CN101434566A - 对甲砜基甲苯的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的生产工艺，尤其是指对甲砜基甲苯的生产工艺。本发明提供一种对甲砜基甲苯的生产工艺，包括如下步骤：(1)对甲砜磺酰氯的成盐反应，(2)步骤(1)生成的对甲苯亚磺酸钠盐的甲基化反应；所述步骤(2)为对甲苯亚磺酸钠盐和一氯甲烷反应生成对甲砜基甲苯，反应式(c)所示。本发明与传统工艺相比较，具有两个十分明显的优势：首先是以两步反应法替代传统的三步反应法，显著降低了生产成本和周期；其次是以低毒性的一氯甲烷替代了剧毒且易爆的硫酸二甲酯，不仅降低了环境污染风险，更加符合环保要求，而且大大改善了劳动条件，更加有利于安全生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的生产工艺，尤其是指对甲砜基甲苯的生产工艺。
背景技术
对甲砜基甲苯是生产对甲砜基苯丝氨酸乙酯的主要原料，而对甲砜基苯丝氨酸乙酯又是生产甲砜霉素、氟洛芬的主要原料。氟洛芬和甲砜霉素是国家二类新药，也是国家重点鼓励发展的产品。氟洛芬是美国先令公司开发开发研制的广谱性兽用抗生素，广泛用于杀灭各种“革兰氏”阴阳性菌，目前是世界上最好的抗生素之一，是氯霉素的取代品。
从目前情况看，对甲砜基甲苯形势大好，其一因为对甲砜基甲苯是生产甲砜霉素和氟洛芬的必要原料；其二因为对甲砜基甲苯属于国际紧缺的医药中间体。
甲砜基甲苯的传统生产工艺的反应式如下：
具体反应步骤为：
1、如式(1)所示对甲苯亚磺酸钠的制备：向反应釜中加硫酸钠，碳酸氢钠、水。开动搅拌，均速升温至75～80℃，溶解完全后加入对甲苯磺酰氯。在75～80℃保温1小时。
2、将步骤1反应产物进行结晶：静置冷却至室温，过滤、洗涤、抽干、干燥后得对甲苯亚磺酸钠盐。
3、如式(2)所示对甲砜甲苯的合成：在反应釜中加入对甲苯亚磺酸钠盐，碳酸氢钠，磷酸三钠以及水。开动搅拌，均匀升温到沸腾，慢慢加入甲基硫酸钠。在温度98～102℃，回流反应36h，加入活性炭脱色，冷却至室温、过滤，水洗、抽干。65℃以下干燥得对甲砜甲苯成品。
传统的三步反应法，生产成本很高和周期也长，特别是最后的结晶工段，需要30小时；另外反应中应用的硫酸二甲酯是剧毒且易爆的，污染环境，生产环境差。
发明内容
为了克服以上问题，本发明提供了一种显著降低了生产成本和周期，原料毒性更低，降低环境污染，更加有利于安全生产的对甲砜基甲苯的生产工艺。
本发明提供一种对甲砜基甲苯的生产工艺，包括如下步骤：(1)对甲砜磺酰氯的成盐反应，(2)步骤(1)生成的对甲苯亚磺酸钠盐的甲基化反应；所述步骤(2)为对甲苯亚磺酸钠盐和一氯甲烷反应生成对甲砜基甲苯，反应式(c)所示：
进一步的，所述步骤(2)的反应温度为80℃-95℃。
更进一步的，所述步骤(2)的反应压强为0.1kg/cm3-0.8kg/cm3。
进一步的，所述步骤(1)对甲砜磺酰氯的成盐反应为：将水、对甲砜磺酰氯、碳酸氢钠和亚硫酸钠在40℃-70℃、常压下进行反应式(a)的成盐反应；
本发明与传统工艺相比较，具有两个十分明显的优势：首先是以两步反应法替代传统的三步反应法，显著降低了生产成本和周期；其次是以低毒性的一氯甲烷替代了剧毒且易爆的硫酸二甲酯，不仅降低了环境污染风险，更加符合环保要求，而且大大改善了劳动条件，更加有利于安全生产。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图
具体实施方式
以下所有化合物或试剂是否都可以在市场购买：对甲苯磺酰氯(工业级)，购于嘉兴嘉化集团有限公司；一氯甲烷(工业级)，购于江苏双阳化工有限公司；碳酸氢钠(工业级)，购于湖州红吉投资发展中心；亚硫酸钠(工业级)，购于宜兴世纪化工有限公司。
本项目采用国内首创的两步法：成盐反应+甲基化反应，该法工艺流程如图1所示。
反应方程式如下：
实施例1
往成盐釜中加入水1800kg、对甲砜磺酰氯700kg、碳酸氢钠450kg和亚硫酸钠330kg，在常压下进行成盐反应，反应温度60℃，保温时间4小时，反应产生的二氧化碳气体和少量水分排空，待反应完成后，趁热在40-50℃过滤，母液用真空抽入甲基化釜，滤渣另行处理。母液进一步在甲基化釜中加热到70℃，在0.5kg/cm3压力下，通一氯甲烷气体158kg，保温冷却结晶。当结晶母液冷却到40℃后，放料过滤，滤饼再经离心机离心，过滤母液和离心母液集中蒸馏处理，水汽经冷凝器冷凝后套用，产生的废盐另行处理。湿品再经干燥器干燥后，即得成品。成品含量在99％以上，产率约70％。
实施例2
往成盐釜中加入水1700kg、对甲砜磺酰氯720kg、碳酸氢钠450kg和亚硫酸钠300kg在常压下进行成盐反应，反应温度60℃，保温时间3小时，反应产生的二氧化碳气体和少量水分排空，待反应完成后，趁热在45℃过滤，母液用真空抽入甲基化釜，滤渣另行处理。母液进一步在甲基化釜中加热到85℃，在0.4kg/cm3压力下，通一氯甲烷气体140kg，保温冷却结晶。当结晶母液冷却到40℃后，放料过滤，滤饼再经离心机离心，过滤母液和离心母液集中蒸馏处理，水汽经冷凝器冷凝后套用，产生的废盐另行处理。湿品再经干燥器干燥后，即得成品483kg，产率为65％。
Claims (4)
1.一种对甲砜基甲苯的生产工艺，包括如下步骤：(1)对甲砜磺酰氯的成盐反应，(2)步骤(1)生成的对甲苯亚磺酸钠盐的甲基化反应；其特征在于：所述步骤(2)为对甲苯亚磺酸钠盐和一氯甲烷反应生成对甲砜基甲苯：
2.根据权利要求1所述的对甲砜基甲苯的生产工艺，其特征在于：所述步骤(2)的反应温度为80℃-95℃。
3.根据权利要求1或2所述的对甲砜基甲苯的生产工艺，其特征在于：所述步骤(2)的反应压强为0.1kg/cm3-0.8kg/cm3。
4.根据权利要求1所述的对甲砜基甲苯的生产工艺，其特征在于：所述步骤(1)对甲砜磺酰氯的成盐反应为：将水、对甲砜磺酰氯、碳酸氢钠和亚硫酸钠在40℃-70℃、常压下进行反应式(a)的成盐反应；
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