CN106336366A - 一种合成4‑（2‑氨乙基）苯磺酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明要解决的技术问题是提供一种合成4‑（2‑氨乙基）苯磺酰胺的方法，以β‑苯乙胺为原料，通过乙酰化反应、氯磺化反应、氨化反应、水解反应和精制制得4‑（2‑氨乙基）苯磺酰胺成品。本发明方法，具有原料易得、成本低，氯磺化反应中氯磺酸用量少，废水量少，产品收率高，副产物可再利用，便于推广应用等效果。采用本发明方法制备出产品，可用于磺酰脲类降糖药格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列本脲等几大磺酰脲类药物合成生产中。本发明方法采用廉价的化工原料，反应简单易操作，克服了国内外原料昂贵，反应条件操作困难等问题，降低了生产成本，易于工业化。

Description

一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法
技术领域
本发明属于磺酰脲类药物中间体制备技术领域，涉及Ⅱ型糖尿病降糖药物中间体，具体涉及一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的多发病，可导致感染心脏病变、脑血管病变、胃功能衰竭、双目失明等而成为致死、致残的主要原因，到目前为止尚不能根治。磺酰脲类降糖药是目前疗效较好，最广泛的一类口服降糖药。4-（2-氨乙基）苯磺酰胺，被广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病药物，如格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列本脲等几大磺酰脲类药物合成生产中，用于调节Ⅱ型糖尿病人体内源性胰岛素的缺乏病，可使70%以上患者血糖达到合理指标。
为了对4-（2-氨乙基）苯磺酰胺生产利润最大化，不但要考虑其生产成本，还要考虑后处理过程，兼顾经济效益，社会效益以社会人体利益最佳化为目标，使其综合效益达到最优化。
4-（2-氨乙基）苯磺酰胺作为一类降糖药物关键中间体，其合成方法也被国内外很多人研究。有作为单一产物的，也有作为副产物分离的。例如早在1940年，美国科学家利用N-乙酰苯胺为原料经过三步反应制得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺，原料难得且产率较低。1979年美国一篇专利us4153710将4-（2-氨乙基）苯磺酰胺作为产物之一被分离，成本较高。2012，第5期《化工中间体》封成军、许飞飞4-（2-氨乙基）苯磺酰胺合成工艺的研究，介绍实验制备方法，且实验中氯磺化反应，采用“一锅烩”的方法，该方法主要缺点是氯磺酸用量较大，又没有回收氯磺酸工序，造成生产过程中氯磺酸利用率低，过量的酸对设备腐蚀极为严重，大大降低设备寿命，缩短设备使用周期，从而增大设备投资成本。此外，对后处理水洗的方法，由于氯磺酸极大过量，需要用较多水来洗涤，从而产生较多的废酸。随着环境问题的日益加剧，在国内外的共同要求下，对环境保护的重要性日益加深，尤其是“三废”的处理上是环保的重中之重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，用氯化剂代替过量的氯磺酸进行氯磺化，氯磺酸用量少，生产成本低，废酸减少，废水负荷小，产品收率高。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，具体步骤如下：
步骤1）乙酰化反应：
以β-苯乙胺和酰化剂为原料，酰化剂为醋酸或醋酐，β-苯乙胺和酰化剂重量比为1:1~1:1.25，将酰化剂投入反应容器中，搅拌加入β-苯乙胺，混合均匀，然后升温，回流保温反应3~5小时，反应结束，蒸馏回收稀醋酸，前期常压，后期减压，将稀醋酸蒸除，蒸馏结束，降温，获得乙酰化物，加入溶剂，β-苯乙胺和溶剂重量比为1:0.6~1:0.8，搅拌混合均匀成混合液待用；
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物和氯磺酸重量比为1:1.42~1:3.6，将氯磺酸加入反应容器，搅拌滴加步骤1）获得混合液入氯磺酸中，控制滴加速度以控制反应温度在50℃以下，滴毕升温至50~60℃，然后在60~70℃下进行反应2~4小时，反应毕向反应容器中加入干燥的助剂，搅拌5~30分钟，乙酰化物和助剂重量比为1:0.033~1:0.19，向反应容器中加入氯化剂或滴入氯化剂和溶剂混合物，乙酰化物和氯化剂重量比为1:1.01~1:1.66，加完在60~75℃保温2~4小时，反应毕，降温获得反应料液待用；
将反应料液滴入装有0~5℃冰水反应容器中，控制滴加速度，并及时向反应容器中补加碎冰，以控制温度不超20℃，滴毕，搅拌0.5~1小时，使析晶完全，放料，抽滤，滤液回收其中溶剂处理后套用，酸水浓缩回收制备含磷的无机酸液，滤饼离心水洗，用10℃冷水分三次洗涤，洗涤至刚果红试纸不变色为止，获得氯磺化物湿品待用；
步骤3）氨化反应：
将溶剂加入反应容器，氯磺化物湿品和溶剂重量比为1:0.5~1:1.2，搅拌加入步骤2）获得的氯磺化物湿品，搅拌成糊状混合物，滴加质量百分浓度20~27%氨水，氯磺化物湿品和氨水重量比为1:2.0~1:3.0，控制滴加速度以使温度在50℃以下，滴毕，在22~28℃温度下搅拌反应3~6小时，放料抽滤，离心，滤液回收其中溶剂处理后套用，滤饼用10℃冷水分三次洗涤，洗至近中性或中性，离心甩干收料，获得氨化物湿品待用；
步骤4）水解反应：
将质量百分浓度18~30%氢氧化钠碱液加入反应容器，氨化物湿品折干和碱液重量比为1:2~1:4，搅拌加入步骤3）获得的氨化物湿品，加热升温至105~115℃并回流3.5~6.0小时，降温至80~90℃，加药用活性炭，保温0.5~1小时，氨化物湿品折干和药用活性炭重量比为1:0.06~1:0.08，热过滤或压滤，滤液抽入另一反应容器中，过滤毕，滤液搅拌降温至25~30℃并保温0.5小时，向过滤滤液中滴加质量百分浓度28~31%盐酸，控制滴加速度以使温度在50℃以下，调节过滤滤液PH值为10或接近10，氨化物湿品折干和盐酸重量比为1: 1.0~1:1.2，有大量类白或淡黄结晶析出，搅拌1小时，冷却析晶，当温度为10℃时，放料离心，滤饼用5~10℃冷水分三次洗涤，洗至近中性或中性，甩干收料获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品；
步骤5）精制工艺：
将溶剂加入反应容器，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品折干和溶剂重量比为1:2.5~1:5.5，搅拌加入步骤4）获得的获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品，加热升温溶解，加入药用活性炭，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品折干和药用活性炭重量比为1:0.05~1:0.10，搅拌，升温回流0.5~1.0小时，热过滤或压滤，滤液抽入另一反应容器，搅拌冷却，冷却至10℃时，析晶0.5~1小时，大量类白或淡黄结晶析出，放料离心，滤饼用冷溶剂洗涤，甩干获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺成品。
上述合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，步骤1）乙酰化反应中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
上述合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，步骤2）氯磺化反应中，助剂为氯化钠或氯化铵，氯化剂为五氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜，氯化剂和溶剂混合物中的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
上述合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，步骤3）氨化反应中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
上述合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，步骤4）水解反应中，放料离心母液回收，浓缩过滤出无机盐，再析晶，回收部分磺酰胺粗品。
上述合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，步骤5）精制工艺中，溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物。
本发明合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，以β-苯乙胺为原料，通过乙酰化反应、氯磺化反应、氨化反应、水解反应和精制制得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺成品。本发明方法，具有原料易得、成本低，氯磺化反应中氯磺酸用量少，废水量少，产品收率高，副产物可再利用，便于推广应用等效果。采用本发明方法制备出产品，可用于磺酰脲类降糖药格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列本脲等几大磺酰脲类药物合成生产中。本发明方法采用廉价的化工原料，反应简单易操作，克服了国内外原料昂贵，反应条件操作困难等问题，降低了生产成本，易于工业化。
具体实施方式
实施例1：
一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺方法，具体步骤如下：
步骤1）乙酰化反应
以β-苯乙胺和醋酸为原料，投醋酸300kg入洁净的1000L反应釜（具全回流装置），搅拌加入β-苯乙胺300kg入内，升温，回流，计时4小时，反应结束，蒸馏回收稀醋酸，前期常压，后期减压，尽量将稀醋酸蒸尽，冷却，收乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg。将溶剂180kg加入反应料液中，搅拌混合均匀成混合液待用。溶剂选三氯甲烷，乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）重量收率130%。溶剂可选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷，优选三氯甲烷。
步骤2）氯磺化反应：
将氯磺酸554.5kg投入干燥1000L反应釜中，搅拌滴加步骤1）获得的乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg和溶剂的混合液，控制滴加速度，保持反应温度不超50℃。滴加毕，升温至50~60℃，在温度60~70℃保温2.0小时，期间可开尾气吸收以回收氯化氢气体制盐酸，反应毕。
加入干燥的助剂氯化铵12.89kg，助剂选择氯化铵，加毕，搅拌30分钟，加入氯化剂495.9kg，氯化剂选择五氯化磷。向反应容器中加入氯化剂，或者，采用滴加方法，选择溶剂和氯化剂混合物，溶剂选择三氯甲烷，加毕，控制温度60~70℃，保温3小时，降温至10℃，获得反应料液待用。助剂可选择氯化铵或氯化钠。氯化剂选择五氯化磷、氯化亚砜或三氯氧磷，优选五氯化磷。溶剂为卤代烷烃，可选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷，优选三氯甲烷，
将反应料液滴入搅拌装有冰水的3000L反应釜中，控制滴加速度，使温度不超20℃，滴加过程中，及时补充碎冰块，滴毕。搅拌1小时，放料抽滤，滤液回收其中溶剂处理后套用，酸水浓缩回收含磷稀酸水，滤饼离心，甩滤，并用10℃冷水分三次洗涤，洗至刚果红试纸不变色为止，获得氯磺化物（即4-［2-（乙酰氨基）乙基］苯磺酰氯）湿品664kg待用，氯磺化物湿品重量收率170%，
步骤3）氨化反应：
将溶剂332kg抽入3000L釜，溶剂选择三氯甲烷，搅拌加入步骤2）获得氯磺化物（即4-［2-（乙酰氨基）乙基］苯磺酰氯）湿品664kg，搅拌成糊状物，滴加氨水1328kg，氨水质量百分浓度为25%， 滴加氨水时控制滴加速度，不使温度超过50℃，滴毕，搅拌反应3~6小时，优选5小时。温度控制在25±3℃。反应毕，冷却至10℃，放料离心，甩滤。滤液回收溶剂，处理后套用。滤饼用10℃冷水洗涤三次，甩干得类白色的氨化物湿品（即（4-［2-（乙酰氨基）乙基］苯磺酰胺））480kg，折干干品400kg，类白色氨化物干品重量收率为60%。溶剂选择卤代烷烃，可选二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷，优选三氯甲烷。
步骤4）水解反应：
将质量百分浓度为20%氢氧化钠碱液800kg，投入1500L反应釜，氨化物湿品折干后重量和碱液重量比为1:2~1:4，搅拌，加入氨化物湿品240kg（折干干品为200kg），加热升温至105~115℃，回流，计时回流5小时。回流毕，降温至80~90℃，加药用活性炭16kg，搅拌保温0.5~1小时，热压滤或过滤，将滤液压入或抽入为另一只2000L反应釜中，滤毕，滤液搅拌，冷却至30℃，滴加质量百分浓度为28-31%盐酸，控制滴加速度，使温度不超过50℃，氨化物湿品和盐酸重量比为1:1~1:1.2，调节PH=10或接近10，有大量类白或浅黄色结晶析出，搅拌1小时，冷却析晶，待PH值不变。冷却降温至10℃，放料离心，甩滤，滤饼用10℃冷水洗涤，甩干得粗品4-（2-氨乙基）苯磺酰胺湿品重200kg（折干160 kg），上述计时回流3.5~6.0小时，优选5小时。
氨化物湿品（即（4-［2-（乙酰氨基）乙基］苯磺酰胺））480kg（折干干品400kg），分二次进行水解反应，一次水解一半。
步骤5）精制工艺：
将溶剂800kg投入1500L反应釜，溶剂选择水，搅拌，加入粗品4-（2-氨乙基）苯磺酰胺湿品重200kg（折干160kg），加热升温，溶解，加入药用活性炭10kg，80~90℃条件下保温1小时，热过滤或压滤，滤液放另一只1500L反应釜。压滤毕，滤液搅拌，冷却析晶，温度10℃保温1小时，放料，离心甩滤，滤饼用10℃冷水洗涤三次，甩干得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺成品湿品重204kg，折干170kg，成品4-（2-氨乙基）苯磺酰胺成品重量收率85%。溶剂可选择甲醇、乙醇、水或其混合物。优选乙醇和水混合物（乙醇和水重量比=1：3）
实施例2：
步骤1）乙酰化反应：
将醋酸换成醋酐，比例β-苯乙胺：醋酐=1:1(重量比)，其他条件同实施例1。反应收率为95%（重量收率）。
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg，氯磺酸用量为936kg，氯化剂(选择五氯化磷)用量为390.5kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为130%。
步骤3）氨化反应：
质量百分浓度为25%氨水用量为1660kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
氢氧化钠碱液质量百分浓度为25%，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为75%。
步骤5）精制工艺：
溶剂选择乙醇和水混合物，乙醇和水重量比=1：3，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为83%。
实施例3：
步骤1）乙酰化反应：
选择β-苯乙胺和醋酸反应，但加溶剂为四氯化碳，其他条件同实施例1，重量收率为128%。
步骤2）氯磺化反应：
反应条件同实施例1，溶剂选择四氯化碳，重量收率为150%。
步骤3）氨化反应：
反应条件同实施例1，溶剂选择四氯化碳，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
反应条件同实施例1，反应重量收率80%。
步骤5）精制工艺：
精制条件同实施例1，反应重量收率85%。
实施例4：
步骤1）乙酰化反应：
反应条件同实施例1。
步骤2）氯磺化反应：
反应条件同实施例1，氯化剂选择氯化亚砜，反应重量收率120%。
步骤3）氨化反应：
反应条件同实施例1，反应重量收率60%。
步骤4）水解反应：
反应条件同实施例1，加热升温至105~107℃，回流，计时回流5小时，反应重量收率为75%。
步骤5）精制工艺：
精制条件同实施例1，反应重量收率85%。
实施例5：
步骤1）乙酰化反应：
β-苯乙胺:醋酸=1:1.25(重量比)，其他条件同实施例1。反应收率为125%（重量收率）。
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg，氯磺酸用量为554.5kg，氯化剂(选择五氯化磷)用量为648.2kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为120%。
步骤3）氨化反应：
氯磺化湿品重468.6kg，氨水（质量百分浓度为25%）用量为1405.8kg，溶剂（选择三氯甲烷）用量562.3kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
反应条件同实施例1，氨化物（折干）干品和药用活性炭重量比为1: 0.06，反应重量收率80%。
步骤5）精制工艺：
溶剂选择甲醇和水混合物（重量比1:3），粗品（折干）和溶剂重量比=1：5，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为80%。
实施例6：
步骤1）乙酰化反应：
β-苯乙胺：醋酐=1:1.25(重量比)，其他条件同实施例1，重量收率为120%。
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg，氯磺酸用量为781kg，氯化剂(选择五氯化磷)用量为585.8kg，助剂选择氯化钠用量为12.89kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为150%。
步骤3）氨化反应：
氨水（质量百分浓度为25%）用量为1464.38kg，溶剂（选择三氯甲烷）用量585.75kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
氨化物湿品（折干）和氢氧化钠碱液重量比为1:3，（质量百分浓度）为18%氢氧化钠碱液，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为70%。
步骤5）精制工艺：
粗品（折干）和溶剂重量比=1：5，溶剂选择水，粗品（折干）干品和药用活性炭重量比为1:0.10，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为75%。
实施例7：
步骤1）乙酰化反应：
β-苯乙胺:醋酸=1:1.25(重量比)，溶剂（选择二氯乙烷），β-苯乙胺和溶剂重量比为1:0.8，其他条件同实施例1。反应收率为120%（重量收率）。
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg，氯磺酸用量为1171.5kg，氯化剂(选择五氯化磷)用量为394.4kg，助剂选择氯化钠用量为39.05kg，溶剂（选择二氯乙烷），其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为150%。
步骤3）氨化反应：
氨水（质量百分浓度为27%）用量为1640.1kg，溶剂（选择二氯乙烷）用量468.6kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
氨化物湿品（折干）和氢氧化钠碱液重量比为1:3，（质量百分浓度）为30%氢氧化钠碱液，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为70%。
步骤5）精制工艺：
溶剂选择乙醇和水混合物（重量比1:3），粗品（折干）和溶剂重量比=1：5.5，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为80%。
实施例8：
步骤1）乙酰化反应：
β-苯乙胺：醋酐=1:1.1(重量比)，溶剂（选择二氯甲烷），β-苯乙胺和溶剂重量比为1:0.8，其他条件同实施例1，重量收率为115%。
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物（即N-乙酰基苯乙胺）390.5kg，氯磺酸用量为1405.8kg，氯化剂(选择氯化亚砜)用量为394.4kg，助剂选择氯化铵用量为74.2kg，溶剂（选择二氯甲烷），其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为150%。
步骤3）氨化反应：
氯磺化湿品重585.75kg，氨水（质量百分浓度为27%）用量为1288.65kg，溶剂（选择二氯甲烷）用量585.75kg，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为55%。
步骤4）水解反应：
氨化物湿品（折干）和氢氧化钠碱液重量比为1:4，（质量百分浓度）为30%氢氧化钠碱液，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为70%。
步骤5）精制工艺：
溶剂选择乙醇，粗品（折干）和溶剂重量比=1：5.5，其他条件同实施例1，反应毕，重量收率为75%。

Claims (6)

1.一种合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1）乙酰化反应：
以β-苯乙胺和酰化剂为原料，酰化剂为醋酸或醋酐，β-苯乙胺和酰化剂重量比为1:1~1:1.25，将酰化剂投入反应容器中，搅拌加入β-苯乙胺，混合均匀，然后升温，回流保温反应3~5小时，反应结束，蒸馏回收稀醋酸，前期常压，后期减压，将稀醋酸蒸除，蒸馏结束，降温，获得乙酰化物，加入溶剂，β-苯乙胺和溶剂重量比为1:0.6~1:0.8，搅拌混合均匀成混合液待用；
步骤2）氯磺化反应：
乙酰化物和氯磺酸重量比为1:1.42~1:3.6，将氯磺酸加入反应容器，搅拌滴加步骤1）获得混合液入氯磺酸中，控制滴加速度以控制反应温度在50℃以下，滴毕升温至50~60℃，然后在60~70℃下进行反应2~4小时，反应毕向反应容器中加入干燥的助剂，搅拌5~30分钟，乙酰化物和助剂重量比为1:0.033~1:0.19，向反应容器中加入氯化剂或滴入氯化剂和溶剂混合物，乙酰化物和氯化剂重量比为1:1.01~1:1.66，加完在60~75℃保温2~4小时，反应毕，降温获得反应料液待用；
将反应料液滴入装有0~5℃冰水反应容器中，控制滴加速度，并及时向反应容器中补加碎冰，以控制温度不超20℃，滴毕，搅拌0.5~1小时，使析晶完全，放料，抽滤，滤液回收其中溶剂处理后套用，酸水浓缩回收制备含磷的无机酸液，滤饼离心水洗，用10℃冷水分三次洗涤，洗涤至刚果红试纸不变色为止，获得氯磺化物湿品待用；
步骤3）氨化反应：
将溶剂加入反应容器，氯磺化物湿品和溶剂重量比为1:0.5~1:1.2，搅拌加入步骤2）获得的氯磺化物湿品，搅拌成糊状混合物，滴加质量百分浓度20~27%氨水，氯磺化物湿品和氨水重量比为1:2.0~1:3.0，控制滴加速度以使温度在50℃以下，滴毕，在22~28℃温度下搅拌反应3~6小时，放料抽滤，离心，滤液回收其中溶剂处理后套用，滤饼用10℃冷水分三次洗涤，洗至近中性或中性，离心甩干收料，获得氨化物湿品待用；
步骤4）水解反应：
将质量百分浓度18~30%氢氧化钠碱液加入反应容器，氨化物湿品折干和碱液重量比为1:2~1:4，搅拌加入步骤3）获得的氨化物湿品，加热升温至105~115℃并回流3.5~6.0小时，降温至80~90℃，加药用活性炭，保温0.5~1小时，氨化物湿品折干和药用活性炭重量比为1:0.06~1:0.08，热过滤或压滤，滤液抽入另一反应容器中，过滤毕，滤液搅拌降温至25~30℃并保温0.5小时，向过滤滤液中滴加质量百分浓度28~31%盐酸，控制滴加速度以使温度在50℃以下，调节过滤滤液PH值为10或接近10，氨化物湿品折干和盐酸重量比为1: 1.0~1:1.2，有大量类白或淡黄结晶析出，搅拌1小时，冷却析晶，当温度为10℃时，放料离心，滤饼用5~10℃冷水分三次洗涤，洗至近中性或中性，甩干收料获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品；
步骤5）精制工艺：
将溶剂加入反应容器，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品折干和溶剂重量比为1:2.5~1:5.5，搅拌加入步骤4）获得的获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品，加热升温溶解，加入药用活性炭，4-（2-氨乙基）苯磺酰胺粗品折干和药用活性炭重量比为1:0.05~1:0.10，搅拌，升温回流0.5~1.0小时，热过滤或压滤，滤液抽入另一反应容器，搅拌冷却，冷却至10℃时，析晶0.5~1小时，大量类白或淡黄结晶析出，放料离心，滤饼用冷溶剂洗涤，甩干获得4-（2-氨乙基）苯磺酰胺成品。
2.根据权利要求1所述的合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于：步骤1）乙酰化反应中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于：步骤2）氯磺化反应中，助剂为氯化钠或氯化铵，氯化剂为五氯化磷、三氯氧磷或氯化亚砜，氯化剂和溶剂混合物中的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于：步骤3）氨化反应中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于：步骤4）水解反应中，放料离心母液回收，浓缩过滤出无机盐，再析晶，回收部分磺酰胺粗品。
6.根据权利要求1所述的合成4-（2-氨乙基）苯磺酰胺的方法，其特征在于：步骤5）精制工艺中，溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107879955A (zh) * 2017-10-31 2018-04-06 广州市桐晖药业有限公司 一种格列本脲的合成方法
CN111825777A (zh) * 2020-07-13 2020-10-27 山东众山生物科技有限公司 一种由软骨素制备类肝素的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592064A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 青岛双桃精细化工（集团）有限公司 一种2-氨基苯酚-4-磺酰胺的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592064A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 青岛双桃精细化工（集团）有限公司 一种2-氨基苯酚-4-磺酰胺的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
封成军 等: "4-(2-氨乙基)苯磺酰胺合成工艺的研究", 《化工中间体》 *
徐兆瑜: "一些重要酰氯化合物的合成和应用--新型药物合成技术中的精细化工中间体", 《精细化工原料及中间体》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107879955A (zh) * 2017-10-31 2018-04-06 广州市桐晖药业有限公司 一种格列本脲的合成方法
CN107879955B (zh) * 2017-10-31 2020-11-20 广州市桐晖药业有限公司 一种格列本脲的合成方法
CN111825777A (zh) * 2020-07-13 2020-10-27 山东众山生物科技有限公司 一种由软骨素制备类肝素的方法
CN111825777B (zh) * 2020-07-13 2022-05-27 山东众山生物科技有限公司 一种由软骨素制备类肝素的方法

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