CN107879955A - 一种格列本脲的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：1)用三氯乙酸酐保护氨基；2)磺化；3)磺酰胺化；4)酰胺化：5‑氯‑2‑甲氧基苯甲酸与N'N‑羰基二咪唑反应后再与化合物III在第二缚酸剂作用下反应；5)加成：加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，使化合物IV与环已基异氰酸酯加成，得到格列本脲。本发明提供的各步骤收率高，底物在保护、去保护、酸处理、碱处理、加水析出等过程中，有效地减少了杂质的残留；本发明采用相转移催化剂配合第二缚酸剂，能有效地提高异氰酸酯与化合物IV的相容性，使亲核反应进行得更加完全，从而得到的产物的纯度更高。

Description

一种格列本脲的合成方法
技术领域
本发明涉及药物及中间体的合成精制方法，具体涉及一种格列本脲的合成及精制方法。
背景技术
格列本脲(Glibenclamide)，又名优降糖，是一种磺酰胺类药物，其结构式如下所示：
格列本脲是一种降糖效果明显的西药。用来治疗II型糖尿病。截止到2007年，是世界卫生组织药典中两种主要的口服降糖药之一。另外，最近的调查表明格列苯脲通过防止脑肿胀改善了动物的发作模型。后续研究发现，与没有使用格列本脲的患者相比，那些已经服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH发作比率得到改善。
本药品通过抑制胰岛细胞的ATP敏感钾通道发挥作用。这种抑制使细胞膜去极化、打开压敏钙离子通道，导致细胞内的钙离子渗透到胰岛细胞，刺激胰岛素的释放。
格列本脲的杂质包括药物中间体、未反应的底物等。格列本脲因其结构的特殊性，在水和乙醇中几乎不溶，在DMSO中也只有99mg/mL。因其溶解度局限，较难通过重结晶等常规的提纯方式达到较高的纯度。格列本脲生产过程中，也因水溶性限制，造成反应不完全、收率低，原料损耗大、污染大。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是为了提供一种副产物少、操作简便的格列本脲的合成方法。
本发明的目的采用以下技术方案实现：
一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：
1)氨基保护：将2-氨基乙基苯溶解于溶剂中，加第一缚酸剂，滴加三氯乙酸酐，室温搅拌，倒入冰水中，过滤，得化合物I；
2)磺化：将化合物I分批加至氯磺酸，室温下搅拌反应，倒至冰水中，抽滤得到化合物II；
3)磺酰胺化：化合物II溶解于丙酮或氯仿中，冰水浴下加入氨水，室温搅拌反应，倒入冰水中，过滤，滤饼使用2-3N盐酸重结晶，晶体通过2-3N的KOH溶液重结晶，得到化合物III；
4)酰胺化：5-氯-2-甲氧基苯甲酸与N'N-羰基二咪唑在室温下搅拌2-4h，加入化合物III和第二缚酸剂在室温下搅拌过夜，倒入冰的稀盐酸中，得化合物IV；
5)加成：将化合物IV溶解于溶剂中，加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，在0-5℃滴加环已基异氰酸酯，滴加完全后，回流反应8h，倒入0-5℃的1-2N的稀盐酸中，得到格列本脲。
进一步地，步骤1)中，所述溶剂为THF，控制滴加时溶液温度为0-5℃。
进一步地，步骤1)中，所述第一缚酸剂为三乙胺或吡啶。
进一步地，步骤1)中，2-氨基乙基苯与第一缚酸剂、三氯乙酸酐的摩尔比为1:(1.5-2)：(1.5-2)。
进一步地，步骤2)中，控制加料的温度为0-5℃。
进一步地，步骤4)中，化合物IV经乙醇重结晶。
进一步地，步骤5)中，所述溶剂为THF或丙酮。
进一步地，步骤5)中，所述第二缚酸剂为KOH或叔丁醇钾。
进一步地，步骤5)后，格列本脲经乙酸重结晶。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的各步骤收率均较高，底物在保护、去保护、酸处理、碱处理、加水析出等过程中，有效地避免了杂质的残留；
本发明采用相转移催化剂配合第二缚酸剂，能有效地提高异氰酸酯与化合物IV的相容性，使亲核反应进行得更加完全，从而得到的产物的纯度更高。
附图说明
图1为本实施例1的HPLC示例图谱。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述：
以下具体实施方式中，如未特殊说明，所采用的试剂或仪器均可通过市售的方式或常规的试验手段获得。
本发明提供一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：
1)氨基保护：将2-氨基乙基苯溶解于溶剂中，加第一缚酸剂，滴加三氯乙酸酐，室温搅拌，倒入冰水中，过滤，得化合物I：2,2,2-三氟-N-(2-苯乙基)-乙酰胺；
该步骤中，引入易脱除的三氟酰基作为氨基的保护基团，有效地避免了氨基氧化等生成的副产物；
2)磺化：将化合物I分批加至氯磺酸，室温下搅拌反应，倒至冰水中，抽滤得到化合物II：4-[2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯；
3)磺酰胺化：化合物II溶解于丙酮中，冰水浴下加入氨水，室温搅拌反应，倒入冰水中，过滤，滤饼使用2-3N盐酸重结晶，晶体通过2-3N的KOH溶液重结晶，得到化合物III：4-(2-氨基乙基)-苯磺酰胺；
步骤2)和步骤3)在苯乙胺的对位生成磺酰胺基，先后通过酸碱重结晶，去除氨基保护基的同时，避免副产物的产生，最终化合物III的纯度高；
4)酰胺化：5-氯-2-甲氧基苯甲酸与N'N-羰基二咪唑在室温下搅拌2-4h，加入化合物III和第二缚酸剂在室温下搅拌过夜，倒入冰的稀盐酸中，得化合物IV：4-[2-(2-甲氧基-5-氯)-苯酰胺基]-苯磺酰胺；
5)加成：将化合物IV溶解于溶剂中，加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，在0-5℃滴加环已基异氰酸酯，滴加完全后，回流反应，倒入0-5℃的1-2N的稀盐酸中，得到格列本脲；
该步骤中，以无机或有机钾碱作为第二缚酸剂，结合催化量的18-冠-6醚，具有正好容纳钾离子的空穴，有效地提高了磺酰胺基对异氰酸酯的亲核性。
实施例1
一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：
1)氨基保护：取16.0g(0.13mol)2-氨基乙基苯溶解于100mL无水THF中，加21.5mL(0.2mol)吡啶，在冰水浴下滴加28mL(0.2mol)三氯乙酸酐，滴加完毕后，室温搅拌4h，将反应物倒入500mL冰水中，析出浅色固体，过滤，真空干燥，得27.7g化合物I：2,2,2-三氟-N-(2-苯乙基)-乙酰胺，收率为98.2％；
2)磺化：取26.0g(0.12mol)化合物I在冰水浴下分批加至150mL氯磺酸，室温下搅拌反应2h，反应物滴加至800g的冰中，析出沉淀，抽滤得到化合物II：4-[2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯；
3)磺酰胺化：将化合物II溶解于80mL丙酮中，冰水浴下加入150mL浓氨水，室温搅拌反应，倒入500mL冰水中，过滤，滤饼使用200mL的2N的盐酸酸化，加热回流6h，过滤，滤渣用热水溶解后加2N的KOH调节至pH为11-12，煮沸，自然冷却后冰浴冷却，析出浅黄色沉淀，抽滤，真空干燥得到21.6g(0.108mol)化合物III：4-(2-乙基)-苯磺酰胺；
4)酰胺化：取20.5(0.11mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸和19.4gN'N-羰基二咪唑(0.12mol)，溶解于200mL无水THF，在室温氮气保护氛围下搅拌4h，加入20g(0.1mol)化合物III和20mL三乙胺在室温下搅拌过16h，得32.1g(0.087mol)化合物IV：4-[2-(2-甲氧基-5-氯)-苯酰胺基]-苯磺酰胺；化合物IV经乙醇重结晶，干燥，得26.6g化合物IV(0.072mol)；
5)加成：取3.69g(10mmol)化合物IV溶解于50mL DMF中，加入1.34g(12mmol)叔丁醇钾和0.8g(3mmol)的18-冠-6醚；将环已基异氰酸酯溶解于DMF中，配制成1mol/L的溶液，将13mL该溶液在0-5℃下滴加至化合物IV的溶液中，滴加完全后，升温至回流反应6h，倒入0-5℃的1N的稀盐酸中，抽滤、真空干燥，得到4.49g(9.1mmol)格列本脲。
实施例2
一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：
1)氨基保护：取16.0g(0.13mol)2-氨基乙基苯溶解于100mL无水THF中，加27.7mL(0.2mol)三乙胺，在冰水浴下滴加28mL(0.2mol)三氯乙酸酐，滴加完毕后，室温搅拌4h，将反应物倒入500mL冰水中，析出浅色固体，过滤，真空干燥，得27.5g化合物I：2,2,2-三氟-N-(2-苯乙基)-乙酰胺，收率为97.4％；
2)磺化：取26.0g(0.12mol)化合物I在冰水浴下分批加至150mL氯磺酸，室温下搅拌反应2h，反应物滴加至800g的冰中，析出沉淀，抽滤得到化合物II：4-[2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-乙基]-苯磺酰氯；
3)磺酰胺化：向15.8g(50mmol)化合物II加入10mL的氯仿和200mL浓氨水，室温下剧烈震荡反应，倒入500mL冰水中，过滤，滤饼使用200mL的2N的盐酸酸化，加热回流6h，过滤，滤渣用热水溶解后加2N的KOH调节至pH为11-12，煮沸，自然冷却后冰浴冷却，析出浅黄色沉淀，抽滤，真空干燥得到8.6g(43mmol)化合物III：4-(2-乙基)-苯磺酰胺；
4)酰胺化：取18.6(0.1mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸和17.8gN'N-羰基二咪唑(0.11mol)，溶解于200mL无水THF，在室温氮气保护氛围下搅拌4h，加入19g(0.095mol)化合物III和20mL三乙胺在室温下搅拌过16h，得29.1g(0.079mol)化合物IV：4-[2-(2-甲氧基-5-氯)-苯酰胺基]-苯磺酰胺；化合物IV经乙醇重结晶，干燥，得25.1g化合物IV(0.068mol)；
5)加成：取3.69g(10mmol)化合物IV溶解于50mL丙酮中，加入20mL 1N的KOH溶液和0.8g(3mmol)的18-冠-6醚；将环已基异氰酸酯溶解于丙酮中，配制成1mol/L的溶液，将13mL该溶液在0-5℃下滴加至化合物IV的溶液中，滴加完全后，升温至回流反应6h，倒入0-5℃的1N的稀盐酸中，抽滤、真空干燥，得到4.29g(8.7mmol)格列本脲。
实施例3：
实施例3与实施例1不同的是，步骤5)后，还包括步骤6)重结晶：用乙酸进行重结晶，真空干燥，得到3.90g(7.9mmol)格列本脲。
性能检测与效果评价
将实施例1-3获得的格列本脲在岛津LC-10AT vp高效液相色谱站进行检测，在1.7版工作站进行分析。液相色谱条件如下：
色谱柱：菲罗门Gemini C18反相柱；
检测波长：248nm；
柱参数：150×4.6i.d.mm，5μm；
流动相：V(三乙胺溶液):(乙腈):(甲醇)＝55:15:30
流速：1mL/min。
实施例1-3经HPLC检测的纯度如下表所示：
实施例1 实施例2 实施例3
纯度[％] 99.86 99.81 99.93
实施例1得到的格列本脲的HPLC图谱如图1所示，格列本脲的峰的保留时间为15.9min。各实施例的峰纯度达99.8％以上，纯度高于市售的大部分产品。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：
1)氨基保护：将2-氨基乙基苯溶解于溶剂中，加第一缚酸剂，滴加三氯乙酸酐，室温搅拌，倒至冰水中，过滤，得化合物I；
2)磺化：将化合物I分批加至氯磺酸，室温下搅拌反应，倒至冰水中，抽滤得到化合物II；
3)磺酰胺化：化合物II溶解于丙酮或氯仿中，冰水浴下加入氨水，室温搅拌反应，倒至冰水中，过滤，滤饼使用2-3N盐酸重结晶，晶体通过2-3N的KOH溶液重结晶，得到化合物III；
4)酰胺化：5-氯-2-甲氧基苯甲酸与N'N-羰基二咪唑在室温下搅拌2-4h，加入化合物III和第二缚酸剂在室温下搅拌过夜，倒入冰的稀盐酸中，得化合物IV；
5)加成：将化合物IV溶解于溶剂中，加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，0-5℃滴加环已基异氰酸酯，滴加完毕后，回流反应，倒入0-5℃的1-2N的稀盐酸中，得到格列本脲。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂为THF，控制滴加时溶液温度为0-5℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述第一缚酸剂为三乙胺或吡啶。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，2-氨基乙基苯与第一缚酸剂、三氯乙酸酐的摩尔比为1:(1.5-2)：(1.5-2)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，控制加料的温度为0-5℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，化合物IV经乙醇重结晶。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述溶剂为THF或丙酮。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述第二缚酸剂为KOH或叔丁醇钾。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)后，格列本脲经乙酸重结晶。
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