CN105939995A - 经由(2-(哌嗪-1-基)苯基)锂中间体的沃替西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于生产1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀,一种用于治疗抑郁症和焦虑的药物)的新合成方法，该方法通过(2‑(哌嗪‑1‑基)苯基)锂中间体来进行。
Description
发明领域
本发明涉及用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀(vortioxetine))的新的和有利的方法，沃替西汀是一种用于治疗抑郁症和焦虑的药物。
发明背景
沃替西汀作为实施例1e公开在WO 2003/029232 A1中并且被描述为按照与实施例1类似的方式制备。用于制备实施例1的方法包括在固体聚苯乙烯支持物上制备1-(2-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)苯基)哌嗪，然后使用可见光照射解络合(decomplexation)，并且通过制备型LC-MS和离子交换色谱法纯化。沃替西汀的制备总收率被描述为17％。
用于制备沃替西汀的几种可选的钯催化的方法描述在WO2007/144005 A1的实施例17－25中。这些方法描述由2,4-二甲基苯硫酚和2-溴碘苯(或1,2-二溴苯)原料经由1-(2-溴-苯基硫烷基)-2,4-二甲基-苯中间体制备沃替西汀。这些方法各自涉及使用钯催化剂和膦配体。
沃替西汀的制备还由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem.(2011),第54卷,3206–3221中。其中，在第一步中，由Boc-哌嗪和2-溴碘苯在钯催化的偶合反应中制备4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体。然后使4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚再在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到Boc-保护的沃替西汀。在最终的步骤中，使用盐酸使沃替西汀脱保护，得到沃替西汀盐酸盐。
WO2013/102573 A1描述了在碱和钯催化剂的存在下1-卤素-2,4-二甲基-苯基、2-卤素-苯硫酚和任选被保护的哌嗪间的反应，所述钯催化剂由钯源与膦配体组成。
上述方法各自存在缺陷。WO 2003/029232中所述的方法收率低且不适合于大规模生产沃替西汀，而WO 2007/144005 A1、WO 2013/102573 A1和Bang-Andersen等人所述的方法需要使用昂贵的原料、钯催化剂和膦配体。此外。钯的毒性众所周知，Liu等人Toxicity of Palladium,ToxicologyLetters,4(1979)469-473和European Medicines Agency’s Guideline有关金属催化剂残留的规范清楚地限制了每日允许的钯(其来自原料药中的钯残留)暴露量，www.ema.europa.eu。因此，期望在沃替西汀的合成中避免使用钯催化剂，及避免使用从最终药物产品中除去钯残留物所需的随后的纯化步骤。
发明概述
将本发明的不同方面、有利特征和优选实施方案分别以单独或组合的方式概述在如下项目中，它们促成解决本发明的目的。
(1)用于制备式IVa的化合物或其盐的方法,
该方法包含下列步骤：
a)使式I的化合物通过锂化反应，
其中X表示氢或卤素，且Q表示氢、氨基保护基或下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分，
该2,4-二甲基苯基硫化物部分经硫原子与式I的氮偶联，得到式II或II'的化合物
其中Q'表示所述氨基保护基或2,4-二甲基苯基-硫化物部分，和
b)将式II或II'的化合物转化成式IVa的化合物，
c)任选地将得到的式IVa的化合物转化成其盐。
本文所用的术语"氨基保护基"(Pg)是指用于保护胺的任意基团。典型地，这类基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴基甲氧羰基(Fmoc)、未取代的或取代的苄基或苯磺酰基(Bs)、对-甲苯磺酰基(Ts)、2-萘磺酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三氟乙酰基(TFA)、三苯甲基(Tr)、三氯乙酰基(TCA)、甲酰基(CHO)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、C4-C5-叔-烷基，优选叔丁基(t-Bu)。优选地，Pg选自三苯基甲基(trityl,Tr)、叔丁氧羰基(Boc)和三甲基甲硅烷基基团(TMS)。
本文所用的术语“锂化”是指用于将锂引入分子的任意方法。典型地，通过使用烷基锂或氨基锂试剂、优选C1–C10烷基锂试剂、最优选正-、仲-或叔-丁基锂(BuLi)引入锂。
(2)项目1的方法，其中卤素是Br。
(3)项目1或项目2的方法，其中氨基保护基是三苯基甲基、叔丁氧羰基或三甲基甲硅烷基。
(4)上述项目中任一项的方法，其中锂化使用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂在非质子溶剂中进行。
本文所用的术语"非质子溶剂"是指不能作为质子供体起作用的溶剂，例如选自醚和烷的溶剂。所用的优选醚是乙醚和四氢呋喃(THF)。优选的烷是己烷和环己烷。
(5)项目4的方法，其中非质子溶剂是醚或烷。
(6)项目5的方法，其中醚是乙醚或THF，优选THF。
(7)项目5的方法，其中烷是己烷或环己烷。
(8)项目1的方法，其中不分离式II或II'的化合物。
(9)项目1的方法，其中式I的化合物中的Q表示氢，并且步骤b)通过将2,4-二甲基苯基硫化物部分引入到式II'的化合物上来进行，得到式IVa的化合物。
(10)项目1的方法，其中式I的化合物中的Q表示氨基保护基，并且步骤b)通过将2,4-二甲基苯基硫化物部分引入到式II的化合物上来进行，得到式IVb的化合物，
且使被保护的氨基脱保护，得到式IVa的化合物。
(11)项目10的方法，其中氨基基团被三苯基甲基基团或叔丁氧羰基基团保护。
(12)项目10的方法，其中氨基基团被三甲基甲硅烷基基团保护。
(13)项目10和11的方法，其中脱保护步骤在酸性条件下、优选使用HBr或HCl来进行。
(14)项目9或项目10的方法，其中使用1,2-双(2,4-二甲基苯基)二硫烷或2,4-二甲基苯基次磺酰卤、优选2,4-二甲基苯基次磺酰氯(2,4-dimethylphenyl hypochlorothioite或2,4-dimethylphenylsulfenyl chloride)引入2,4-二甲基苯基硫化物部分。
(15)项目1的方法，其中式I的化合物中的Q表示下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分，
其中所述部分通过硫原子与氮偶联，和
通过2,4-二甲基苯基硫化物部分的重排来进行步骤b)，得到式IVa的化合物。
(16)项目15的方法，其中锂化温度为-100℃至-50℃，优选锂化温度约为-80℃。
术语"约"是指近似地、在区间的、大致地或在附近周围。当该术语与数值范围联用时，它通过延伸所述数值以上或以下的边界而改变所述范围。通常，本文所用的术语"约"在所述值的以上或以下以10％的变化改变数值。
(17)项目15和16的方法，其中2,4-二甲基苯基硫化物部分的重排在0℃至50℃的温度下、优选在室温下在非质子溶剂中进行。
(18)项目17的方法，其中非质子溶剂是醚，优选THF。
(19)项目15的方法，其中通过包含下列步骤的方法制备式I的化合物，其中Q表示下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分，
a)使2,4-二甲基苯硫酚与三氯异氰尿酸反应，得到2,4-二甲基苯
基次磺酰氯；和
b)使2,4-二甲基苯基次磺酰氯与式I”的化合物反应，
其中X表示氢或卤素。
(20)项目19的方法，其中不分离2,4-二甲基苯基次磺酰氯。
(21)项目1的方法，其中式IVa的化合物的盐是氢溴酸盐或盐酸盐。
(22)式I'的化合物
其中X表示氢或卤素，且Q”表示三苯基甲基或2,4-二甲基苯基硫化物。
(23)式IVb'的化合物
(24)式Ic、Id、Ig或Ih的化合物
(25)如项目22－24中任一项中所定义的化合物在制备沃替西汀或其盐中的用途。
(26)用于制备包含式IVa的化合物或其盐的药物组合物的方法，
该方法包含下列步骤：
a)通过实施项目1－21中任一项的方法制备式IVa的化合物或其盐，和
b)将式IVa的化合物或其盐与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
上面定义的新方法无需使用钯催化剂和膦配体、也无需使用昂贵的原料就可以提供高收率的沃替西汀或其盐，该方法提供了工业上适用的、环境友好和经济上改善的用于得到沃替西汀或其盐的方法。本发明还提供新的中间体化合物，其作为制备沃替西汀或其盐的关键中间体是高度有用的。该中间体是结晶的，适合于任选的通过重结晶的纯化。
发明详述
下文中通过实施方案进一步详细描述本发明，但本发明不限于此。
本发明方法的一般构思可以表示在流程1中。使化合物I进行锂化反应，形成(2-(哌嗪-1-基)苯基)锂中间体II或II'。任何已知的锂化方法可以用于该步骤，例如，可以使用烷基锂或氨基锂试剂，优选使用C1–C10烷基锂试剂，最优选在非质子溶剂中使用正-、仲-或叔-丁基锂(BuLi)。在下一步中，将(2-(哌嗪-1-基)苯基)锂中间体II转化成式IVb的化合物，如果式I的化合物中的Q是氨基保护基Pg；或直接转化成沃替西汀(IVa)，如果式I的化合物中的Q是氢或下式的2，4-二甲基苯基硫化物部分，
在式I的化合物中的Q是氢或氨基保护基的情况中，通过取代反应分别形成式IVa或IVb的化合物，其中使用1,2-双(2,4-二甲基苯基)二硫烷(IIIa)或2,4-二甲基苯基次磺酰卤、优选2,4-二甲基苯基次磺酰氯(IIIb)引入2,4-二甲基苯基硫化物部分。在形成式IVb的Pg-保护的化合物的情况中，需要脱保护步骤将其转化成式IVa的化合物(沃替西汀)。
流程1：本发明基础合成构思的一般性代表。
在式I的化合物中的Q是2,4-二甲基苯基硫化物部分的情况中，锂化温度在-100℃至-50℃。接下来，同时进行脱保护和重排步骤，直接得到式IVa的化合物(沃替西汀)。所述脱保护/重排步骤通过使起始的锂化温度升高至0℃至50℃来进行，以便能够使完成重排。优选地，起始锂化温度为约-80℃，且该反应混合物的最终温度是0℃至室温。
任选地，还可以将通过本发明的方法得到的沃替西汀化合物转化成其盐，例如转化成氢溴酸盐(IVa.HBr)或盐酸盐(IVa.HCl)。
根据一个优选的实施方案，不分离锂化合物II或II'，并且使其与适合的亲电体反应，如果式I的化合物中的Q是2,4-二甲基苯基硫化物部分则，所述亲电体可能包括在分子I自身上，或在如上所述的取代步骤过程中添加所述亲电体，并且更详细描述在如下沃替西汀合成的具体实施方案中。
在流程2中呈现的一个具体的实施方案中，1-苯基哌嗪(Ia)或1-(2-溴苯基)哌嗪(Ib)分别用作起始化合物，通过使用标准锂化方法，优选使用n-BuLi(正丁基锂)、s-BuLi(仲丁基锂)或t-BuLi(叔丁基锂)在非质子溶剂优选醚和烷中将其转化成邻位-锂化的化合物II'。所用的最优选的醚是乙醚和四氢呋喃(THF)，而所用的最优选的烷是己烷和环己烷。锂化发生在适合的温度下，这取决于所用的化合物、溶剂和锂化试剂。例如，如果将环己烷中的s-BuLi用于锂化化合物Ia，则锂化可以在例如50℃下进行(参见实施例1)。在另一个实例中，如果THF中的s-BuLi用于锂化化合物Ib，锂化可以在例如-78℃下进行(参见实施例2)。在下一步中，可以通过分别将1,2-双(2,4-二甲基苯基)二硫烷(IIIa)或2,4-二甲基苯基次磺酰氯(IIIb)作为亲电体加入到反应锅(pot)中经取代反应引入2,4-二甲基苯基硫化物部分。可以在非质子溶剂例如在THF中进行所述取代。可以纯化得到的式IVa的化合物(沃替西汀)。任选地，还可以将Iva转化成其盐。
流程2:根据本发明具体的实施方案的沃替西汀(Iva)的合成。
在流程3中所示的本发明的另一个具体的实施方案中，起始化合物选自N-三苯甲基(Ic和Id)和N-Boc(Ie和If)保护的化合物，其由其中Q是氢的相应的式I化合物(Ia和Ib)制备。例如，在碱的存在下进行氨基保护基的引入，所述碱可以选自叔胺、吡啶、碳酸盐、磷酸盐。优选的碱是三乙胺。锂化和2,4-二甲基苯基硫化物部分的引入可以在如上所述的相同反应条件下进行。首先，使用适合的锂化试剂、优选n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi在非质子溶剂中进行锂化。取代优选通过分别使用化合物IIIa或IIIb来进行，得到化合物IVb'或IVb”，这取决于所用的保护基。
流程3：根据本发明的具体实施方案的沃替西汀HBr盐(IVa.HBr)的合成。
由于存在氨基保护基，所以需要脱保护步骤，以得到式IVa的化合物。脱保护条件取决于各保护基的性质。例如，在N-Tr和N-Boc保护基的情况中，使用酸性条件。例如，如果将在任何耐酸性溶剂中的HBr用于脱保护步骤，则在一步中得到沃替西汀HBr盐(IVa.HBr)。类似地，如果使用HCl，则得到沃替西汀HCl盐。
在流程4中呈现的本发明的另一个具体的实施方案中，使用甲硅烷基氨基保护基、优选三甲基甲硅烷基(TMS)保护1-苯基哌嗪(Ia)，得到化合物Ig，优选不分离它。在下一步中，使用n-BuLi、s-BuLi或t-BuLi在非质子溶剂中进行锂化。分别使用化合物IIIa或IIIb进行取代，得到化合物IVa。在这种情况中，脱保护步骤在IVa分离过程中进行，因为TMS保护基易于例如通过用水洗涤TMS-保护的式IVa(IVb”')的化合物被除去。
流程4:根据本发明的具体实施方案的沃替西汀(IVa)的合成。
在流程5中所示的另一个具体的和优选的实施方案中，本发明的方法以2,4-二甲基苯硫酚为原料，将其转化成2,4-二甲基苯基次磺酰氯(IIIb)。在下一步中使IIIb在碱、优选三乙胺的存在下与1-苯基哌嗪(Ia)或1-(2-溴苯基)哌嗪(Ib)反应，得到1-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-苯基哌嗪(Ig)或1-(2-溴苯基)-4-((2,4-二甲基苯基)硫基)-哌嗪(Ih)，为白色固体。然后使用BuLi、优选使用n-或s-BuLi，在低温、优选在-100至-50℃、最优选在约-80℃下，在非质子溶剂、优选在醚或烷中、最优选在四氢呋喃中使化合物Ig和Ih锂化。然后将温度升高至0℃至50℃的范围，优选升至室温，以完成2,4-二甲基苯基硫化物基团的重排，得到沃替西汀(IVa)。
从2,4-二甲基苯硫酚到化合物Ig或Ih的反应还可以根据一锅法进行。在第一步中，使用三氯异氰尿酸(TCCA)在EtOAc中在0℃下形成IIIb。30min后，加入Et3N，然后加入化合物Ia或Ib，得到中间体Ig或Ih。
流程5:根据本发明的具体实施方案的沃替西汀(IVa)的合成。
可以使用根据本发明制备的沃替西汀化合物或其盐，或者以其自身的形式施用，优选将其作为药物组合物施用，该药物组合物包含沃替西汀或其盐和药学上可接受的赋形剂和/或载体。此外，可以将根据本发明制备的沃替西汀化合物或其盐与另外的药物联用，尤其是与用于治疗抑郁症和焦虑的药物联用。
在本发明的另一个方面，通过包含下列步骤来制备包含式IVa的化合物(沃替西汀)或其盐的药物组合物：如上所述制备式IVa的化合物或其盐，和将式IVa的化合物或其盐与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。可以适当选择施用形式，例如适合于口服、胃肠外、直肠施用的形式和/或通过吸入施用的形式，且剂型可以是固体、液体或粉末状的。因此，包含根据本发明制备的沃替西汀或其盐的药物组合物可以适合地为用于口服施用的片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、散剂或颗粒的形式；或为用于胃肠外施用的无菌胃肠外或皮下溶液形式；或为用于直肠施用的栓剂形式。
适合的赋形剂和/或载体包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。例如，将化合物或其细粉形式或包含所述化合物的颗粒与载体或粘合剂物质例如单糖、二糖或多糖例如糖和淀粉、糖醇或另外的多元醇混合。例如，将乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物、粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，且然后压制成片剂。可以用另外的物质将所述化合物或其细粉形式或包含其的颗粒包衣。还可以将包含所述化合物的粉末混合物或颗粒分配入胶囊中。
包含期望剂量的根据本发明制备的沃替西汀或其盐的药物组合物一般适合于治疗有其需要的患者的疾病或病症，特别是在治疗抑郁症和焦虑时展示出期望的活性。
本发明的另一个实施方案在于提供在合成式IVa的化合物(沃替西汀)中可用的有价值的中间体化合物。特别是式I'的化合物，
其中X表示氢或卤素，且Q”表示三苯基甲基或2,4-二甲基苯基硫化物；和
式IVb'的化合物
在可用于合成式IVa的化合物(沃替西汀)的优选的中间体化合物是Ic、Id、Ig、Ih和IVb'
下列实施例是非限制性的且用于举例说明本发明。
实验操作
实施例1:由1-苯基哌嗪(Ia)制备1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀,IVa)
在25℃、搅拌的同时，向Ia(0.5g,3.08mmol)在干环己烷(10mL)中的溶液中缓慢地加入s-BuLi(6.78mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌16h，然后将其冷却至室温，加入IIIa(1.27g,4.62mmol)在干THF(10mL)中的溶液。在搅拌24h后，加入10mL水和10mL EtOAc。然后用盐水(2x20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.63(br s,1H),2.33(s,3H),2.37(s,3H),3.02-3.09(m,8H),6.52(m,1H),6.87(m,1H),7.04(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.16(m,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z：299[MH]+.
实施例2:由1-(2-溴苯基)哌嗪(Ib)制备1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀HBr,IVa.HBr)
在-78℃下，向Ib(0.71g,2.93mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入sBuLi(6.44mmol)。搅拌15min后，在-78℃下加入IIIb(0.96g,3.52mmol)在干THF(5mL)中的溶液。然后将得到的反应混合物在室温下搅拌17h，然后加入10mL水和20mL EtOAc。分离水层，用盐水(2x20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其溶于iPrOAc(10mL)中。然后加入48％HBr(0.33mL)，将得到的混合物在室温下搅拌1h。过滤出沉淀，用iPrOAc(2x10mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为灰白色粉末(0.78g,70％收率)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ2.23(s,3H),2.32(s,3H),3.15-3.27(m,8H),6.40(m,1H),6.96(m,1H),7.08-7.17(m,3H),7.24(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(br,2H).
实施例3:1-苯基-4-三苯甲基哌嗪(Ic)的制备
向1-苯基哌嗪Ia(5.0g,30.8mmol)、Et3N(5.15mL,37.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入TrCl(9.0g,32.4mmol)。在室温下搅拌2h后，加入水(100mL)，将产物萃取入CH2Cl2(2x30mL)中。用Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发溶剂。向残余物中加入MeOH(50mL)，在室温下搅拌得到的混合物。然后过滤出白色沉淀，用MeOH(2x25mL)洗涤，干燥，得到标题化合物Ic，为白色粉末(11.72g,94％收率)：DSC(开始)：173℃；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.07-2.91(br m,4H),3.35(m,4H),6.87(m,1H),6.93(m,2H),7.20(m,3H),7.25-7.34(m,8H),7.56(m,6H)；MS(ESI)m/z：405[MH]+.
实施例4:1-(2-溴苯基)-4-三苯甲基哌嗪(Id)的制备
向1-(2-溴苯基)哌嗪Ib(7.43g,30.8mmol)、Et3N(6.44mL,46.2mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入TrCl(9.0g,32.4mmol)。在室温下搅拌1h后，加入50mL饱和NaHCO3水溶液。在搅拌15min后，分离有机相，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。向残余物中加入MeOH(50mL)，在室温下搅拌得到的混合物。冷却至-18℃后，过滤出白色沉淀，用MeOH(2x20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物Id，为白色粉末(14.5g,97％收率)：DSC(开始)：225℃；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ3.23(br m,8H),6.91(m,1H),7.16-7.22(m,4H),7.28-7.33(m,7H),7.51-7.60(m,7H)；MS(ESI)m/z：484[MH]+.
实施例5:由1-苯基-4-三苯甲基哌嗪(Ic)制备1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-4-三苯甲基哌嗪(IIa)
在25℃下搅拌的同时，向Ic(0.84g,2.07mmol)在干Et2O(10mL)和干THF(5mL)中的溶液中缓慢地加入s-BuLi(2.17mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5h，然后加入IIIa(0.74g,2.69mmol)在干THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌3天后，加入10mL水和10mL EtOAc。然后用盐水(2x20mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过色谱法纯化，得到标题化合物。MS(ESI)m/z：541[MH]+.
实施例6:由1-(2-溴苯基)-4-三苯甲基哌嗪(Id)制备1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-4-三苯甲基哌嗪(IIa)
向冰冷的Id(1.0g,2.07mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入s-BuLi(2.17mmol)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加入IIIa(0.74g,2.69g)在干THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌3天后，加入水(25mL)和EtOAc(15mL)。分离水层，用EtOAc(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤出盐，浓缩滤液，得到黄色油状物，使其从CH2Cl2/MeOH混合物中结晶，得到标题化合物，为白色粉末(0.85g,76％收率)：MS(ESI)m/z：541[MH]+.
实施例7:由4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(If)制备4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(IIb)
在-78℃下向4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯If(1.0g,2.93mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入sBuLi(2.69mL,3.22mmol)。在搅拌15min后，在-78℃下加入IIIa(0.96g,3.52mmol)在干THF(5mL)中的溶液。然后将得到的反应混合物在室温下搅拌18h，然后加入20mL水，将产物萃取入EtOAc(2x10mL)中。用盐水(2x20mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过色谱法纯化(甲基环己烷/EtOAc)，得到标题化合物IIb，为淡黄色油状物，在静置时结晶(0.96g,83％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.51(s,9H),2.33(s,3H),2.37(s,3H),3.02(m,4H),3.63(m,4H),6.53(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),6.88(m,1H),7.02-7.05(m,2H),7.08(m,1H),7.16(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z：399[MH]+.
实施例8:1-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-苯基哌嗪(Ig)的制备
向三氯异氰尿酸(TCCA)(2.24g,9.65mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中缓慢地加入2,4-二甲基苯硫酚(0.49mL,3.62mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入Et3N(10.1mL,72.3mmol)和Ia(4.46g,27.5mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，过滤出盐，用EtOAc(2x20mL)洗涤，并浓缩滤液。向剩余物中加入MeOH(100mL)，将得到的混合物在室温下搅拌1h。过滤出白色沉淀，用MeOH(2x20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色粉末(6.17g,75％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.35(s,3H),2.41(s,3H),3.16(m,4H),3.25(m,4H),6.89(m,1H),6.91-6.94(m,2H),7.06(m,1H),7.08(m,1H),7.26-7.30(m,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z：299[MH]+.
实施例9:1-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-苯基哌嗪(Ih)的制备
向Ib(0.82g,3.41mmol)和Et3N(0.60mL,4.31mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中缓慢地加入IIIb(0.62g,3.59mmol)，同时在室温下搅拌。在搅拌1h后，浓缩反应混合物，加入庚烷(10mL)，过滤出盐，用庚烷(2x10mL)洗涤，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物，静置时结晶(1.07g,83％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.34(s,3H),2.39(s,3H),3.11(m,4H),3.19(m,4H),6.93(m,1H),7.04-7.08(m,3H),7.28(m,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z：377[MH]+.
还直接由2,4-二甲基苯硫酚制备1-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-苯基哌嗪(Ih)：
向三氯异氰尿酸(2.24g,9.65mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中缓慢地加入2,4-二甲基苯硫酚(0.49mL,3.62mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入Et3N(10.1mL,72.3mmol)和Ib(6.62g,27.5mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，过滤出盐，用EtOAc(2x20mL)洗涤，浓缩滤液。向剩余物中加入MeOH(100mL)，将得到的混合物在室温下搅拌1h。过滤出白色沉淀，用MeOH(2x20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色粉末(8.36g,81％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.34(s,3H),2.39(s,3H),3.11(m,4H),3.19(m,4H),6.93(m,1H),7.04-7.08(m,3H),7.28(m,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z：377[MH]+.
实施例10:由1-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-苯基哌嗪(Ih)制备1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪(沃替西汀,IVa)
在-80℃下向Ih(0.5g,1.48mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入sBuLi(1.48mmol)，同时搅拌。将得到的反应混合物在-80℃下搅拌15min，然后使反应温度缓慢地升至室温。在室温下搅拌1h后，加入水(2mL)和EtOAc(10mL)。然后用水(2x25mL)和盐水(2x25mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物，然后将其通过色谱法纯化，得到标题化合物(0.22g,50％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.63(br s,1H),2.33(s,3H),2.37(s,3H),3.02-3.09(m,8H),6.52(m,1H),6.87(m,1H),7.04(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.16(m,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z：299[MH]+.
实施例11:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪盐酸盐(IVa.HCl)的制备
将IVb”(1.78g,4.47mmol)、MeOH(10mL,)、水(2mL)和37％HCl(6mL)的混合物在室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入水(30mL)，过滤出沉淀。用水(10mL)和MeOAc(2x20mL)洗涤后，将其干燥，得到为HCl盐的标题化合物。灰白色粉末(1.27g,85％收率)：DSC：开始230.31℃,峰值323.15℃。
实施例12:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀HBr,IVa.HBr)的制备
向IVb'(1.0g,1.85mmol)在EtOAc(25mL)中的溶液中加入48％HBr(0.5mL)。将得到的反应混合物在室温下搅拌6h。过滤出沉淀，用EtOAc(2x10mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为黄褐色粉末(0.41g,59％收率)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ2.23(s,3H),2.32(s,3H),3.15-3.27(m,8H),6.40(m,1H),6.96(m,1H),7.08-7.17(m,3H),7.24(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(br,2H).
实施例13:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀HBr,IVa.HBr)的制备
在室温下向沃替西汀IVa(1.80g,6.03mmol)在iPrOAc(20mL)中的溶液中缓慢地加入48％HBr(0.68mL,6.03mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后过滤出白色沉淀，用丙酮(2x20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色粉末(2.15g,94％收率)：DSC：开始221.74℃,峰值223.86℃；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ2.23(s,3H),2.32(s,3H),3.15-3.27(m,8H),6.40(m,1H),6.96(m,1H),7.08-7.17(m,3H),7.24(m,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(br,2H).
参考实施例：2,4-二甲基苯基次磺酰氯(IIIb)的制备
在0℃下向三氯异氰尿酸TCCA(0.28g,1.21mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中缓慢地加入2,4-二甲基苯硫酚(0.49mL,3.62mmol)。在0℃下搅拌1h后，蒸发EtOAc，加入庚烷(10mL)，过滤出白色沉淀，用庚烷(2x10mL)洗涤，蒸发滤液，得到标题化合物IIIb，为橙色油状物(0.62g,99％收率)：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.37(s,3H),2.60(s,3H),7.05(m,1H),7.16(m,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H).
Claims (15)
1.用于制备式IVa的化合物或其盐的方法，
该方法包含下列步骤：
a)使式I的化合物通过锂化反应，
其中X表示氢或卤素，且Q表示氢、氨基保护基或下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分，
该2,4-二甲基苯基硫化物部分经硫原子与式I的氮偶联，得到式II或II'的化合物
其中Q'表示所述氨基保护基或2,4-二甲基苯基-硫化物部分，和
b)将式II或II'的化合物转化成式IVa的化合物，
c)任选地将得到的式IVa的化合物转化成其盐。
2.权利要求1的方法，其中式I的化合物中的Q表示氢，并且通过将2,4-二甲基苯基硫化物部分引入到式II'的化合物上来进行步骤b)，得到式IVa的化合物。
3.权利要求1的方法，其中式I的化合物中的Q表示氨基保护基，并且通过将2,4-二甲基苯基硫化物部分引入到式II的化合物上来进行步骤b)，得到式IVb的化合物，
并且，使被保护的氨基基团脱保护，得到式IVa的化合物。
4.权利要求2或权利要求3的方法，其中使用1,2-双(2,4-二甲基苯基)二硫烷或2,4-二甲基苯基次磺酰卤、优选2,4-二甲基苯基次磺酰氯引入2,4-二甲基苯基硫化物部分。
5.权利要求1的方法，其中式I的化合物中的Q表示下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分，
其中所述部分经硫原子与式I的氮偶联，和
通过2,4-二甲基苯基硫化物部分的重排进行步骤b)，得到式IVa的化合物。
6.权利要求5的方法，其中锂化温度为-100℃至-50℃，并且2,4-二甲基苯基硫化物部分的重排在0℃至50℃的温度下进行。
7.权利要求5或权利要求6的方法，其中通过包含下列步骤的方法制备式I的化合物，其中Q表示下式的2,4-二甲基苯基硫化物部分：
a)使2,4-二甲基苯硫酚与三氯异氰尿酸反应，得到2,4-二甲基苯基次磺酰氯，和
b)使2,4-二甲基苯基次磺酰氯与式I”的化合物反应，
其中X表示氢或卤素。
8.权利要求1的方法，其中不分离式II或II'的化合物。
9.上述权利要求中任一项的方法，其中锂化使用使用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂在非质子溶剂中进行。
10.权利要求9的方法，其中非质子溶剂是醚或烷。
11.上述权利要求中任一项的方法，其中式IVa的化合物的盐是氢溴酸盐或盐酸盐。
12.式I'的化合物
其中X表示氢或卤素，且Q”表示三苯基甲基或2,4-二甲基苯基硫化物。
13.式IVb'的化合物
14.权利要求12或权利要求13中所定义的化合物在制备沃替西汀或其盐中的用途。
15.用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式IVa的化合物或其盐，
该方法包含：
a)通过实施权利要求1－11中任一项的方法来制备式IVa的化合物或其盐，和
b)将式IVa的化合物或其盐与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
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