.01-1):1。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1.该方法具有工艺简单、易操作、环保无污染、钙试剂安全无残留、成本低廉、操作安全、易于工业规模化生产等特点；
2.本发明制备β-羟基-β-甲基丁酸钙方法中反应条件温和，转化率高，最终得到产品β-羟基-β-甲基丁酸钙，产品质量好。
说明附图
图1为本发明的制备流程图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，结合说明书附图对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
S1)缩合反应a：在2L的三口瓶中加入60.98g(1.05mol)丙酮、122.55g(1mol)氯乙酸乙酯和610g乙醇，降温至0℃，控温缓慢滴加30％乙醇钠乙醇溶液249.52g(1.1mol)，滴完保温反应2小时，检测反应结束。
S2)水解反应b：配制碱液，48g(1.2mol)氢氧化钠加入到432g水中，溶清，将配制好的碱液滴入缩合结束后的反应液中，滴完升温至50℃，保温反应3小时，反应完毕，降温至10℃，用浓盐酸调PH至酸性，PH＝3，加入200g乙酸乙酯萃取一次，分层，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到93.06g(80％)类白色固体，经HPLC测定收率为98.8％。
S3)氢化反应c：在氢化釜中加入700g甲醇，Pt/C 5g，水解产物3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸93.06g，关盖，氮气置换三次，氢气加压至2Mpa，升温60℃，每隔一段时间补足一次氢气压力，保持在2Mpa，直至不再吸氢，8h后反应结束，过滤，滤液浓缩近干，维持β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液状态。
S4)成盐反应d：在β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液中，加入水700g、碳酸钙40.10g、氯化钙0.93g，升温至50℃，保温反应6小时，反应结束后，加热至80℃溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，析出大量白色晶体，过滤、烘干，得到101.2g(92％)白色结晶性HMB-Ca固体。
本实施例总收率73.6％。
实施例2
S1)缩合反应a：在2L的三口瓶中加入60.98g(1.05mol)丙酮、122.55g(1mol)氯乙酸乙酯和610g乙醇，降温至3℃，控温缓慢滴加30％乙醇钠乙醇溶液249.52g(1.1mol)，滴完保温反应2小时，检测反应结束。
S2)水解反应b：配制碱液，48g(1.2mol)氢氧化钠加入到432g水中，溶清，将配制好的碱液滴入缩合结束后的反应液中，滴完升温至50℃，保温反应3小时，反应完毕，降温至10℃，用浓盐酸调PH至酸性，PH＝3，加入200g乙酸乙酯萃取一次，分层，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到89.5g(77％)类白色固体，经HPLC测定收率为99.3％。
S3)氢化反应c：在氢化釜中加入700g甲醇，Pt/C 5g，水解产物3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸89.5g，关盖，氮气置换三次，氢气加压至2Mpa，升温60℃，每隔一段时间补足一次氢气压力，保持在2Mpa，直至不再吸氢，8h后反应结束，过滤，滤液浓缩近干，维持β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液状态。
S4)成盐反应d：在β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液中，加入水700g、碳酸钙38.57g、氯化钙0.90g，升温至50℃，保温反应6小时，反应结束后，加热至80℃溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，析出大量白色晶体，过滤，烘干，得到100.52g(95％)白色结晶性HMB-Ca固体。
本实施例总收率73.2％。
实施例3
S1)缩合反应a：在2L的三口瓶中加入60.98g(1.05mol)丙酮、122.55g(1mol)氯乙酸乙酯和610g乙醇，降温至0℃，控温缓慢滴加30％乙醇钠乙醇溶液249.52g(1.1mol)，滴完保温反应2小时，检测反应结束。
S2)水解反应b：配制碱液，48g(1.2mol)氢氧化钠加入到432g水中，溶清，将配制好的碱液滴入缩合结束后的反应液中，滴完升温至50℃，保温反应3小时，反应完毕，降温至10℃，用浓盐酸调PH至酸性，PH＝3，加入200g乙酸乙酯萃取一次，分层，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到90.58g(78％)类白色固体，经HPLC测定收率为99.2％。
S3)氢化反应c：在氢化釜中加入700g甲醇，Pt/C 5g，水解产物3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸90.58g，关盖，氮气置换三次，氢气加压至2Mpa，升温60℃，每隔一段时间补足一次氢气压力，保持在2Mpa，直至不再吸氢，8h后反应结束，过滤，滤液浓缩近干，维持β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液状态。
S4)成盐反应d：在β-羟基-β-甲基丁酸的甲醇溶液中，加入水700g、碳酸钙39.04g、氯化钙0.90g，升温至50℃，保温反应6小时，反应结束后，加热至80℃溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，析出大量白色晶体，过滤、烘干，得到100.57g(94％)白色结晶性HMB-Ca固体。
本实施例总收率73.3％。
实施例4
S1)缩合反应a：在2L的三口瓶中加入60.98g(1.05mol)丙酮、122.55g(1mol)氯乙酸乙酯和610g乙醇，降温至0℃，控温缓慢滴加30％乙醇钠乙醇溶液249.52g(1.1mol)，滴完保温反应2小时，检测反应结束。
S2)水解反应b：配制碱液，28.74g(1.2mol)氢氧化锂加入到260g水中，溶清，将配制好的碱液滴入缩合结束后的反应液中，滴完升温至50℃，保温反应3小时，反应完毕，降温至10℃，用50％硫酸调PH至酸性，PH＝3，加入200g乙酸乙酯萃取一次，分层，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到87.24g(75％)类白色固体，经HPLC测定收率为99.6％。
S3)氢化反应c：在氢化釜中加入700g乙醇，Pt/C 5g，水解产物3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸87.24g，关盖，氮气置换三次，氢气加压至2Mpa，升温60℃，每隔一段时间补足一次氢气压力，保持在2Mpa，直至不再吸氢，8h后反应结束，过滤，滤液浓缩近干，维持β-羟基-β-甲基丁酸的乙醇溶液状态。
S4)成盐反应d：在β-羟基-β-甲基丁酸的乙溶液中，加入水700g、硫酸钙61.7g、氯化钙1.67g，升温至50℃，保温反应6小时，反应结束后，加热至80℃溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，析出大量白色晶体，过滤、烘干，得到97.89g(95％)白色结晶性HMB-Ca固体。
本实施例总收率71.2％。
实施例5
S1)缩合反应a：在2L的三口瓶中加入60.98g(1.05mol)丙酮、122.55g(1mol)氯乙酸乙酯和610g乙醇，降温至0℃，控温缓慢滴加30％乙醇钠乙醇溶液249.52g(1.1mol)，滴完保温反应2小时，检测反应结束。
S2)水解反应b：配制碱液，67.33g(1.2mol)氢氧化钾加入到260g水中，溶清，将配制好的碱液滴入缩合结束后的反应液中，滴完升温至50℃，保温反应3小时，反应完毕，降温至10℃，用醋酸调PH至酸性，PH＝3，加入200g乙酸乙酯萃取一次，分层，水相再用200g乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，浓缩至干，得到84.92g(73％)类白色固体，经HPLC测定收率为99.8％。
S3)氢化反应c：在氢化釜中加入700g乙醇，Pt/C 5g，水解产物3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸84.92g，关盖，氮气置换三次，氢气加压至2Mpa，升温60℃，每隔一段时间补足一次氢气压力，保持在2Mpa，直至不再吸氢，8h后反应结束，过滤，滤液浓缩近干，维持β-羟基-β-甲基丁酸的乙醇溶液状态。
S4)成盐反应d：在β-羟基-β-甲基丁酸的乙溶液中，加入水700g、硫酸钙58g、氯化钙1.1g，升温至50℃，保温反应6小时，反应结束后，加热至80℃溶清，趁热过滤，滤液降温至5℃，析出大量白色晶体，过滤、烘干，得到74.97g(83％)白色结晶性HMB-Ca固体。
本实施例总收率60.6％。
采用滴定法，对实例1-5所获得的HMB-Ca固体进行含量测定，测定结果显示，本发明实例所得HMB-Ca产品中钙含量为14.5-14.7％，HMB-Ca总含量为99.3-100.7％，符合质量标准。
本发明工艺简单，易操作，环保无污染，钙试剂安全无残留，成本低廉，操作安全，易于工业规模化生产等；且制备β-羟基-β-甲基丁酸钙方法中反应条件温和，转化率高，最终得到产品β-羟基-β-甲基丁酸钙，产品质量好。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (10)
1.一种β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)缩合反应：将氯乙酸乙酯和丙酮加入溶剂中，滴加碱溶液，制得3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸乙酯溶液；
S2)水解反应：将碱的水溶液加入3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸乙酯的溶液，酸化制得3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸；
S3)氢化反应：将3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸加入Pt/C醇体系中，在20-80℃下加氢制得β-羟基-β-甲基丁酸；
S4)成盐反应：在β-羟基-β-甲基丁酸的有机溶液中加入水、钙盐和催化剂，在10-100℃下反应，然后经过滤、打浆、烘干后制得成品β-羟基-β-甲基丁酸钙。
2.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S1中丙酮与氯乙酸乙酯的摩尔比为 (1-1.5) :1。
3.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S1中溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMF中的一种或几种，溶剂与氯乙酸乙酯的重量比为(1-10):1。
4.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S1中碱溶液为甲醇钠甲醇溶液、甲醇钠乙醇溶液、乙醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液中的一种或几种；碱溶液与氯乙酸乙酯的摩尔比为(1-1.5):1。
5.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S2中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，其与氯乙酸乙酯的摩尔比为(1-1.5):1；碱的水溶液的浓度为10%。
6.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S2中酸化用酸为盐酸、硫酸或醋酸。
7.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S3中醇为甲醇或乙醇，其与3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸的重量比为(4-20):1。
8.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S3中Pt/C用量为3,3-二甲基环氧乙烷-2-羧酸重量的3-5%。
9.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S4中钙盐为氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙中的一种或几种，其与β-羟基-β-甲基丁酸的摩尔比为1:( 1-4)。
10.根据权利要求1所述的β-羟基-β-甲基丁酸钙的制备方法，其特征在于，S4中催化剂为氯化钙、溴化钙、氟化钙等中的一种或几种，其与β-羟基-β-甲基丁酸的摩尔比为(0.01-1):1。
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