CN101648895B - 一种对甲砜基甲苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机医药原料的制备方法，尤其是涉及一种对甲砜基甲苯的制备方法，本发明方法通过采用活性炭提纯和碱液精制，制得的产品收率达到72％以上，纯度在99.5％以上，具有纯度高，杂质含量低，收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机医药原料的制备方法，尤其是涉及一种对甲砜基甲苯的制备方法。
背景技术
对甲砜基甲苯是重要的有机医药原料。为浅棕色粉状结晶，熔点86～88℃，不溶于水，溶于一般有机溶剂。它为新型广谱抗生素甲砜霉素、甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐的重要中间体。由于甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯盐酸盐毒性低、副作用小；疗效长，具有良好的抗菌作用，抗菌活性较氯霉素强6倍以上。在国外已广泛允许用于免疫抑制状态抗生素以及用作食品、饲料添加剂等，需求量逐年增长。
目前甲砜霉素采用对甲砜甲苯合成对甲砜苯丝氨酸为原料路线；该路线原料易得，操作简单，工艺路线短，设备利用率及收率均比其他方法高。此法在劳动保护及降低成本方面具有较高的生产价值。故现阶段，国内甲砜霉素合成采用对甲砜甲苯为原料法的产量越来越大。造成国内对甲砜甲苯的生产量满足不了市场的需求。
目前，现有工艺中，采用对甲苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成对甲苯亚磺酸，再用硫酸二甲酯进行甲基化反应，制备对甲砜基甲苯，其缺点是硫酸二甲酯是剧毒品，对身体和环境有极大的危害性，随着对剧毒品的管制严格，同时价格也是逐渐攀升，因此这种方法现已基本被取代。
中国发明专利公开的，申请号“2008101626197”，名称：“对甲砜基甲苯的生产工艺”，产品产率为65-70％，纯度为99％，其缺点是产率低，纯度低，杂质含量高。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中所存在的问题，提供一种对甲砜基甲苯的制备方法，通过采用活性炭提纯和碱液精制，制得的产品收率达到72％以上，纯度在99.5％以上，具有纯度高，杂质含量低，收率高的特点。
本发明的目的通过如下方式实现：
一种对甲砜基甲苯的制备方法，包括以下步骤：
(1)搅拌下，分别加入水，无水亚硫酸钠和碳酸氢钠，搅拌均匀，温度控制在50-70℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯，时间控制在1-5小时，加完后，保温1-5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入活性炭，混合均匀，保温30-60分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30-55分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在80-90℃，压力控制在2.5-3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在15-30小时，15-30小时后停止通入一氯甲烷气体，反应30-40分钟；
(4)反应30-40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到85-100℃时，缓慢滴加碱液，时间控制在30-40分钟，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液PH值在10-14之间，精制25-35分钟；
(5)精制25-35分钟后，降温至30-35℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7-8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在70-80℃，烘干6-8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
步骤(1)中，所述的水，其加入量为1000-1500Kg。
所述的无水亚硫酸钠，其加入量为200-300Kg。
所述的碳酸氢钠，其加入量为200-300Kg。
所述的对甲苯磺酰氯，其加入量为340-360Kg。
步骤(2)中，所述的活性炭，目数为49-51目，其加入量为10-30Kg。
步骤(4)中，所述的碱液，为纯碱液或氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为30-40％，其加入量为30-50升。
本发明的化学反应式如下：
利用对甲苯磺酰氯为原料，在碱性条件下，经亚硫酸钠还原为对甲苯亚磺酸钠，通过加入活性炭吸附溶液中含有的无机和有机杂质，提高对甲苯亚磺酸钠的纯度，通入一氯甲烷进行甲基化反应制备对甲砜甲苯，并在最后加入定量的碱精制对甲砜基甲苯，采用低毒性的一氯甲烷，对环境友好，大大的改善了车间的操作环境，降低了产品的生产成本，同时采用活性炭提纯和碱液精制，制得的产品收率达到72％以上，纯度在99.5％以上，具有纯度高，杂质含量低，收率高的特点。
本发明方法制备的对甲砜基甲苯产品，经检测技术指标如下：
| 对甲砜基甲苯 | 纯度 | 水分 | 收率 |
| 本发明产品 | 99.5％以上 | ≤0.3％ | 75％以上 |
| 现有工艺产品 | 98.6％ | ≤0.3％ | 69％ |
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)搅拌下，分别加入水1500Kg，无水亚硫酸钠300Kg和碳酸氢钠300Kg，搅拌均匀，温度控制在70℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯360Kg，时间控制在4小时，加完后，保温5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭30Kg，混合均匀，保温60分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在55分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在90℃，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在30小时，30小时后停止通入一氯甲烷气体，反应40分钟；
(4)反应40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到100℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为40％的纯碱液40升，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液PH值在14，精制35分钟；
(5)精制35分钟后，降温至35℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在80℃，烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为79％，经检测纯度达到99.7％，水分为≤0.10％。
实施例2
(1)搅拌下，分别加入水1100Kg，无水亚硫酸钠220Kg和碳酸氢钠220Kg，搅拌均匀，温度控制在50℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯340Kg，时间控制在2小时，加完后，保温2小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为51目的活性炭25Kg，混合均匀，保温50分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在45分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在85℃，压力控制在2.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在25小时，25小时后停止通入一氯甲烷气体，反应35分钟；
(4)反应35分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到90℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为35％的氢氧化钠溶液45升，进行精制，滴加至反应液PH值在12，精制25分钟；
(5)精制25分钟后，降温至30℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在75℃，烘干7小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为76％，经检测纯度达到99.7％，水分≤0.23％。
实施例3
(1)搅拌下，分别加入水1300Kg，无水亚硫酸钠240Kg和碳酸氢钠240Kg，搅拌均匀，温度控制在60℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯350Kg，时间控制在3小时，加完后，保温3小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭15Kg，混合均匀，保温30分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在40分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在82℃，压力控制在3.0Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在15小时，15小时后停止通入一氯甲烷气体，反应30分钟；
(4)反应30分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到85℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为30％的纯碱液37升，进行精制，滴加至反应液PH值在13，精制30分钟；
(5)精制30分钟后，降温至31℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7.5，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在72℃，烘干6小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为77％，经检测纯度达到99.8％，水分≤0.26％。
实施例4
(1)搅拌下，分别加入水1000Kg，无水亚硫酸钠200Kg和碳酸氢钠200Kg，搅拌均匀，温度控制在55℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯340Kg，时间控制在1小时，加完后，保温1小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为49目的活性炭10Kg，混合均匀，保温35分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在80℃，压力控制在2.7Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在18小时，18小时后停止通入一氯甲烷气体，反应33分钟；
(4)反应33分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到87℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为32％的氢氧化钠溶液30升，进行精制，滴加至反应液PH值在10，精制27分钟；
(5)精制27分钟后，降温至34℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在70℃，烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为77％，经检测纯度达到99.7％，水分≤0.20％。
实施例5
(1)搅拌下，分别加入水1400Kg，无水亚硫酸钠280Kg和碳酸氢钠280Kg，搅拌均匀，温度控制在65℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯352Kg，时间控制在5小时，加完后，保温4小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭20Kg，混合均匀，保温40分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在38分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在87℃，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在27小时，27小时后停止通入一氯甲烷气体，反应34分钟；
(4)反应34分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到88℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为36％的纯碱液42升，进行精制，滴加至反应液PH值在11，精制28分钟；
(5)精制28后，降温至34℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在77℃，烘干8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为75％，经检测纯度达到99.8％，水分≤0.15％。
实施例6
(1)搅拌下，分别加入水1200Kg，无水亚硫酸钠250Kg和碳酸氢钠250Kg，搅拌均匀，温度控制在57℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯355Kg，时间控制在4小时，加完后，保温4小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入目数为50目的活性炭24Kg，混合均匀，保温55分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在84℃，压力控制在3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在26小时，26小时后停止通入一氯甲烷气体，反应31分钟；
(4)反应31分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到95℃时，缓慢滴加质量百分比浓度为39％的氢氧化钠溶液34升，进行精制，滴加至反应液PH值在11，精制29分钟；
(5)精制29后，降温至34℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料PH为7，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在71℃，烘干7.5小时，制得对甲砜基甲苯成品。
本实施例制备的对甲砜基甲苯产品，收率为76％，经检测纯度达到99.8％，水分≤0.21％。
Claims (7)
1.一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征是在于，包括下列步骤：
(1)搅拌下，分别加入水，无水亚硫酸钠和碳酸氢钠，搅拌均匀，温度控制在50-70℃，再缓慢加入对甲苯磺酰氯，时间控制在1-5小时，加完后，保温1-5小时，制得对甲苯亚磺酸钠溶液；
(2)对甲苯亚磺酸钠溶液中，搅拌下，加入活性炭，混合均匀，保温30-60分钟，打入压滤机，进行第一次过滤，过滤至溶液澄清，溶液澄清后，再经袋式过滤器，进行第二次过滤，时间控制在30-55分钟，第二次过滤后转入反应釜；
(3)反应釜中，温度控制在80-90℃，压力控制在2.5-3.5Mpa，通入一氯甲烷气体，时间控制在15-30小时，15-30小时后停止通入一氯甲烷气体，反应30-40分钟；
(4)反应30-40分钟后，进行放气，将未反应的一氯甲烷气体放出后，在常压下，进行升温，当温度升到85-100℃时，缓慢滴加碱液，时间控制在30-40分钟，滴加完毕后，在保温下，进行精制，保持反应液pH值在10-14之间，精制25-35分钟；
(5)精制25-35分钟后，降温至30-35℃，转入洗涤槽中，用清水洗涤，洗涤至物料pH为7-8，再转入离心机离心脱水，至物料无水，转送至烘箱，温度控制在70-80℃，烘干6-8小时，制得对甲砜基甲苯成品。
2.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的水，其加入量为1000-1500Kg。
3.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：所述的无水亚硫酸钠，其加入量为200-300Kg。
4.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：所述的碳酸氢钠，其加入量为200-300Kg。
5.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：所述的对甲苯磺酰氯，其加入量为340-360Kg。
6.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的活性炭，目数为49-51目，其加入量为10-30Kg。
7.根据权利要求1所述的一种对甲砜基甲苯的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的碱液，为纯碱液或氢氧化钠溶液，质量百分比浓度为30-40％，其加入量为30-50升。
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